متلازمة خلل التنسج النقوي

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى: تصفح، ‏ ابحث

متلازمة خلل التنسج النقوي (خَلَلُ التَّنَسُّجِ النُّخاعِيّ) أو متلازمة الثدن النقوي (بالإنكليزية Myelodysplastic Syndrome) عبارة عن نمو غير طبيعي لخلايا الدم في مرحلة التكون النخعي.
كانت تعرف في الماضي باسم -مُقَدِّماتُ الابْيِضاض- وهي حالة طبية تنطوي على إنتاج خلايا دم نقويه غير فعالة. يتصف المرض بأنه مجموعة من الأعراض التي تؤدي إلى هبوط كل من كريات الدم الحمراء والبيضاء والصفائح الدموية. تحدث الإصابة غالبا عند البالغين ونادرا حدوثها عند الأطفال أو تحت سن الخمسين، ومعدل عمر المريض عند الإصابة ما بين 65-75 عاما.
غالباً ما يصبح لدى المرضى المصابين بهذه المتلازمه فقر دم حاد، ويحتاجون لنقل دم متكرر. وفي معظم الحالات يتفاقم المرض، ويصاب المريض بـ قلة الكريات وذالك بسبب الفشل المُطرِد لنخاع العظم. وتتحول المتلازمة لدى ثلث المرضى إلى مرض سرطاني خبيث يسمى ابيضاض الدم النقوي الحاد عادة خلال أشهر إلى بضع سنوات.
متلازمة خلل التنسج النقوي هي جميع اضطرابات الخلايا الجذعية المكونة للدم داخل نخاع العظم، حيث تتكون خلايا الدم بشكل مضطرب وغير فعال، وبذالك تنخفض كمية ونوعية الخلايا المكونة للدم بشكل غير انعكاسي-لارجعة فيه-.

التصنيف[عدل]

التصنيف الفرنسي -الأمريكي- البريطاني[عدل]

في العام 1974 و 1975 أخرج مجموعة من علماء الأمراض من فرنسا وأمريكا وبرطانيا أول تصنيف مستخدم على نطاق واسع لهذه الأمراض، وقد تم نشر هذا التصنيف في العام 1976، ونقح في العام 1982، وتم تصنيف الحالات إلى خمسة فئات: (الشفرات مقدمة من التصنيف العالمي للأمراض للسرطانات، حسب توفرها)

التصنيف العالمي للأمراض للسرطان الاسم التوصيف
9980/3 فقر الدم الحرون RA يتصف بوجود خلايا الدم البدائية داخل نخاع العظم بنسبة أقل من 5% وتكون التشوهات المرضية ملاحظة في سلائف خلايا الدم الحمراء في المقام الأول.
9982/3 فقرن الدم الحرون مع أرومات الحديد الحلقية (RARS) يتصف أيضا بوجود خلايا الدم البدائية داخل نخاع العظم بنسبة أقل من 5% ولكن يمتاز بوجود سلائف خلايا الدم الحمراء متخمة بالحديد بشكل غير طبيعي داخل نخاع العظم بنسبة 15% أو أكثر، أُطلِق عليها أرومات الحديد الحلقية.
9983/3 فقر الدم الحرون مع كثرة الأرومات (RAEB) يتصف بوجود الأرومة النقويه داخل النخاع بنسبة 5 - 20 %.
9984/3 فقر الدم الحرون مع كثرة الأرومات المتحولة (RAEB-T) يتصف بوجود الأرومات النقويه داخل النخاع بنسبة 21 - 30% (30%< من الأرومات عُرفت بأنها ابيضاض الدم النقوي الحاد
9945/3 أبيضاض وحيدي نقوي مزمن (CMML) يتصف بوجود الأرومات النقويه داخل نخاع العظم بنسبة 20%، وأكثر من 1000 × 109/ uL خلية وحيدة (نوع من أنواع خلايا الدم البيضاء)

جدول المقارنه هذا متاح من قِبَل كليفلاند كلينيك

تصنيف منظمة الصحة العالمية[عدل]

في أواخر 1990، قام مجموعة من الأطباء وعلماء الأمراض العاملين في منظمة الصحة العالمية بتعديل هذا التصنيف، حيث قاموا بإدخال فئات مرضية جديدة ومختلفة إلى التصنيف كما قاموا بحذف أخرى. وفي الآونة الأخيرة (2008) طورت منظمة الصحة العالمية نظام تصنيف حديث يعتمد كثيراً على الاكتشافات الجينية، على اي حال. مورفولوجيا الخلايا-شكل الخلايا- وهي داخل النخاع عن طريق أخذ خزعة (عينة) من داخل النخاع العظمي، والخلايا المنضوحة من النخاع العظمي، والخلايا السابحة في الدورة الدموية، جميع هذه المراحل الثلاثة، لا تزال محل اختبار تجلية من أجل الوصول لقرار بشان التصنيفات، أيها أفضل ؟ واي الانحرافات الوراثية الخلويه ذات صلة بالمرض ؟
قائمة تصنيف متلازمة خلل التنسج تحت نظام تصنيف منظمة الصحة العالمية الجديد:

النظام القديم النظام الحديث
فقر الدم الحرون (RA) قلة الكريات الحرون، مع خلل التنسج احادي السلالة (فقر الدم الحرون، قلة العدلات الحرون، وقلة الصفيحات الحرون)
فقرن الدم الحرون مع أرومات الحديد الحلقية (RARS) فقرن الدم الحرون مع أرومات الحديد الحلقية (RARS)

فقر الدم الحرون مع أرومات الحديد الحلقية-كثرة الصفيحات (RARS-t) وهو كيان مؤقت، وأساس لما بعده من اضطرابات خلل تنسج النقي والتكاثر النقيي وعادة يكون لديه طفرة (يانوس كيناز2) -Janus kinase 2- التصنيف الجديد 2008.

قلة الكريات الحرون مع خلل التنسج متعدد السلالات (RCMD) وتشمل مجموعة: قلة الكريات الحرون مع خلل التنسج متعدد السلالات وأرومات الحديد الحلقية. قلة الكريات الحرون مع خلل التنسج متعدد السلالات يشمل أيضا مرضى التفيرات المرضية الغير مقتصرة على خلايا الدم الحمراء، مثل سليفة الخلية البيضاء، سليفة الصفيحات وخلل تنسج النواء
فقر الدم الحرون مع كثرة الأرومات (RAEB) فقر الدم الحرون مع كثرة الأرومات (RAEB) وهناك نوعين: 1- تكون نسبة الأرومات 5 -9%

2- تكون نسبة الأرومات من 10 -19% وهذا النوع له مسار مرضي أسوأ من النوع الأول وقد تشاهد (أجسام آور) فيه أيضاً ومن الصعب تمييزه عن أبيضاض الدم النقوي الحاد.

فقر الدم الحرون مع كثرة الأرومات المتحولة (RAEB-T) هذه الفئة تم حذفها(RAEB-T)، واعتُبرَ مَرْضَاهَا أن لديهم أبيضاض حاد،

متلازمة شطب الكروموسوم 5 عادةً ترى في النساء المُسِنات، مع تعداد صفيحات طبيعي أو مرتفع.

أبيضاض وحيدي نقوي مزمن (CMML) هذه الفئة تم حذفها من متلازمة خلل التنسج النقوي واضافتها إلى تصنيف جديد يشتمل على

نوعين من المتلأزمات المتداخلة: متلازمة خلل التنسج النقوي-مُتَلاَزِمَةُ التَّكاثُرِ النِّقْيِ

متلازمة 5q-
خلل التنسج النقي الغير مصنفة (تكون مشاهدة في حالات خلل تنسج النواء مع تَلَيف، وغيرها من الحالات)
قلة الكريات الحرون الطفولي (خلل تنسج في مرحلة الطفولة) تصنيف منظمة الصحة العالمية الجديد 2008.

لا يتفق جمييع الأطباء مع هذا التصنيف، والسبب في ذالك هو أنه لم يتم فهم باثولوجية الأمراض بشكل كافي، وبالتالي من الصعب تصنيفها.

متلازمة خلل التنسج الغير مصنفة[عدل]

اقترحت منظمة الصحة العالمية معايير لتشخيص وتصنيف المتلازمة تنطبق على معظم الحالات، ومع ذالك هناك بعض الحالات من الصعب تصنيفها إلى فئات محددة، وذالك لوجود سمة استثنائية أو أكثر:
|- حالات نادرة، حيث تتواجد الأرومات -السلائف- بأقل من 5% مع أجسام آور، وعادةً تظهر سمات -فقر الدم الحرون مع خلل التنسج متعدد الأرومات- على هذه الحالات.
||- الحالات المتقطعة لـ متلازمة خلل التنسج النقوي، توجد على انفراد مع حالة قلة العدلات أو قلة الصفيحات، بدون فقر دم، ويكون خلل التنسج مقتصراً على أرومة-سلالة- واحدة. في بعض الأحيان، يستخدم تعبير -قلة العدلات الحرون- و-قلة الصفيحات الحرون- لوصف هذه الحالات.
يجب دفع مزيد من الحيطة والانتباه عند تشخيص متلازمة خلل التنسج النقوي مع المرضى الذين يعانون من قلة العدلات وقلة الصفيحات وليس لديهم فقر دم.
|||- في بعض الأحيان يكون لدى مرضى فقر الدم الحرون أو ومرضى فقر الدم الحرون مع كثرة الأرومات، كثرة الكريات البيض أو كثرة الصفيحات بدلاً من -قلة الكريات- المعتاد.

العلامات والأعراض[عدل]

أشعة مقطعية توضح تضخم الطحال باللون الأحمر . اللون الأخضر يوضح حجم الكلية الطبيعية

يكون متوسط عمر المريض عند تشخيص المتلازمة بين 60 و 75 سنة، قليل من المرضى يتم تشخيص المتلازمة لديهم تحت سن 50 سنة، اما الأطفال فمن النادر اصابتهم بالمتلازمة، كما ان أصابة الذكور بالمرض أكثر شيوعاً من الإناث، أعراض وعلامات المرض غير محددة، ومتعلقة بشكل عام بقلة كريات الدم:

العديد من الأفراد لايوجد لديهم أعراض للمرض، ويتم تحديد حالة قلة الكريات والمشاكل الآخرى عن طريق فحص الدم الروتيني:

  • قلة العدلات، فقر الدم وقلة الصفيحات، على التوالي!
  • تضخم الطحال أو تضخم الكبد في النادر
  • حبيبات غير طبيعية داخل الخلايا، شكل وحجم النواة غير طبيعي
  • وتشوهات صبغية، بما في ذالك إزفاء الكروموسومات وأعداد غير طبيعية للكروموسومات

برغم وجود نسبة خطورة للإصابة بابيضاض الدم النقوي الحاد إلا أن 50% من الوفيات تحدث نتيجة النزف أو العدوى.
أبيضاض الدم الذي يحدث نتيجة خلل التنسج، لوحظ مقاومته للعلاج.

فيزيولوجيا المرض[عدل]

متلازمة خلل التنسج النقوي تنجم من التعرض لعوامل بيئية مثل الإشعاعات ومادة البنزين، بالإضافة لبعض العوامل الأخرى التي يتم الإبلاغ عنها بشكل متقطع.
حالات خلل التنسج النقوي الثانوي، تحدث لدى مرضى السرطان كنتيجة للمرحلة المتأخرة من التسمم العلاجي لمرض السرطان، والتركيبة العلاجية عادةً ماتكون مؤلفة من الإشعاعات والعامل المؤلكل محاكي الإشعاع، مثل: بوسلفان، نيتروسويريا، أو بروكاربازين خلال مدة 5 - 7 سنوات، أو مثبطات التوبوأيزومراز في الحمض النووي لمدة سنتين.
حالات فقر الدم اللاتنسجي المكتسب (نتيجةً للعلاجات المثبطة للمناعة) وفقر دم فانكوني، كلا الحالتين من الممكن أن تتطور إلى متلازمة خلل التنسج النقوي.
تنشأ متلازمة خلل التنسج النقوي من طفرة حصلت في الخلايا الجذعية المكونة للدم أدت إلى ظهور المرض، لكن تظل نوعية العيوب المسئولة عن هذه الأمراض غير مفهومة بالشكل الكافي.
التمايز الخلوي في الخلايا السلائف ضعيف، وهناك ازدياد واضح في عدد الخلايا الميتة بالموت المبرمج بين خلايا النخاع العظمي، كما أن التوسع النسيلي للخلايا الغير طبيعية يؤدي إلى إنتاج خلايا ليس لديها قدرة على التمايز، واذا زادت النسبة الإجمالية لأرومات النخاع العظمي (فوق 20 - 30%) عندها يكون التحول لابيضاض الدم النقوي الحاد ميالاً للحدوث. وهذا خير مثال لنظرية الخطوات المتعددة للتسرطن -فرضية ندسون- حيث يؤدي حدوث عدة طفرات في الخلايا الطبيعية إلى تحولها لسرطان. يجدر القول أن نسبة الإعاقة والوفيات المنسوبة للمتلازمة، تنجم عن الضرر الذي يلحق المريض نتيجة قلة الكريات -المشاهد في جميع المرضى- وليس بالضرورة نتاج التحول الخبيث إلى أبيضاض الدم النقوي الحاد، لذالك يحتاج المريض لنقل دم باستمرار لمعالجة فقر الدم الناجم عن قلة الكريات، وهو الأمر الذي يسبب اكتناز الحديد للمريض، وذالك إذا استمرت عملية نقل الدم للمريض على المدى الطويل، بالإضافة إلى حدوث اثنين من المضاعفات الخطيرة التي تحدث للمرضى نتيجة قلة الكريات:

  1. النزف -نتيجة قلة الصفيحات-
  2. أو العدوى -نتيجة قلة الكريات البيض

الوراثيات[عدل]

التعرف على التغيرات الجينية في الحمض النووي -تغيرات التخلق المتوالي- في متلازمة خلل التنسج النقوي يفسر نجاح اثنين من أصل ثلاثة أدويه متوفرة تجارياً، وأقرتها إدارة الغذاء والدوء لعلاج المتلازمة.
المَثْيَلَة -إضافة مجموعة ميثيل- المناسبة للحمض النووي تعتبر عملية حرجة وحساسة في تنظيم الجينات خلال التكاثر، وقد يؤدي فقد السيطرة على عملية المَثْيَلَة إلى نمو الخلايا بدون تحكم، وقلة الكريات، إلا أن أحد الأدوية المُقَرة حالياً من إدراة الغذاء والدواء، تعطي نتائج ايجابية أكثر في تنظيم عملية المَثْيَلة داخل نواة الخلايا الجذعية المكونة للدم، وتأثيرها العلاجي يؤدي إلى استرجاع التعداد الطبيعي للدم، كما يؤدي لتقليل فرص التحول لـ ابيضاض الدم الحاد، عن طريق تأخير التفاقم المرضي لمتلازمة خلل التنسج النقوي. بعض الباحثين اقترح فكرة ربما تفسر كيفية حدوث المتلازمة، مفادها: تراكم الطفرات الجينية في الخلايا الجذعية المكونة للدم، الناتج -بمرور الوقت- عن القصور الوظيفي للميتوكوندريا، وهذا يمثل زيادة في نسبة حدوث المرض بين المسنين، وقد عزى الباحث هذا الاقتراح إلى أن تراكم حديد الميتوكوندريا المترسب داخل أرومات الحديد الحلقية، يعطي دليلاً على القصور الوظيفي للميتوكوندريا في متلازمة خلل التنسج النقوي..

متلازمة 5q-[عدل]

منذ مالا يقل عن سنة 1974، ارتبط حذف الذراع الطويل من الكروموسوم 5 بتشوهات الخلايا الجذعية المكونة للدم، بحلول عام 2005 تم تسجيل فاعلية دواء ليناليدوميد مع مرضى متلازمة خلل التنسج النقوي المتعلقة بمتلازمة شطب كروموسوم 5 وفي شهر ديسمبر من نفس العام أقرته إدارة الغذاء والدواء لهذه الحالة.

التشخيص[عدل]

يجب التفريق بين فقر الدم وقلة الصفيحات و/أو نقص الكريات البيضاء، عند تشخيص المتلازمة.
الفحوصات الاعتيادية تشمل:
عد دموي شامل واختبار فلم الدم، اختبار فلم الدم قد يعطي قرائن تثبت وجود تكسر في خلايا الدم، أو تلازن في صفائح الدم، تؤدي إلى قلة الصفيحات الكاذبة أو ابيضاض الدم
• اختبارات الدم، لاستبعاد اي أسباب أخرى ممكن أن تؤدي لقلة الكريات مثل: الذئبة الحمامية، الالتهاب الكبدي، نقص فيتامين بي 12 أو فيتامين بي 9 وغيره من الفيتامينات، قصور كلوي، قصور القلب، فيروس الايدز، فقر الدم الانحلالي، اعتلال غامائي أحادي النسيلة.
فحص نخاع العظم بواسطة علماء أمراض الدم.
• الوراثِيَات الخلوية -دراسة الصبغ الوراثية-
قياس التدفق الخلوي، تساعد في مراقبة اي خلل في تكاثر الخلايا اللمفاوية في النخاع.
في البداية تظهر أعراض فقر الدم، معظم المرضى يَشْكُون بدايات تدريجية من الشعور بالإعياء والضعف، ضيق النفس والشحوب، إلا أن النصف من المرضى على الاقل لايَشْكُون من أعراض، ويكون أكتشاف المتلازمة لديهم مصادفة، وبشكل عرضي أثناء إجراء اختبارت الدم الروتينية، أيضا من الضروري معرفة جانب من تاريخ المريض، إذا ما كان قد تعرض لإشعاعات في حياته أو كان تحت علاج كيميائي مسبق.
وجود الحرارة وفقدان للوزن يشير إلى احتمالية وجود مرض التكاثر النقوي أكثر من احتمالية الاصابة بالمتلازمة.
• كما أن الأطفال الذين لديهم منغوليا معرضين للإصابة بالمتلازمة، ربما يكون هناك فقر الدم الحديدي الأرومات أو فقر دم فانكوني. متوسط عمر الفرد عند تشخيص متلازمة خلل التنسج النقوي يكون قرابة 65 سنة، لكن هناك حالات خلل تنسج مسجلة لدى الأطفال، بعض المرضى لديهم تاريخ علاجي بالكيماويات، خصوصاً -العوامل المؤلكلة- مثل: سايكلوفوسفاميد، ميلفالان، بوسلفان وكلورامبيوسيل، والبعض الآخر يكون قد تعرض للإشعاعات (إما لغرض علاجي أو عن طريق الخطأ) أو الاثنين معاًّ، على سبيل المثال: أثناء نقل خلايا جذعية لعلاج مرض اخر، وزيادة تعرض عمال المصانع للهيدروكربونات -المحروقات- مثل مصانع النفط، لديهم نسبة قليلة من الخطورة أكثر من عامة السكان. كذالك الذكور أكثر قليلاً تأثرا بالمرض من الإناث.التعرض للبنزين والزايلين له علاقة بالتلازمة، المحاربين الفتناميين القدامى الذين سبق لهم التعرض للعامل البرتقالي لديهم نسبة خطورة للإصابه بالمتلازمة..

العلاج[عدل]

الغرض من علاج حالات خلل التنسج، هو تخفيف أعراض المرض، استرجاع الحيوية، واطالة مدة البقاء، والتقليل من احتمالية الاصابة بأبيضاض الدم النقوي الحاد.

  1. ازاسيتيدين (بالإنجليزية: Azacitidine): متوسط البقاء 21 شهر.
  2. ديسيتابين: (بالإنجليزية: Decitabine ) ٤٣% هي أعلى استجابة كاملة مسجلة.
  3. ليناليدوميد: يوصف لعلاج متلازمة خلل التنسج، المتعلقة بمتلازمة حذف الكروموسوم5 -مجموعة فرعية من متلازمة خلل التنسج النقوي- له تأثير فعال في الحد من احتياج المريض لخلايا الدم الحمراء المنقولة اليه.

• العلاج الكيميائي مع تقليل عوامل المثيلة.

زراعة نخاع العظم.

• علاج اكتناز الحديد المتسبب من تكرار نقل الدم للمريض.

التجربة سريرية

توقعات سير المرض[عدل]

مؤشرات المسار الجيد للمرض: صغر السن: نقص طبيعي أو متوسط في العدلات أو الصفائح وتعداد منخفض للأرومات داخل نخاع العظم (أقل من 20%)، لاوجود للأرومات في تيار الدم، لاوجود لأجسام آور، أرومة الحديد الحلقية، نمط نووي طبيعي لمختلف الأنماط النووية وبدون شذوذ في المركبات الصبغية، وعند زرع النخاع في المختبر، لاوجود لنمط نمو ابيضاضي.
مؤشرات المسار الضعيف: جميع المؤشرات المقابلة للمسار الجيد: التقدم في السن: قلة العدلات أو الصفيحات الشديد، كثرة الأرومات داخل نخاع العظم (20 - 29%) أو في تيار الدم، وجود اجسام آور، غياب أرومة الحديد الحلقية، موقع غير طبيعي أو سلائف محببات غير ناضجة في جزء من النخاع العظمي، أنماط نووية غير طبيعية، وتشوهات في مركبات الصبغة الوراثية للنخاع، وجود نمط نمو لإبيضاض الدم في مزرعة النخاع.

الوبائيات[عدل]

لايعرف على وجه التحديد عدد الأفراد الذين لديهم متلازمة خلل التنسج، لوجود بعض الحالات الغير مُشَخصه، بعض التقديرات تتحدث عن قرابة 10,000الى20,000 الف حالة جديدة سنوياً في الولايات المتحدة فقط، وربما تتزايد نسبة حدوث المرض بازدياد أعمار السكان، ويقترح بعض الباحثين ارتفاع نسبة حدوث المرض بين المرضى فوق السبعين سنة بمعدل 15 حالة لكل 100,000 شخص، سنوياً.

انظر أيضاً[عدل]