افحص التغييرات الفردية
تسمح لك هذه الصفحة بفحص المتغيرات التي تم إنشاؤها بواسطة عامل تصفية إساءة الاستخدام لإجراء تغيير فردي.
المتغيرات المولدة لهذا التغيير
| متغير | قيمة |
|---|---|
عدد التعديلات للمستخدم (user_editcount) | 166 |
اسم حساب المستخدم (user_name) | 'Aram2018beko' |
عمر حساب المستخدم (user_age) | 780124 |
المجموعات (متضمنة غير المباشرة) التي المستخدم فيها (user_groups) | [
0 => '*',
1 => 'user',
2 => 'autoconfirmed'
] |
المجموعات العامة التي ينتمي إليها الحساب (global_user_groups) | [] |
ما إذا كان المستخدم يعدل من تطبيق المحمول (user_app) | false |
ما إذا كان المستخدم يعدل عبر واجهة المحمول (user_mobile) | true |
هوية الصفحة (page_id) | 6583250 |
نطاق الصفحة (page_namespace) | 0 |
عنوان الصفحة (بدون نطاق) (page_title) | 'أجهزة استشعار الحمض النووي المتدرج للاستجابات المتصاعدة' |
عنوان الصفحة الكامل (page_prefixedtitle) | 'أجهزة استشعار الحمض النووي المتدرج للاستجابات المتصاعدة' |
آخر عشرة مساهمين في الصفحة (page_recent_contributors) | [
0 => 'JarBot',
1 => 'Aram2018beko'
] |
فعل (action) | 'edit' |
ملخص التعديل/السبب (summary) | 'اضافة مراجع و وصلات' |
نموذج المحتوى القديم (old_content_model) | 'wikitext' |
نموذج المحتوى الجديد (new_content_model) | 'wikitext' |
نص الويكي القديم للصفحة، قبل التعديل (old_wikitext) | 'يستشعر الجهاز المناعي الفطري اضطرابات في التوازن عن طريق التعرف على جزيئات ميكروبية أو داخلية معينة تشير إلى الإصابة أو الإصابة أو خلل في الأنسجة. أحد هذه الجزيئات هو الحمض النووي ، والذي يمكن اشتقاقه من عدة فئات من الميكروبات أو من نوى الخلية المضيفة أو الميتوكوندريا. يتم الآن التعرف على مجموعة كبيرة من أجهزة الاستشعار المناعية الفطرية للحمض النووي. حتى الآن ، كان نظام مجسات الدنا الموجود في موقع استراتيجي في حجرات الخلايا الخالية من الدنا المقيم (مثل السيتوبلازم) آلية منطقية للكشف عن الإصابة أو إصابة الخلية. ومع ذلك ، فإن التعرف مؤخرا على جهاز استشعار الحمض النووي ( 1) أثار العديد من الأسئلة حول كيف يميز الجهاز المناعي غير الذاتي عن النفس ويولد استجابات التهابية مميزة. نقترح أن أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة قد تطورت ليس فقط للتأكد من أن الجهاز المناعي الفطري يكتشف الحمض النووي غريب أو غير موضعي ، ولكن لتوفير آلية للخلايا لتقييم مدى خطر الكائن الحي وتقديم استجابة مناعية مناسبة.
قدرة الحمض النووي للميكروبات لتحفيز الاستجابات المناعية للالتهابات ومضادات الميكروبات موضع تقدير جيد. على الرغم من أنه تم تحديد العديد من أجهزة استشعار الحمض النووي ، إلا أنه لم يتم التحقق من وظائف العديد منها باستخدام الأساليب الجينية ( 2 ). ومع ذلك ، فإن أجهزة استشعار الحمض النووي الأكثر تميزا حتى الآن لديها وظائف جيدة الوصف في المناعة الفطرية. كان عدد مستقبلات الحمض النووي 9 (TLR9) هو أول مستقبلات الحمض النووي التي يتم تحديدها ( 3). تأخذ الخلايا مواد خارج الخلية في تراكيب حويصلية تدعى الإندوسومات والبلغومات. يتم ترجمة TLR9 على الأغشية الاندوسومية والبلعومية لخلايا المناعة الفطرية المحددة ، حيث تقوم بمسح المادة خارج الخلية. يكتشف TLR9 الحمض النووي الغني بدينوكليوتيدات CpG غير المخلوطة ، وهي نادرة في جينومات الثدييات ولكنها شائعة في الجينومات الميكروبية. على الرغم من أنه كان يُعتقد في البداية أن هذا الشرط DNA يمنح TLR9 بخصوصية صارمة للحمض النووي الميكروبي ، إلا أنه من المقدر الآن أن يرتبط هذا المستقبل أيضًا بحمض الثدييات المشتق من الميتوكوندريا أو النواة ، وذلك لتمكين الاستجابات الالتهابية للخلايا التالفة ( 4)). يستشعر استشعار CpG DNA بواسطة TLR9 الإشارة من خلال جين الاستجابة الأولي للتمايز النخاعي 88 (MyD88) للحصول على نسخ من مضاد للفيروسات من النوع الأول (IFNs) وتفعيل برامج الإشارات المؤيدة للالتهابات ومضادة للميكروبات ، مثل بروتين كينيز المنشط للميتوغين (MAPK) ) ومسارات العامل النووي κB (NF-κB).
يتم التعرف على الحمض النووي أيضًا بواسطة مستشعر عصاري خلوي ، سينزس GMP-AMP دوري (cGAS) ( 5 ). إن وجود الحمض النووي في العصارة الخلوية يمكن أن يشير إلى إصابة الخلايا بفيروس أو بكتيريا داخل الخلايا ، أو فيزيولوجيا الخلية المضطربة المضطربة المؤدية إلى تراكم الحمض النووي النووي للحمض النووي أو الميتوكوندريا ( 6)). cGAS يربط الحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل الحمض النووي بطريقة مستقلة عن التسلسل ، وذلك لا يميز بين الحمض النووي الذاتي والميكروبات. بناء على ارتباط الحمض النووي ، تنتج cGAS cGAMP messenger الثاني (GMP-AMP دوري) ، والذي ينشط STING (محفز جينات الانترفيرون). تقوم STING بعد ذلك بتشغيل الإشارات بواسطة TINK الربط كيناز 1 (TBK1) والعامل التنظيمي IFN 3 (IRF3) للحث على إنتاج النوع I IFN ، كما تقوم بتنشيط مسار NF-toB لدفع إفراز السيتوكينات الالتهابية ، مثل عامل نخر الورم (TNF) ) و interleukin-6 (IL-6) ( 7 ). cGAS وبالتالي يتوسط استجابات الدفاع الالتهابية ومضادة للميكروبات ضد البكتيريا وفيروسات الحمض النووي.
'''[https://science.sciencemag.org/content/sci/365/6460/1375/F1.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1 انظر الصورة]'''
تعمل مجسات الدنا المتدرجة على تقييم تهديدات استجابات التفصيل
قد تسمح أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة (TLR9 و hnRNP-A2B1 و cGAS و AIM2) في مقصورات خلوية مختلفة باستجابات التهابية متعددة المستويات وفقًا لمستوى التهديد.
GRAPHIC: كيلي HOLOSKI / SCIENCE
مستقبل A آخر للحمض النووي الخلوي هو AIM2 (غائب في سرطان الجلد 2) ، والذي يحتوي على مجال HIN مرتبط بالحمض النووي ومجال بيرين. مثل cGAS ، يرتبط AIM2 بالحمض النووي المزدوج تقطعت به السبل بطريقة مستقلة عن التسلسل ( 8 ). تتطلب إشارات AIM2 حدًا طفيفًا أقل قليلاً من الحمض النووي (DNA) لإشارات قوية (> 150 زوجًا أساسيًا مقارنة بـ 100 زوجًا أساسيًا لـ cGAS) ، لأن تجميع AIM2 على طول الحمض النووي هو شرط لنقل الإشارة. تتيح مجالات pyrin المجمعة لـ AIM2 توظيف بلمرة محول الإشارة ASC (بروتين يشبه موت الخلايا المبرمج الذي يحتوي على مجال تجنيد caspase). يقوم ASC بعد ذلك بتجنيد مونومرات caspase-1 غير النشطة لتسهيل عملية تقليل التجاعيد وتنشيط البروتياز ( 9)). يشكل مجمع AIM2 – ASC-caspase-1 منصة إشارات ذات نشاط تحلل بروتيني ، يشار إليه باسم AIM2 inflammasome. يلتهم AIM2 inflammasome pro-IL-1β و pro-IL-18 لتمكين إفراز الأشكال الفعالة لهذه السيتوكينات الالتهابية ، وأيضًا يقود برنامجًا التهابيًا لتحلل الخلايا (يُطلق عليه اسم pyroptosis) لمنع الإصابة بالعدوى الخلوية وإفراز الميكروبات للتدمير بواسطة خلايا النخاع المعين حديثا.
كان يُعتقد أن النواة عبارة عن حجرة خلوية ذات امتيازات مناعية ، ولكن تم نقض هذا النموذج من خلال تقرير حديث عن التعرف على الحمض النووي للميكروبات في النواة عن طريق البروتين النووي النووي غير المتجانس A2 / B1 (hnRNP-A2B1) ( 1 ). hnRNP-A2B1 هو جهاز استشعار تم تحديده حديثًا للحمض النووي الفيروسي المزدوج ، لكن ليس DNA الخلوي ، في النواة ( 1). يتم حزم الحمض النووي الجيني المضيف كنوكلوزومات ، والتي تحمي الحمض النووي من الكشف عن طريق hnRNP-A2B1. عند التعرف على الحمض النووي الفيروسي ، يتحلل hnRNP-A2B1 وينتقل إلى السيتوسول ، حيث يحفز إنتاج IN من النوع I بطريقة تعتمد على STING ويتطلب جزئياً cGAS. وهكذا ، يتكامل hnRNP-A2B1 مع مسار استشعار الحمض النووي الخلوي للاستجابات المضادة للفيروسات. يعزز hnRNP-A2B1 بالإضافة إلى هذا الاستجابة من خلال تعزيز إعادة التوطين السيتوبلازمي وترجمة RNAs الرسول المُصنّع حديثًا (mRNAs) التي تشفر cGAS و IFN-protein –البروتين المحفز 16 (IFI16) و STING. هنا، تعاونت hnRNP-A2B1 مع RNA demethylase FTO (كتلة الدهون والبروتين المرتبط بالسمنة) لتغيير N 6 -adenosine مثيلة هذه من mRNAs، مما يؤدي إلى زيادة استقرارها، ونقل نواة-هيولي (1 ). وبالتالي فإن هذا المسار الموصوف حديثًا يولد استجابة مناعية قوية ضد الفيروسات الموجودة في النواة.
لماذا تطورت الثدييات الكثير من أجهزة استشعار الحمض النووي؟ تعرض بعض مجسات الدنا (على سبيل المثال ، AIM2 ، TLR9) تعبيرًا مقيدًا بالكريات البيض ، لذلك لا يمكن التعبير عن ذخيرة أجهزة استشعار الدنا الكاملة إلا في الخلايا المناعية الاحترافية. أحد الاحتمالات هو وجود مجموعة من مستشعرات الحمض النووي ومسارات الإشارات لتوفير فرص متعددة للكشف عن المناعة الفطرية والاستجابة لها ، لا سيما في مواجهة التخريب الميكروبي المحتمل لهذه المسارات. وبالمثل ، فإن وجود أجهزة استشعار الحمض النووي في مقصورات خلوية متعددة من المرجح أن يقلل التهرب المناعي من خلال إعادة التحول الميكروبي إلى حجرة أخرى لتكرارها.
قد تسمح مجموعة من أجهزة استشعار الحمض النووي للخلايا بالإضافة إلى ذلك بتحديد مدى التهديد الذي يمثله الكائن الحي ، ثم تحديد استجابة محسوبة ومناسبة. إذا كانت مستشعرات الحمض النووي المتميزة لها عتبات مختلفة للتفعيل ، فيمكن تصاعد الاستجابات المناعية إلى المستوى التالي ، طبقًا لتحميل الحمض النووي وعدد ونوع أنظمة استشعار الحمض النووي التي تم تنشيطها. وبدلاً من الاستجابة للحمض النووي في وضع الإيقاف المزدوج ، أصبحت الخلية الآن قادرة على ضبط الاستجابة المناعية لتكثيفها مع ارتفاع مستويات الخطر. بموجب هذه الفرضية ، ستستجيب الخلية أولاً لمستوى منخفض للعدوى باستخدام وسطاء مضادات الفيروسات والالتهابات التي تمنح حالة مضادة للميكروبات للخلية المستجيبة وجيرانها. يمكن التوسط في الاستجابات الخلوية الأكثر تشددًا بواسطة مستشعرات الحمض النووي ذات العتبة العالية للتنشيط ، سيكون مخصصًا لأخطر التهديدات ، وقد يؤدي إلى أخطر أضرار جانبية. هناك دليل على أن هذا هو الحال ، حيث تؤدي كميات منخفضة من الحمض النووي الخلوي إلى إطلاق إشارة من cGAS-STING ، مما يؤدي بدوره إلى استجابات IFN- و NF-–B المستحثة بمضادات الميكروبات والالتهابات دون ارتباط واضح بـ AIM2 (10 ). إذا فشلت هذه الاستجابات في السيطرة على العدوى واستمر التكاثر في الميكروب ، فإن الطبقة التالية من مجسات الدنا منشغلة. يمكن لتركيزات عالية من الحمض النووي الخلوي أن تستنبط الإشارات عن طريق كل من مسارات cGAS و AIM2 ( 10 ) ، مضيفًا IL-1β و IL-18 إلى مجموعة الجزيئات المفرزة ، مما يؤدي في النهاية إلى حدوث تعرق جزئي للكشف عن الميكروبات لآليات الدفاع خارج الخلية مثل العدلات بتطهير البكتيريا.
في ظل هذه الفرضية المتمثلة في الكشف عن الخطر المتصاعد وتنبيه نظام المناعة بواسطة مستشعرات الدنا المتدرجة ، يجب أيضًا مراعاة مقصورة بدء الإشارة. إن التعرف على TLR9 للحمض النووي في الإندوسوم ينبه الخلية إلى نخر الأنسجة المحلي أو ميكروب مدمر ؛ الحمض النووي وبالتالي لا يشير إلى وجود تهديد قوي لكنه يحذر خلية من اضطراب موضعي في علم وظائف الأعضاء. تقوم البرامج التي تتوسط فيها TLR9 بتسليح الخلية ، على سبيل المثال ، عن طريق تنظيم وظائف الدفاع المضادة للميكروبات. إن اكتشاف الحمض النووي الفيروسي النووي بواسطة hnRNP-A2B1 يضمن استجابة مبكرة للخلية في غياب إشارات ميكروبية إضافية ويعد الخلية لاستجابة مناعية أقوى للحمض النووي الجرثومي في السيتوسول عبر cGAS. وهذا بدوره يتيح الاستجابات المضادة للفيروسات قوية داخل الخلية المصابة وجيرانها ، في محاولة لإزالة العدوى دون أضرار جانبية كبيرة للمضيف. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا.
سوف تكشف الدراسات المستقبلية عن تنظيم المستشعرات المكتشفة حديثًا ، مثل hnRNP-A2B1 ، والآليات الجزيئية الكامنة وراء قدرتها على التمييز بين الحمض النووي الجينومي المضيف والحمض النووي من مسببات الأمراض الخطيرة المحتملة. من المرجح أيضًا أن يتقيد الكشف المناعي الفطري للأجناس الأخرى بالنظام المتدرج من بروتينات المستشعر لتمكين تصاعد الاستجابات المناعية. على سبيل المثال ، قياسًا على استجابات الحمض النووي لـ TLR9 و AIM2 ، يتم الكشف عن عديد السكاريد الشحمي البكتيري من خلال مسارين على الأقل مع استجابات خلوية متباينة ، حيث يتوسط TLR4 الاستشعار خارج الخلية بينما يستجيب بكتريا Caspase-11 inflammasome البشرية (الفئران caspase-4/5 inflammasome) عدوى خلوي ( 11). وبالمثل ، يتم الكشف عن السوط البكتيني من قبل كل من المستشعرات خارج الخلوي والخلايا الخلوية [TLR5 ، البروتين المثبط لموت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية (NAIP) - بروتين عائلة يحتوي على مجال بطاقة CARD في مجال NLR] (NLRC4).
مع استمرار اكتشاف مستقبلات المناعة الفطرية والتحقق منها وراثياً ، فإن التحدي الرئيسي هو فهم كيفية تنسيقها للكشف عن فئات التهديد المختلفة والاستجابة لها. يتمثل التحدي الآخر والمثير في فهم كيفية تكامل أنظمة المستقبلات ضمن فئة تهديد فردية - على سبيل المثال ، للسماح باستجابات متصاعدة لجزيء خطر واحد مثل الحمض النووي أو فلاجيلين أو عديد السكاريد الدهني.
== مراجع ==
http://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse
<ref>{{مرجع ويب
| url = https://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse
| title = Science Licenses for Journal Article Reuse
| date = 2018-01-31
| website = Science {{!}} AAAS
| language = en
| accessdate = 2019-09-30
| مسار الأرشيف = https://web.archive.org/web/20190816231625/https://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse | تاريخ الأرشيف = 16 أغسطس 2019 }}</ref>' |
نص الويكي الجديد للصفحة، بعد التعديل (new_wikitext) | 'يستشعر [[الجهاز المناعي الفطري]] اضطرابات في التوازن عن طريق التعرف على جزيئات ميكروبية أو داخلية معينة تشير إلى الإصابة أو الإصابة أو خلل في الأنسجة. أحد هذه الجزيئات هو [[الحمض النووي]] ، والذي يمكن اشتقاقه من عدة فئات من [[الميكروبات]] أو من نوى [[الخلية]] المضيفة أو [[الميتوكوندريا]]. يتم الآن التعرف على مجموعة كبيرة من أجهزة الاستشعار المناعية الفطرية للحمض النووي. حتى الآن ، كان نظام مجسات [[الدنا]] الموجود في موقع استراتيجي في حجرات [[الخلايا]] الخالية من الدنا المقيم (مثل السيتوبلازم) آلية منطقية للكشف عن الإصابة أو إصابة الخلية. ومع ذلك ، فإن التعرف مؤخرا على جهاز استشعار [[الحمض النووي]] ( 1) أثار العديد من الأسئلة حول كيف يميز الجهاز المناعي غير الذاتي عن النفس ويولد استجابات التهابية مميزة. نقترح أن أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة قد تطورت ليس فقط للتأكد من أن الجهاز المناعي الفطري يكتشف الحمض النووي غريب أو غير موضعي ، ولكن لتوفير آلية للخلايا لتقييم مدى خطر الكائن الحي وتقديم استجابة مناعية مناسبة.
قدرة الحمض النووي للميكروبات لتحفيز الاستجابات المناعية للالتهابات ومضادات [[الميكروبات]] موضع تقدير جيد. على الرغم من أنه تم تحديد العديد من أجهزة استشعار الحمض النووي ، إلا أنه لم يتم التحقق من وظائف العديد منها باستخدام الأساليب الجينية ( 2 ). ومع ذلك ، فإن أجهزة استشعار الحمض النووي الأكثر تميزا حتى الآن لديها وظائف جيدة الوصف في المناعة الفطرية. كان عدد مستقبلات الحمض النووي 9 (TLR9) هو أول مستقبلات الحمض النووي التي يتم تحديدها ( 3). تأخذ الخلايا مواد خارج الخلية في تراكيب حويصلية تدعى الإندوسومات والبلغومات. يتم ترجمة TLR9 على الأغشية الاندوسومية والبلعومية لخلايا المناعة الفطرية المحددة ، حيث تقوم بمسح المادة خارج الخلية. يكتشف TLR9 الحمض النووي الغني بدينوكليوتيدات CpG غير المخلوطة ، وهي نادرة في جينومات الثدييات ولكنها شائعة في الجينومات الميكروبية. على الرغم من أنه كان يُعتقد في البداية أن هذا الشرط DNA يمنح TLR9 بخصوصية صارمة للحمض النووي الميكروبي ، إلا أنه من المقدر الآن أن يرتبط هذا المستقبل أيضًا بحمض [[الثدييات]] المشتق من الميتوكوندريا أو النواة ، وذلك لتمكين الاستجابات الالتهابية للخلايا التالفة ( 4)). يستشعر استشعار CpG DNA بواسطة TLR9 الإشارة من خلال جين الاستجابة الأولي للتمايز النخاعي 88 (MyD88) للحصول على نسخ من مضاد للفيروسات من النوع الأول (IFNs) وتفعيل برامج الإشارات المؤيدة للالتهابات ومضادة للميكروبات ، مثل بروتين كينيز المنشط للميتوغين (MAPK) ) ومسارات العامل النووي κB (NF-κB).
يتم التعرف على الحمض النووي أيضًا بواسطة مستشعر عصاري خلوي ، سينزس GMP-AMP دوري (cGAS) ( 5 ). إن وجود الحمض النووي في العصارة الخلوية يمكن أن يشير إلى إصابة الخلايا بفيروس أو [[بكتيريا]] داخل الخلايا ، أو [[فيزيولوجيا]] الخلية المضطربة المضطربة المؤدية إلى تراكم الحمض النووي النووي للحمض النووي أو الميتوكوندريا ( 6)). cGAS يربط الحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل الحمض النووي بطريقة مستقلة عن التسلسل ، وذلك لا يميز بين الحمض النووي الذاتي والميكروبات. بناء على ارتباط الحمض النووي ، تنتج cGAS cGAMP messenger الثاني (GMP-AMP دوري) ، والذي ينشط STING (محفز جينات الانترفيرون). تقوم STING بعد ذلك بتشغيل الإشارات بواسطة TINK الربط كيناز 1 (TBK1) والعامل التنظيمي IFN 3 (IRF3) للحث على إنتاج النوع I IFN ، كما تقوم بتنشيط مسار NF-toB لدفع إفراز السيتوكينات الالتهابية ، مثل عامل نخر الورم (TNF) ) و interleukin-6 (IL-6) ( 7 ). cGAS وبالتالي يتوسط استجابات الدفاع الالتهابية ومضادة للميكروبات ضد البكتيريا وفيروسات الحمض النووي.
'''[https://science.sciencemag.org/content/sci/365/6460/1375/F1.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1 انظر الصورة]'''
تعمل مجسات الدنا المتدرجة على تقييم تهديدات استجابات التفصيل
قد تسمح أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة (TLR9 و hnRNP-A2B1 و cGAS و AIM2) في مقصورات خلوية مختلفة باستجابات التهابية متعددة المستويات وفقًا لمستوى التهديد.
GRAPHIC: كيلي HOLOSKI / SCIENCE
مستقبل A آخر للحمض النووي الخلوي هو AIM2 (غائب في سرطان الجلد 2) ، والذي يحتوي على مجال HIN مرتبط بالحمض النووي ومجال بيرين. مثل cGAS ، يرتبط AIM2 بالحمض النووي المزدوج تقطعت به السبل بطريقة مستقلة عن التسلسل ( 8 ). تتطلب إشارات AIM2 حدًا طفيفًا أقل قليلاً من الحمض النووي (DNA) لإشارات قوية (> 150 زوجًا أساسيًا مقارنة بـ 100 زوجًا أساسيًا لـ cGAS) ، لأن تجميع AIM2 على طول الحمض النووي هو شرط لنقل الإشارة. تتيح مجالات pyrin المجمعة لـ AIM2 توظيف بلمرة محول الإشارة ASC (بروتين يشبه موت الخلايا المبرمج الذي يحتوي على مجال تجنيد caspase). يقوم ASC بعد ذلك بتجنيد مونومرات caspase-1 غير النشطة لتسهيل عملية تقليل التجاعيد وتنشيط البروتياز ( 9)). يشكل مجمع AIM2 – ASC-caspase-1 منصة إشارات ذات نشاط تحلل بروتيني ، يشار إليه باسم AIM2 inflammasome. يلتهم AIM2 inflammasome pro-IL-1β و pro-IL-18 لتمكين إفراز الأشكال الفعالة لهذه السيتوكينات الالتهابية ، وأيضًا يقود برنامجًا التهابيًا لتحلل الخلايا (يُطلق عليه اسم pyroptosis) لمنع الإصابة بالعدوى الخلوية وإفراز الميكروبات للتدمير بواسطة خلايا النخاع المعين حديثا.
كان يُعتقد أن النواة عبارة عن حجرة خلوية ذات امتيازات مناعية ، ولكن تم نقض هذا النموذج من خلال تقرير حديث عن التعرف على الحمض النووي للميكروبات في النواة عن طريق البروتين النووي النووي غير المتجانس A2 / B1 (hnRNP-A2B1) ( 1 ). hnRNP-A2B1 هو جهاز استشعار تم تحديده حديثًا للحمض النووي الفيروسي المزدوج ، لكن ليس DNA الخلوي ، في النواة ( 1). يتم حزم الحمض النووي الجيني المضيف كنوكلوزومات ، والتي تحمي الحمض النووي من الكشف عن طريق hnRNP-A2B1. عند التعرف على الحمض النووي الفيروسي ، يتحلل hnRNP-A2B1 وينتقل إلى السيتوسول ، حيث يحفز إنتاج IN من النوع I بطريقة تعتمد على STING ويتطلب جزئياً cGAS. وهكذا ، يتكامل hnRNP-A2B1 مع مسار استشعار الحمض النووي الخلوي للاستجابات المضادة للفيروسات. يعزز hnRNP-A2B1 بالإضافة إلى هذا الاستجابة من خلال تعزيز إعادة التوطين السيتوبلازمي وترجمة RNAs الرسول المُصنّع حديثًا (mRNAs) التي تشفر cGAS و IFN-protein –البروتين المحفز 16 (IFI16) و STING. هنا، تعاونت hnRNP-A2B1 مع RNA demethylase FTO (كتلة الدهون والبروتين المرتبط بالسمنة) لتغيير N 6 -adenosine مثيلة هذه من mRNAs، مما يؤدي إلى زيادة استقرارها، ونقل نواة-هيولي (1 ). وبالتالي فإن هذا المسار الموصوف حديثًا يولد استجابة مناعية قوية ضد الفيروسات الموجودة في النواة.
لماذا طورت الثدييات الكثير من أجهزة استشعار الحمض النووي؟ تعرض بعض مجسات الدنا (على سبيل المثال ، AIM2 ، TLR9) تعبيرًا مقيدًا بالكريات البيض ، لذلك لا يمكن التعبير عن ذخيرة أجهزة استشعار الدنا الكاملة إلا في الخلايا المناعية الاحترافية. أحد الاحتمالات هو وجود مجموعة من مستشعرات الحمض النووي ومسارات الإشارات لتوفير فرص متعددة للكشف عن المناعة الفطرية والاستجابة لها ، لا سيما في مواجهة التخريب الميكروبي المحتمل لهذه المسارات. وبالمثل ، فإن وجود أجهزة استشعار الحمض النووي في مقصورات خلوية متعددة من المرجح أن يقلل التهرب المناعي من خلال إعادة التحول الميكروبي إلى حجرة أخرى لتكرارها.
قد تسمح مجموعة من أجهزة استشعار الحمض النووي للخلايا بالإضافة إلى ذلك بتحديد مدى التهديد الذي يمثله الكائن الحي ، ثم تحديد استجابة محسوبة ومناسبة. إذا كانت مستشعرات الحمض النووي المتميزة لها عتبات مختلفة للتفعيل ، فيمكن تصاعد الاستجابات المناعية إلى المستوى التالي ، طبقًا لتحميل الحمض النووي وعدد ونوع أنظمة استشعار الحمض النووي التي تم تنشيطها. وبدلاً من الاستجابة للحمض النووي في وضع الإيقاف المزدوج ، أصبحت الخلية الآن قادرة على ضبط الاستجابة المناعية لتكثيفها مع ارتفاع مستويات الخطر. بموجب هذه الفرضية ، ستستجيب الخلية أولاً لمستوى منخفض للعدوى باستخدام وسطاء مضادات الفيروسات والالتهابات التي تمنح حالة مضادة للميكروبات للخلية المستجيبة وجيرانها. يمكن التوسط في الاستجابات الخلوية الأكثر تشددًا بواسطة مستشعرات الحمض النووي ذات العتبة العالية للتنشيط ، سيكون مخصصًا لأخطر التهديدات ، وقد يؤدي إلى أخطر أضرار جانبية. هناك دليل على أن هذا هو الحال ، حيث تؤدي كميات منخفضة من الحمض النووي الخلوي إلى إطلاق إشارة من cGAS-STING ، مما يؤدي بدوره إلى استجابات IFN- و NF-–B المستحثة بمضادات الميكروبات والالتهابات دون ارتباط واضح بـ AIM2 (10 ). إذا فشلت هذه الاستجابات في السيطرة على العدوى واستمر التكاثر في الميكروب ، فإن الطبقة التالية من مجسات الدنا منشغلة. يمكن لتركيزات عالية من الحمض النووي الخلوي أن تستنبط الإشارات عن طريق كل من مسارات cGAS و AIM2 ( 10 ) ، مضيفًا IL-1β و IL-18 إلى مجموعة الجزيئات المفرزة ، مما يؤدي في النهاية إلى حدوث تعرق جزئي للكشف عن الميكروبات لآليات الدفاع خارج الخلية مثل العدلات بتطهير البكتيريا.
في ظل هذه الفرضية المتمثلة في الكشف عن الخطر المتصاعد وتنبيه نظام المناعة بواسطة مستشعرات الدنا المتدرجة ، يجب أيضًا مراعاة مقصورة بدء الإشارة. إن التعرف على TLR9 للحمض النووي في الإندوسوم ينبه الخلية إلى نخر الأنسجة المحلي أو ميكروب مدمر ؛ الحمض النووي وبالتالي لا يشير إلى وجود تهديد قوي لكنه يحذر خلية من اضطراب موضعي في علم وظائف الأعضاء. تقوم البرامج التي تتوسط فيها TLR9 بتسليح الخلية ، على سبيل المثال ، عن طريق تنظيم وظائف الدفاع المضادة للميكروبات. إن اكتشاف الحمض النووي الفيروسي النووي بواسطة hnRNP-A2B1 يضمن استجابة مبكرة للخلية في غياب إشارات ميكروبية إضافية ويعد الخلية لاستجابة مناعية أقوى للحمض النووي الجرثومي في السيتوسول عبر cGAS. وهذا بدوره يتيح الاستجابات المضادة للفيروسات قوية داخل الخلية المصابة وجيرانها ، في محاولة لإزالة العدوى دون أضرار جانبية كبيرة للمضيف. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا.
سوف تكشف الدراسات المستقبلية عن تنظيم المستشعرات المكتشفة حديثًا ، مثل hnRNP-A2B1 ، والآليات الجزيئية الكامنة وراء قدرتها على التمييز بين الحمض النووي الجينومي المضيف والحمض النووي من مسببات الأمراض الخطيرة المحتملة. من المرجح أيضًا أن يتقيد الكشف المناعي الفطري للأجناس الأخرى بالنظام المتدرج من بروتينات المستشعر لتمكين تصاعد الاستجابات المناعية. على سبيل المثال ، قياسًا على استجابات الحمض النووي لـ TLR9 و AIM2 ، يتم الكشف عن عديد السكاريد الشحمي البكتيري من خلال مسارين على الأقل مع استجابات خلوية متباينة ، حيث يتوسط TLR4 الاستشعار خارج الخلية بينما يستجيب بكتريا Caspase-11 inflammasome البشرية (الفئران caspase-4/5 inflammasome) عدوى خلوي ( 11). وبالمثل ، يتم الكشف عن السوط البكتيني من قبل كل من المستشعرات خارج الخلوي والخلايا الخلوية [TLR5 ، البروتين المثبط لموت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية (NAIP) - بروتين عائلة يحتوي على مجال بطاقة CARD في مجال NLR] (NLRC4).
مع استمرار اكتشاف مستقبلات المناعة الفطرية والتحقق منها وراثياً ، فإن التحدي الرئيسي هو فهم كيفية تنسيقها للكشف عن فئات التهديد المختلفة والاستجابة لها. يتمثل التحدي الآخر والمثير في فهم كيفية تكامل أنظمة المستقبلات ضمن فئة تهديد فردية - على سبيل المثال ، للسماح باستجابات متصاعدة لجزيء خطر واحد مثل الحمض النووي أو فلاجيلين أو عديد السكاريد الدهني.
== مراجع ==
http://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse
<ref>{{مرجع ويب
| url = https://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse
| title = Science Licenses for Journal Article Reuse
| date = 2018-01-31
| website = Science {{!}} AAAS
| language = en
| accessdate = 2019-09-30
| مسار الأرشيف = https://web.archive.org/web/20190816231625/https://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse | تاريخ الأرشيف = 16 أغسطس 2019 }}</ref>' |
فرق موحد للتغييرات المصنوعة بواسطة التعديل (edit_diff) | '@@ -1,7 +1,7 @@
-يستشعر الجهاز المناعي الفطري اضطرابات في التوازن عن طريق التعرف على جزيئات ميكروبية أو داخلية معينة تشير إلى الإصابة أو الإصابة أو خلل في الأنسجة. أحد هذه الجزيئات هو الحمض النووي ، والذي يمكن اشتقاقه من عدة فئات من الميكروبات أو من نوى الخلية المضيفة أو الميتوكوندريا. يتم الآن التعرف على مجموعة كبيرة من أجهزة الاستشعار المناعية الفطرية للحمض النووي. حتى الآن ، كان نظام مجسات الدنا الموجود في موقع استراتيجي في حجرات الخلايا الخالية من الدنا المقيم (مثل السيتوبلازم) آلية منطقية للكشف عن الإصابة أو إصابة الخلية. ومع ذلك ، فإن التعرف مؤخرا على جهاز استشعار الحمض النووي ( 1) أثار العديد من الأسئلة حول كيف يميز الجهاز المناعي غير الذاتي عن النفس ويولد استجابات التهابية مميزة. نقترح أن أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة قد تطورت ليس فقط للتأكد من أن الجهاز المناعي الفطري يكتشف الحمض النووي غريب أو غير موضعي ، ولكن لتوفير آلية للخلايا لتقييم مدى خطر الكائن الحي وتقديم استجابة مناعية مناسبة.
+يستشعر [[الجهاز المناعي الفطري]] اضطرابات في التوازن عن طريق التعرف على جزيئات ميكروبية أو داخلية معينة تشير إلى الإصابة أو الإصابة أو خلل في الأنسجة. أحد هذه الجزيئات هو [[الحمض النووي]] ، والذي يمكن اشتقاقه من عدة فئات من [[الميكروبات]] أو من نوى [[الخلية]] المضيفة أو [[الميتوكوندريا]]. يتم الآن التعرف على مجموعة كبيرة من أجهزة الاستشعار المناعية الفطرية للحمض النووي. حتى الآن ، كان نظام مجسات [[الدنا]] الموجود في موقع استراتيجي في حجرات [[الخلايا]] الخالية من الدنا المقيم (مثل السيتوبلازم) آلية منطقية للكشف عن الإصابة أو إصابة الخلية. ومع ذلك ، فإن التعرف مؤخرا على جهاز استشعار [[الحمض النووي]] ( 1) أثار العديد من الأسئلة حول كيف يميز الجهاز المناعي غير الذاتي عن النفس ويولد استجابات التهابية مميزة. نقترح أن أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة قد تطورت ليس فقط للتأكد من أن الجهاز المناعي الفطري يكتشف الحمض النووي غريب أو غير موضعي ، ولكن لتوفير آلية للخلايا لتقييم مدى خطر الكائن الحي وتقديم استجابة مناعية مناسبة.
-قدرة الحمض النووي للميكروبات لتحفيز الاستجابات المناعية للالتهابات ومضادات الميكروبات موضع تقدير جيد. على الرغم من أنه تم تحديد العديد من أجهزة استشعار الحمض النووي ، إلا أنه لم يتم التحقق من وظائف العديد منها باستخدام الأساليب الجينية ( 2 ). ومع ذلك ، فإن أجهزة استشعار الحمض النووي الأكثر تميزا حتى الآن لديها وظائف جيدة الوصف في المناعة الفطرية. كان عدد مستقبلات الحمض النووي 9 (TLR9) هو أول مستقبلات الحمض النووي التي يتم تحديدها ( 3). تأخذ الخلايا مواد خارج الخلية في تراكيب حويصلية تدعى الإندوسومات والبلغومات. يتم ترجمة TLR9 على الأغشية الاندوسومية والبلعومية لخلايا المناعة الفطرية المحددة ، حيث تقوم بمسح المادة خارج الخلية. يكتشف TLR9 الحمض النووي الغني بدينوكليوتيدات CpG غير المخلوطة ، وهي نادرة في جينومات الثدييات ولكنها شائعة في الجينومات الميكروبية. على الرغم من أنه كان يُعتقد في البداية أن هذا الشرط DNA يمنح TLR9 بخصوصية صارمة للحمض النووي الميكروبي ، إلا أنه من المقدر الآن أن يرتبط هذا المستقبل أيضًا بحمض الثدييات المشتق من الميتوكوندريا أو النواة ، وذلك لتمكين الاستجابات الالتهابية للخلايا التالفة ( 4)). يستشعر استشعار CpG DNA بواسطة TLR9 الإشارة من خلال جين الاستجابة الأولي للتمايز النخاعي 88 (MyD88) للحصول على نسخ من مضاد للفيروسات من النوع الأول (IFNs) وتفعيل برامج الإشارات المؤيدة للالتهابات ومضادة للميكروبات ، مثل بروتين كينيز المنشط للميتوغين (MAPK) ) ومسارات العامل النووي κB (NF-κB).
+قدرة الحمض النووي للميكروبات لتحفيز الاستجابات المناعية للالتهابات ومضادات [[الميكروبات]] موضع تقدير جيد. على الرغم من أنه تم تحديد العديد من أجهزة استشعار الحمض النووي ، إلا أنه لم يتم التحقق من وظائف العديد منها باستخدام الأساليب الجينية ( 2 ). ومع ذلك ، فإن أجهزة استشعار الحمض النووي الأكثر تميزا حتى الآن لديها وظائف جيدة الوصف في المناعة الفطرية. كان عدد مستقبلات الحمض النووي 9 (TLR9) هو أول مستقبلات الحمض النووي التي يتم تحديدها ( 3). تأخذ الخلايا مواد خارج الخلية في تراكيب حويصلية تدعى الإندوسومات والبلغومات. يتم ترجمة TLR9 على الأغشية الاندوسومية والبلعومية لخلايا المناعة الفطرية المحددة ، حيث تقوم بمسح المادة خارج الخلية. يكتشف TLR9 الحمض النووي الغني بدينوكليوتيدات CpG غير المخلوطة ، وهي نادرة في جينومات الثدييات ولكنها شائعة في الجينومات الميكروبية. على الرغم من أنه كان يُعتقد في البداية أن هذا الشرط DNA يمنح TLR9 بخصوصية صارمة للحمض النووي الميكروبي ، إلا أنه من المقدر الآن أن يرتبط هذا المستقبل أيضًا بحمض [[الثدييات]] المشتق من الميتوكوندريا أو النواة ، وذلك لتمكين الاستجابات الالتهابية للخلايا التالفة ( 4)). يستشعر استشعار CpG DNA بواسطة TLR9 الإشارة من خلال جين الاستجابة الأولي للتمايز النخاعي 88 (MyD88) للحصول على نسخ من مضاد للفيروسات من النوع الأول (IFNs) وتفعيل برامج الإشارات المؤيدة للالتهابات ومضادة للميكروبات ، مثل بروتين كينيز المنشط للميتوغين (MAPK) ) ومسارات العامل النووي κB (NF-κB).
-يتم التعرف على الحمض النووي أيضًا بواسطة مستشعر عصاري خلوي ، سينزس GMP-AMP دوري (cGAS) ( 5 ). إن وجود الحمض النووي في العصارة الخلوية يمكن أن يشير إلى إصابة الخلايا بفيروس أو بكتيريا داخل الخلايا ، أو فيزيولوجيا الخلية المضطربة المضطربة المؤدية إلى تراكم الحمض النووي النووي للحمض النووي أو الميتوكوندريا ( 6)). cGAS يربط الحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل الحمض النووي بطريقة مستقلة عن التسلسل ، وذلك لا يميز بين الحمض النووي الذاتي والميكروبات. بناء على ارتباط الحمض النووي ، تنتج cGAS cGAMP messenger الثاني (GMP-AMP دوري) ، والذي ينشط STING (محفز جينات الانترفيرون). تقوم STING بعد ذلك بتشغيل الإشارات بواسطة TINK الربط كيناز 1 (TBK1) والعامل التنظيمي IFN 3 (IRF3) للحث على إنتاج النوع I IFN ، كما تقوم بتنشيط مسار NF-toB لدفع إفراز السيتوكينات الالتهابية ، مثل عامل نخر الورم (TNF) ) و interleukin-6 (IL-6) ( 7 ). cGAS وبالتالي يتوسط استجابات الدفاع الالتهابية ومضادة للميكروبات ضد البكتيريا وفيروسات الحمض النووي.
+يتم التعرف على الحمض النووي أيضًا بواسطة مستشعر عصاري خلوي ، سينزس GMP-AMP دوري (cGAS) ( 5 ). إن وجود الحمض النووي في العصارة الخلوية يمكن أن يشير إلى إصابة الخلايا بفيروس أو [[بكتيريا]] داخل الخلايا ، أو [[فيزيولوجيا]] الخلية المضطربة المضطربة المؤدية إلى تراكم الحمض النووي النووي للحمض النووي أو الميتوكوندريا ( 6)). cGAS يربط الحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل الحمض النووي بطريقة مستقلة عن التسلسل ، وذلك لا يميز بين الحمض النووي الذاتي والميكروبات. بناء على ارتباط الحمض النووي ، تنتج cGAS cGAMP messenger الثاني (GMP-AMP دوري) ، والذي ينشط STING (محفز جينات الانترفيرون). تقوم STING بعد ذلك بتشغيل الإشارات بواسطة TINK الربط كيناز 1 (TBK1) والعامل التنظيمي IFN 3 (IRF3) للحث على إنتاج النوع I IFN ، كما تقوم بتنشيط مسار NF-toB لدفع إفراز السيتوكينات الالتهابية ، مثل عامل نخر الورم (TNF) ) و interleukin-6 (IL-6) ( 7 ). cGAS وبالتالي يتوسط استجابات الدفاع الالتهابية ومضادة للميكروبات ضد البكتيريا وفيروسات الحمض النووي.
'''[https://science.sciencemag.org/content/sci/365/6460/1375/F1.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1 انظر الصورة]'''
@@ -15,5 +15,5 @@
كان يُعتقد أن النواة عبارة عن حجرة خلوية ذات امتيازات مناعية ، ولكن تم نقض هذا النموذج من خلال تقرير حديث عن التعرف على الحمض النووي للميكروبات في النواة عن طريق البروتين النووي النووي غير المتجانس A2 / B1 (hnRNP-A2B1) ( 1 ). hnRNP-A2B1 هو جهاز استشعار تم تحديده حديثًا للحمض النووي الفيروسي المزدوج ، لكن ليس DNA الخلوي ، في النواة ( 1). يتم حزم الحمض النووي الجيني المضيف كنوكلوزومات ، والتي تحمي الحمض النووي من الكشف عن طريق hnRNP-A2B1. عند التعرف على الحمض النووي الفيروسي ، يتحلل hnRNP-A2B1 وينتقل إلى السيتوسول ، حيث يحفز إنتاج IN من النوع I بطريقة تعتمد على STING ويتطلب جزئياً cGAS. وهكذا ، يتكامل hnRNP-A2B1 مع مسار استشعار الحمض النووي الخلوي للاستجابات المضادة للفيروسات. يعزز hnRNP-A2B1 بالإضافة إلى هذا الاستجابة من خلال تعزيز إعادة التوطين السيتوبلازمي وترجمة RNAs الرسول المُصنّع حديثًا (mRNAs) التي تشفر cGAS و IFN-protein –البروتين المحفز 16 (IFI16) و STING. هنا، تعاونت hnRNP-A2B1 مع RNA demethylase FTO (كتلة الدهون والبروتين المرتبط بالسمنة) لتغيير N 6 -adenosine مثيلة هذه من mRNAs، مما يؤدي إلى زيادة استقرارها، ونقل نواة-هيولي (1 ). وبالتالي فإن هذا المسار الموصوف حديثًا يولد استجابة مناعية قوية ضد الفيروسات الموجودة في النواة.
-لماذا تطورت الثدييات الكثير من أجهزة استشعار الحمض النووي؟ تعرض بعض مجسات الدنا (على سبيل المثال ، AIM2 ، TLR9) تعبيرًا مقيدًا بالكريات البيض ، لذلك لا يمكن التعبير عن ذخيرة أجهزة استشعار الدنا الكاملة إلا في الخلايا المناعية الاحترافية. أحد الاحتمالات هو وجود مجموعة من مستشعرات الحمض النووي ومسارات الإشارات لتوفير فرص متعددة للكشف عن المناعة الفطرية والاستجابة لها ، لا سيما في مواجهة التخريب الميكروبي المحتمل لهذه المسارات. وبالمثل ، فإن وجود أجهزة استشعار الحمض النووي في مقصورات خلوية متعددة من المرجح أن يقلل التهرب المناعي من خلال إعادة التحول الميكروبي إلى حجرة أخرى لتكرارها.
+لماذا طورت الثدييات الكثير من أجهزة استشعار الحمض النووي؟ تعرض بعض مجسات الدنا (على سبيل المثال ، AIM2 ، TLR9) تعبيرًا مقيدًا بالكريات البيض ، لذلك لا يمكن التعبير عن ذخيرة أجهزة استشعار الدنا الكاملة إلا في الخلايا المناعية الاحترافية. أحد الاحتمالات هو وجود مجموعة من مستشعرات الحمض النووي ومسارات الإشارات لتوفير فرص متعددة للكشف عن المناعة الفطرية والاستجابة لها ، لا سيما في مواجهة التخريب الميكروبي المحتمل لهذه المسارات. وبالمثل ، فإن وجود أجهزة استشعار الحمض النووي في مقصورات خلوية متعددة من المرجح أن يقلل التهرب المناعي من خلال إعادة التحول الميكروبي إلى حجرة أخرى لتكرارها.
قد تسمح مجموعة من أجهزة استشعار الحمض النووي للخلايا بالإضافة إلى ذلك بتحديد مدى التهديد الذي يمثله الكائن الحي ، ثم تحديد استجابة محسوبة ومناسبة. إذا كانت مستشعرات الحمض النووي المتميزة لها عتبات مختلفة للتفعيل ، فيمكن تصاعد الاستجابات المناعية إلى المستوى التالي ، طبقًا لتحميل الحمض النووي وعدد ونوع أنظمة استشعار الحمض النووي التي تم تنشيطها. وبدلاً من الاستجابة للحمض النووي في وضع الإيقاف المزدوج ، أصبحت الخلية الآن قادرة على ضبط الاستجابة المناعية لتكثيفها مع ارتفاع مستويات الخطر. بموجب هذه الفرضية ، ستستجيب الخلية أولاً لمستوى منخفض للعدوى باستخدام وسطاء مضادات الفيروسات والالتهابات التي تمنح حالة مضادة للميكروبات للخلية المستجيبة وجيرانها. يمكن التوسط في الاستجابات الخلوية الأكثر تشددًا بواسطة مستشعرات الحمض النووي ذات العتبة العالية للتنشيط ، سيكون مخصصًا لأخطر التهديدات ، وقد يؤدي إلى أخطر أضرار جانبية. هناك دليل على أن هذا هو الحال ، حيث تؤدي كميات منخفضة من الحمض النووي الخلوي إلى إطلاق إشارة من cGAS-STING ، مما يؤدي بدوره إلى استجابات IFN- و NF-–B المستحثة بمضادات الميكروبات والالتهابات دون ارتباط واضح بـ AIM2 (10 ). إذا فشلت هذه الاستجابات في السيطرة على العدوى واستمر التكاثر في الميكروب ، فإن الطبقة التالية من مجسات الدنا منشغلة. يمكن لتركيزات عالية من الحمض النووي الخلوي أن تستنبط الإشارات عن طريق كل من مسارات cGAS و AIM2 ( 10 ) ، مضيفًا IL-1β و IL-18 إلى مجموعة الجزيئات المفرزة ، مما يؤدي في النهاية إلى حدوث تعرق جزئي للكشف عن الميكروبات لآليات الدفاع خارج الخلية مثل العدلات بتطهير البكتيريا.
' |
حجم الصفحة الجديد (new_size) | 21840 |
حجم الصفحة القديم (old_size) | 21794 |
الحجم المتغير في التعديل (edit_delta) | 46 |
السطور المضافة في التعديل (added_lines) | [
0 => 'يستشعر [[الجهاز المناعي الفطري]] اضطرابات في التوازن عن طريق التعرف على جزيئات ميكروبية أو داخلية معينة تشير إلى الإصابة أو الإصابة أو خلل في الأنسجة. أحد هذه الجزيئات هو [[الحمض النووي]] ، والذي يمكن اشتقاقه من عدة فئات من [[الميكروبات]] أو من نوى [[الخلية]] المضيفة أو [[الميتوكوندريا]]. يتم الآن التعرف على مجموعة كبيرة من أجهزة الاستشعار المناعية الفطرية للحمض النووي. حتى الآن ، كان نظام مجسات [[الدنا]] الموجود في موقع استراتيجي في حجرات [[الخلايا]] الخالية من الدنا المقيم (مثل السيتوبلازم) آلية منطقية للكشف عن الإصابة أو إصابة الخلية. ومع ذلك ، فإن التعرف مؤخرا على جهاز استشعار [[الحمض النووي]] ( 1) أثار العديد من الأسئلة حول كيف يميز الجهاز المناعي غير الذاتي عن النفس ويولد استجابات التهابية مميزة. نقترح أن أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة قد تطورت ليس فقط للتأكد من أن الجهاز المناعي الفطري يكتشف الحمض النووي غريب أو غير موضعي ، ولكن لتوفير آلية للخلايا لتقييم مدى خطر الكائن الحي وتقديم استجابة مناعية مناسبة.',
1 => 'قدرة الحمض النووي للميكروبات لتحفيز الاستجابات المناعية للالتهابات ومضادات [[الميكروبات]] موضع تقدير جيد. على الرغم من أنه تم تحديد العديد من أجهزة استشعار الحمض النووي ، إلا أنه لم يتم التحقق من وظائف العديد منها باستخدام الأساليب الجينية ( 2 ). ومع ذلك ، فإن أجهزة استشعار الحمض النووي الأكثر تميزا حتى الآن لديها وظائف جيدة الوصف في المناعة الفطرية. كان عدد مستقبلات الحمض النووي 9 (TLR9) هو أول مستقبلات الحمض النووي التي يتم تحديدها ( 3). تأخذ الخلايا مواد خارج الخلية في تراكيب حويصلية تدعى الإندوسومات والبلغومات. يتم ترجمة TLR9 على الأغشية الاندوسومية والبلعومية لخلايا المناعة الفطرية المحددة ، حيث تقوم بمسح المادة خارج الخلية. يكتشف TLR9 الحمض النووي الغني بدينوكليوتيدات CpG غير المخلوطة ، وهي نادرة في جينومات الثدييات ولكنها شائعة في الجينومات الميكروبية. على الرغم من أنه كان يُعتقد في البداية أن هذا الشرط DNA يمنح TLR9 بخصوصية صارمة للحمض النووي الميكروبي ، إلا أنه من المقدر الآن أن يرتبط هذا المستقبل أيضًا بحمض [[الثدييات]] المشتق من الميتوكوندريا أو النواة ، وذلك لتمكين الاستجابات الالتهابية للخلايا التالفة ( 4)). يستشعر استشعار CpG DNA بواسطة TLR9 الإشارة من خلال جين الاستجابة الأولي للتمايز النخاعي 88 (MyD88) للحصول على نسخ من مضاد للفيروسات من النوع الأول (IFNs) وتفعيل برامج الإشارات المؤيدة للالتهابات ومضادة للميكروبات ، مثل بروتين كينيز المنشط للميتوغين (MAPK) ) ومسارات العامل النووي κB (NF-κB).',
2 => 'يتم التعرف على الحمض النووي أيضًا بواسطة مستشعر عصاري خلوي ، سينزس GMP-AMP دوري (cGAS) ( 5 ). إن وجود الحمض النووي في العصارة الخلوية يمكن أن يشير إلى إصابة الخلايا بفيروس أو [[بكتيريا]] داخل الخلايا ، أو [[فيزيولوجيا]] الخلية المضطربة المضطربة المؤدية إلى تراكم الحمض النووي النووي للحمض النووي أو الميتوكوندريا ( 6)). cGAS يربط الحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل الحمض النووي بطريقة مستقلة عن التسلسل ، وذلك لا يميز بين الحمض النووي الذاتي والميكروبات. بناء على ارتباط الحمض النووي ، تنتج cGAS cGAMP messenger الثاني (GMP-AMP دوري) ، والذي ينشط STING (محفز جينات الانترفيرون). تقوم STING بعد ذلك بتشغيل الإشارات بواسطة TINK الربط كيناز 1 (TBK1) والعامل التنظيمي IFN 3 (IRF3) للحث على إنتاج النوع I IFN ، كما تقوم بتنشيط مسار NF-toB لدفع إفراز السيتوكينات الالتهابية ، مثل عامل نخر الورم (TNF) ) و interleukin-6 (IL-6) ( 7 ). cGAS وبالتالي يتوسط استجابات الدفاع الالتهابية ومضادة للميكروبات ضد البكتيريا وفيروسات الحمض النووي.',
3 => 'لماذا طورت الثدييات الكثير من أجهزة استشعار الحمض النووي؟ تعرض بعض مجسات الدنا (على سبيل المثال ، AIM2 ، TLR9) تعبيرًا مقيدًا بالكريات البيض ، لذلك لا يمكن التعبير عن ذخيرة أجهزة استشعار الدنا الكاملة إلا في الخلايا المناعية الاحترافية. أحد الاحتمالات هو وجود مجموعة من مستشعرات الحمض النووي ومسارات الإشارات لتوفير فرص متعددة للكشف عن المناعة الفطرية والاستجابة لها ، لا سيما في مواجهة التخريب الميكروبي المحتمل لهذه المسارات. وبالمثل ، فإن وجود أجهزة استشعار الحمض النووي في مقصورات خلوية متعددة من المرجح أن يقلل التهرب المناعي من خلال إعادة التحول الميكروبي إلى حجرة أخرى لتكرارها.'
] |
السطور المزالة في التعديل (removed_lines) | [
0 => 'يستشعر الجهاز المناعي الفطري اضطرابات في التوازن عن طريق التعرف على جزيئات ميكروبية أو داخلية معينة تشير إلى الإصابة أو الإصابة أو خلل في الأنسجة. أحد هذه الجزيئات هو الحمض النووي ، والذي يمكن اشتقاقه من عدة فئات من الميكروبات أو من نوى الخلية المضيفة أو الميتوكوندريا. يتم الآن التعرف على مجموعة كبيرة من أجهزة الاستشعار المناعية الفطرية للحمض النووي. حتى الآن ، كان نظام مجسات الدنا الموجود في موقع استراتيجي في حجرات الخلايا الخالية من الدنا المقيم (مثل السيتوبلازم) آلية منطقية للكشف عن الإصابة أو إصابة الخلية. ومع ذلك ، فإن التعرف مؤخرا على جهاز استشعار الحمض النووي ( 1) أثار العديد من الأسئلة حول كيف يميز الجهاز المناعي غير الذاتي عن النفس ويولد استجابات التهابية مميزة. نقترح أن أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة قد تطورت ليس فقط للتأكد من أن الجهاز المناعي الفطري يكتشف الحمض النووي غريب أو غير موضعي ، ولكن لتوفير آلية للخلايا لتقييم مدى خطر الكائن الحي وتقديم استجابة مناعية مناسبة.',
1 => 'قدرة الحمض النووي للميكروبات لتحفيز الاستجابات المناعية للالتهابات ومضادات الميكروبات موضع تقدير جيد. على الرغم من أنه تم تحديد العديد من أجهزة استشعار الحمض النووي ، إلا أنه لم يتم التحقق من وظائف العديد منها باستخدام الأساليب الجينية ( 2 ). ومع ذلك ، فإن أجهزة استشعار الحمض النووي الأكثر تميزا حتى الآن لديها وظائف جيدة الوصف في المناعة الفطرية. كان عدد مستقبلات الحمض النووي 9 (TLR9) هو أول مستقبلات الحمض النووي التي يتم تحديدها ( 3). تأخذ الخلايا مواد خارج الخلية في تراكيب حويصلية تدعى الإندوسومات والبلغومات. يتم ترجمة TLR9 على الأغشية الاندوسومية والبلعومية لخلايا المناعة الفطرية المحددة ، حيث تقوم بمسح المادة خارج الخلية. يكتشف TLR9 الحمض النووي الغني بدينوكليوتيدات CpG غير المخلوطة ، وهي نادرة في جينومات الثدييات ولكنها شائعة في الجينومات الميكروبية. على الرغم من أنه كان يُعتقد في البداية أن هذا الشرط DNA يمنح TLR9 بخصوصية صارمة للحمض النووي الميكروبي ، إلا أنه من المقدر الآن أن يرتبط هذا المستقبل أيضًا بحمض الثدييات المشتق من الميتوكوندريا أو النواة ، وذلك لتمكين الاستجابات الالتهابية للخلايا التالفة ( 4)). يستشعر استشعار CpG DNA بواسطة TLR9 الإشارة من خلال جين الاستجابة الأولي للتمايز النخاعي 88 (MyD88) للحصول على نسخ من مضاد للفيروسات من النوع الأول (IFNs) وتفعيل برامج الإشارات المؤيدة للالتهابات ومضادة للميكروبات ، مثل بروتين كينيز المنشط للميتوغين (MAPK) ) ومسارات العامل النووي κB (NF-κB).',
2 => 'يتم التعرف على الحمض النووي أيضًا بواسطة مستشعر عصاري خلوي ، سينزس GMP-AMP دوري (cGAS) ( 5 ). إن وجود الحمض النووي في العصارة الخلوية يمكن أن يشير إلى إصابة الخلايا بفيروس أو بكتيريا داخل الخلايا ، أو فيزيولوجيا الخلية المضطربة المضطربة المؤدية إلى تراكم الحمض النووي النووي للحمض النووي أو الميتوكوندريا ( 6)). cGAS يربط الحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل الحمض النووي بطريقة مستقلة عن التسلسل ، وذلك لا يميز بين الحمض النووي الذاتي والميكروبات. بناء على ارتباط الحمض النووي ، تنتج cGAS cGAMP messenger الثاني (GMP-AMP دوري) ، والذي ينشط STING (محفز جينات الانترفيرون). تقوم STING بعد ذلك بتشغيل الإشارات بواسطة TINK الربط كيناز 1 (TBK1) والعامل التنظيمي IFN 3 (IRF3) للحث على إنتاج النوع I IFN ، كما تقوم بتنشيط مسار NF-toB لدفع إفراز السيتوكينات الالتهابية ، مثل عامل نخر الورم (TNF) ) و interleukin-6 (IL-6) ( 7 ). cGAS وبالتالي يتوسط استجابات الدفاع الالتهابية ومضادة للميكروبات ضد البكتيريا وفيروسات الحمض النووي.',
3 => 'لماذا تطورت الثدييات الكثير من أجهزة استشعار الحمض النووي؟ تعرض بعض مجسات الدنا (على سبيل المثال ، AIM2 ، TLR9) تعبيرًا مقيدًا بالكريات البيض ، لذلك لا يمكن التعبير عن ذخيرة أجهزة استشعار الدنا الكاملة إلا في الخلايا المناعية الاحترافية. أحد الاحتمالات هو وجود مجموعة من مستشعرات الحمض النووي ومسارات الإشارات لتوفير فرص متعددة للكشف عن المناعة الفطرية والاستجابة لها ، لا سيما في مواجهة التخريب الميكروبي المحتمل لهذه المسارات. وبالمثل ، فإن وجود أجهزة استشعار الحمض النووي في مقصورات خلوية متعددة من المرجح أن يقلل التهرب المناعي من خلال إعادة التحول الميكروبي إلى حجرة أخرى لتكرارها.'
] |
نص الصفحة الجديد، مجردا من أية تهيئة (new_text) | 'يستشعر الجهاز المناعي الفطري اضطرابات في التوازن عن طريق التعرف على جزيئات ميكروبية أو داخلية معينة تشير إلى الإصابة أو الإصابة أو خلل في الأنسجة. أحد هذه الجزيئات هو الحمض النووي ، والذي يمكن اشتقاقه من عدة فئات من الميكروبات أو من نوى الخلية المضيفة أو الميتوكوندريا. يتم الآن التعرف على مجموعة كبيرة من أجهزة الاستشعار المناعية الفطرية للحمض النووي. حتى الآن ، كان نظام مجسات الدنا الموجود في موقع استراتيجي في حجرات الخلايا الخالية من الدنا المقيم (مثل السيتوبلازم) آلية منطقية للكشف عن الإصابة أو إصابة الخلية. ومع ذلك ، فإن التعرف مؤخرا على جهاز استشعار الحمض النووي ( 1) أثار العديد من الأسئلة حول كيف يميز الجهاز المناعي غير الذاتي عن النفس ويولد استجابات التهابية مميزة. نقترح أن أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة قد تطورت ليس فقط للتأكد من أن الجهاز المناعي الفطري يكتشف الحمض النووي غريب أو غير موضعي ، ولكن لتوفير آلية للخلايا لتقييم مدى خطر الكائن الحي وتقديم استجابة مناعية مناسبة.
قدرة الحمض النووي للميكروبات لتحفيز الاستجابات المناعية للالتهابات ومضادات الميكروبات موضع تقدير جيد. على الرغم من أنه تم تحديد العديد من أجهزة استشعار الحمض النووي ، إلا أنه لم يتم التحقق من وظائف العديد منها باستخدام الأساليب الجينية ( 2 ). ومع ذلك ، فإن أجهزة استشعار الحمض النووي الأكثر تميزا حتى الآن لديها وظائف جيدة الوصف في المناعة الفطرية. كان عدد مستقبلات الحمض النووي 9 (TLR9) هو أول مستقبلات الحمض النووي التي يتم تحديدها ( 3). تأخذ الخلايا مواد خارج الخلية في تراكيب حويصلية تدعى الإندوسومات والبلغومات. يتم ترجمة TLR9 على الأغشية الاندوسومية والبلعومية لخلايا المناعة الفطرية المحددة ، حيث تقوم بمسح المادة خارج الخلية. يكتشف TLR9 الحمض النووي الغني بدينوكليوتيدات CpG غير المخلوطة ، وهي نادرة في جينومات الثدييات ولكنها شائعة في الجينومات الميكروبية. على الرغم من أنه كان يُعتقد في البداية أن هذا الشرط DNA يمنح TLR9 بخصوصية صارمة للحمض النووي الميكروبي ، إلا أنه من المقدر الآن أن يرتبط هذا المستقبل أيضًا بحمض الثدييات المشتق من الميتوكوندريا أو النواة ، وذلك لتمكين الاستجابات الالتهابية للخلايا التالفة ( 4)). يستشعر استشعار CpG DNA بواسطة TLR9 الإشارة من خلال جين الاستجابة الأولي للتمايز النخاعي 88 (MyD88) للحصول على نسخ من مضاد للفيروسات من النوع الأول (IFNs) وتفعيل برامج الإشارات المؤيدة للالتهابات ومضادة للميكروبات ، مثل بروتين كينيز المنشط للميتوغين (MAPK) ) ومسارات العامل النووي κB (NF-κB).
يتم التعرف على الحمض النووي أيضًا بواسطة مستشعر عصاري خلوي ، سينزس GMP-AMP دوري (cGAS) ( 5 ). إن وجود الحمض النووي في العصارة الخلوية يمكن أن يشير إلى إصابة الخلايا بفيروس أو بكتيريا داخل الخلايا ، أو فيزيولوجيا الخلية المضطربة المضطربة المؤدية إلى تراكم الحمض النووي النووي للحمض النووي أو الميتوكوندريا ( 6)). cGAS يربط الحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل الحمض النووي بطريقة مستقلة عن التسلسل ، وذلك لا يميز بين الحمض النووي الذاتي والميكروبات. بناء على ارتباط الحمض النووي ، تنتج cGAS cGAMP messenger الثاني (GMP-AMP دوري) ، والذي ينشط STING (محفز جينات الانترفيرون). تقوم STING بعد ذلك بتشغيل الإشارات بواسطة TINK الربط كيناز 1 (TBK1) والعامل التنظيمي IFN 3 (IRF3) للحث على إنتاج النوع I IFN ، كما تقوم بتنشيط مسار NF-toB لدفع إفراز السيتوكينات الالتهابية ، مثل عامل نخر الورم (TNF) ) و interleukin-6 (IL-6) ( 7 ). cGAS وبالتالي يتوسط استجابات الدفاع الالتهابية ومضادة للميكروبات ضد البكتيريا وفيروسات الحمض النووي.
انظر الصورة
تعمل مجسات الدنا المتدرجة على تقييم تهديدات استجابات التفصيل
قد تسمح أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة (TLR9 و hnRNP-A2B1 و cGAS و AIM2) في مقصورات خلوية مختلفة باستجابات التهابية متعددة المستويات وفقًا لمستوى التهديد.
GRAPHIC: كيلي HOLOSKI / SCIENCE
مستقبل A آخر للحمض النووي الخلوي هو AIM2 (غائب في سرطان الجلد 2) ، والذي يحتوي على مجال HIN مرتبط بالحمض النووي ومجال بيرين. مثل cGAS ، يرتبط AIM2 بالحمض النووي المزدوج تقطعت به السبل بطريقة مستقلة عن التسلسل ( 8 ). تتطلب إشارات AIM2 حدًا طفيفًا أقل قليلاً من الحمض النووي (DNA) لإشارات قوية (> 150 زوجًا أساسيًا مقارنة بـ 100 زوجًا أساسيًا لـ cGAS) ، لأن تجميع AIM2 على طول الحمض النووي هو شرط لنقل الإشارة. تتيح مجالات pyrin المجمعة لـ AIM2 توظيف بلمرة محول الإشارة ASC (بروتين يشبه موت الخلايا المبرمج الذي يحتوي على مجال تجنيد caspase). يقوم ASC بعد ذلك بتجنيد مونومرات caspase-1 غير النشطة لتسهيل عملية تقليل التجاعيد وتنشيط البروتياز ( 9)). يشكل مجمع AIM2 – ASC-caspase-1 منصة إشارات ذات نشاط تحلل بروتيني ، يشار إليه باسم AIM2 inflammasome. يلتهم AIM2 inflammasome pro-IL-1β و pro-IL-18 لتمكين إفراز الأشكال الفعالة لهذه السيتوكينات الالتهابية ، وأيضًا يقود برنامجًا التهابيًا لتحلل الخلايا (يُطلق عليه اسم pyroptosis) لمنع الإصابة بالعدوى الخلوية وإفراز الميكروبات للتدمير بواسطة خلايا النخاع المعين حديثا.
كان يُعتقد أن النواة عبارة عن حجرة خلوية ذات امتيازات مناعية ، ولكن تم نقض هذا النموذج من خلال تقرير حديث عن التعرف على الحمض النووي للميكروبات في النواة عن طريق البروتين النووي النووي غير المتجانس A2 / B1 (hnRNP-A2B1) ( 1 ). hnRNP-A2B1 هو جهاز استشعار تم تحديده حديثًا للحمض النووي الفيروسي المزدوج ، لكن ليس DNA الخلوي ، في النواة ( 1). يتم حزم الحمض النووي الجيني المضيف كنوكلوزومات ، والتي تحمي الحمض النووي من الكشف عن طريق hnRNP-A2B1. عند التعرف على الحمض النووي الفيروسي ، يتحلل hnRNP-A2B1 وينتقل إلى السيتوسول ، حيث يحفز إنتاج IN من النوع I بطريقة تعتمد على STING ويتطلب جزئياً cGAS. وهكذا ، يتكامل hnRNP-A2B1 مع مسار استشعار الحمض النووي الخلوي للاستجابات المضادة للفيروسات. يعزز hnRNP-A2B1 بالإضافة إلى هذا الاستجابة من خلال تعزيز إعادة التوطين السيتوبلازمي وترجمة RNAs الرسول المُصنّع حديثًا (mRNAs) التي تشفر cGAS و IFN-protein –البروتين المحفز 16 (IFI16) و STING. هنا، تعاونت hnRNP-A2B1 مع RNA demethylase FTO (كتلة الدهون والبروتين المرتبط بالسمنة) لتغيير N 6 -adenosine مثيلة هذه من mRNAs، مما يؤدي إلى زيادة استقرارها، ونقل نواة-هيولي (1 ). وبالتالي فإن هذا المسار الموصوف حديثًا يولد استجابة مناعية قوية ضد الفيروسات الموجودة في النواة.
لماذا طورت الثدييات الكثير من أجهزة استشعار الحمض النووي؟ تعرض بعض مجسات الدنا (على سبيل المثال ، AIM2 ، TLR9) تعبيرًا مقيدًا بالكريات البيض ، لذلك لا يمكن التعبير عن ذخيرة أجهزة استشعار الدنا الكاملة إلا في الخلايا المناعية الاحترافية. أحد الاحتمالات هو وجود مجموعة من مستشعرات الحمض النووي ومسارات الإشارات لتوفير فرص متعددة للكشف عن المناعة الفطرية والاستجابة لها ، لا سيما في مواجهة التخريب الميكروبي المحتمل لهذه المسارات. وبالمثل ، فإن وجود أجهزة استشعار الحمض النووي في مقصورات خلوية متعددة من المرجح أن يقلل التهرب المناعي من خلال إعادة التحول الميكروبي إلى حجرة أخرى لتكرارها.
قد تسمح مجموعة من أجهزة استشعار الحمض النووي للخلايا بالإضافة إلى ذلك بتحديد مدى التهديد الذي يمثله الكائن الحي ، ثم تحديد استجابة محسوبة ومناسبة. إذا كانت مستشعرات الحمض النووي المتميزة لها عتبات مختلفة للتفعيل ، فيمكن تصاعد الاستجابات المناعية إلى المستوى التالي ، طبقًا لتحميل الحمض النووي وعدد ونوع أنظمة استشعار الحمض النووي التي تم تنشيطها. وبدلاً من الاستجابة للحمض النووي في وضع الإيقاف المزدوج ، أصبحت الخلية الآن قادرة على ضبط الاستجابة المناعية لتكثيفها مع ارتفاع مستويات الخطر. بموجب هذه الفرضية ، ستستجيب الخلية أولاً لمستوى منخفض للعدوى باستخدام وسطاء مضادات الفيروسات والالتهابات التي تمنح حالة مضادة للميكروبات للخلية المستجيبة وجيرانها. يمكن التوسط في الاستجابات الخلوية الأكثر تشددًا بواسطة مستشعرات الحمض النووي ذات العتبة العالية للتنشيط ، سيكون مخصصًا لأخطر التهديدات ، وقد يؤدي إلى أخطر أضرار جانبية. هناك دليل على أن هذا هو الحال ، حيث تؤدي كميات منخفضة من الحمض النووي الخلوي إلى إطلاق إشارة من cGAS-STING ، مما يؤدي بدوره إلى استجابات IFN- و NF-–B المستحثة بمضادات الميكروبات والالتهابات دون ارتباط واضح بـ AIM2 (10 ). إذا فشلت هذه الاستجابات في السيطرة على العدوى واستمر التكاثر في الميكروب ، فإن الطبقة التالية من مجسات الدنا منشغلة. يمكن لتركيزات عالية من الحمض النووي الخلوي أن تستنبط الإشارات عن طريق كل من مسارات cGAS و AIM2 ( 10 ) ، مضيفًا IL-1β و IL-18 إلى مجموعة الجزيئات المفرزة ، مما يؤدي في النهاية إلى حدوث تعرق جزئي للكشف عن الميكروبات لآليات الدفاع خارج الخلية مثل العدلات بتطهير البكتيريا.
في ظل هذه الفرضية المتمثلة في الكشف عن الخطر المتصاعد وتنبيه نظام المناعة بواسطة مستشعرات الدنا المتدرجة ، يجب أيضًا مراعاة مقصورة بدء الإشارة. إن التعرف على TLR9 للحمض النووي في الإندوسوم ينبه الخلية إلى نخر الأنسجة المحلي أو ميكروب مدمر ؛ الحمض النووي وبالتالي لا يشير إلى وجود تهديد قوي لكنه يحذر خلية من اضطراب موضعي في علم وظائف الأعضاء. تقوم البرامج التي تتوسط فيها TLR9 بتسليح الخلية ، على سبيل المثال ، عن طريق تنظيم وظائف الدفاع المضادة للميكروبات. إن اكتشاف الحمض النووي الفيروسي النووي بواسطة hnRNP-A2B1 يضمن استجابة مبكرة للخلية في غياب إشارات ميكروبية إضافية ويعد الخلية لاستجابة مناعية أقوى للحمض النووي الجرثومي في السيتوسول عبر cGAS. وهذا بدوره يتيح الاستجابات المضادة للفيروسات قوية داخل الخلية المصابة وجيرانها ، في محاولة لإزالة العدوى دون أضرار جانبية كبيرة للمضيف. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا.
سوف تكشف الدراسات المستقبلية عن تنظيم المستشعرات المكتشفة حديثًا ، مثل hnRNP-A2B1 ، والآليات الجزيئية الكامنة وراء قدرتها على التمييز بين الحمض النووي الجينومي المضيف والحمض النووي من مسببات الأمراض الخطيرة المحتملة. من المرجح أيضًا أن يتقيد الكشف المناعي الفطري للأجناس الأخرى بالنظام المتدرج من بروتينات المستشعر لتمكين تصاعد الاستجابات المناعية. على سبيل المثال ، قياسًا على استجابات الحمض النووي لـ TLR9 و AIM2 ، يتم الكشف عن عديد السكاريد الشحمي البكتيري من خلال مسارين على الأقل مع استجابات خلوية متباينة ، حيث يتوسط TLR4 الاستشعار خارج الخلية بينما يستجيب بكتريا Caspase-11 inflammasome البشرية (الفئران caspase-4/5 inflammasome) عدوى خلوي ( 11). وبالمثل ، يتم الكشف عن السوط البكتيني من قبل كل من المستشعرات خارج الخلوي والخلايا الخلوية [TLR5 ، البروتين المثبط لموت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية (NAIP) - بروتين عائلة يحتوي على مجال بطاقة CARD في مجال NLR] (NLRC4).
مع استمرار اكتشاف مستقبلات المناعة الفطرية والتحقق منها وراثياً ، فإن التحدي الرئيسي هو فهم كيفية تنسيقها للكشف عن فئات التهديد المختلفة والاستجابة لها. يتمثل التحدي الآخر والمثير في فهم كيفية تكامل أنظمة المستقبلات ضمن فئة تهديد فردية - على سبيل المثال ، للسماح باستجابات متصاعدة لجزيء خطر واحد مثل الحمض النووي أو فلاجيلين أو عديد السكاريد الدهني.
مراجع
http://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse
[1]
^ "Science Licenses for Journal Article Reuse". Science | AAAS (باللغة الإنجليزية). 2018-01-31. مؤرشف من الأصل في 16 أغسطس 2019. اطلع عليه بتاريخ 30 سبتمبر 2019.  الوسيط |تاريخ الأرشيف= تم تجاهله (مساعدة); الوسيط |مسار الأرشيف= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |archive-date= (مساعدة).mw-parser-output cite.citation{font-style:inherit}.mw-parser-output .citation q{quotes:"\"""\"""'""'"}.mw-parser-output .citation .cs1-lock-free a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/65/Lock-green.svg/9px-Lock-green.svg.png")no-repeat;background-position:right .1em center}.mw-parser-output .citation .cs1-lock-limited a,.mw-parser-output .citation .cs1-lock-registration a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d6/Lock-gray-alt-2.svg/9px-Lock-gray-alt-2.svg.png")no-repeat;background-position:right .1em center}.mw-parser-output .citation .cs1-lock-subscription a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/aa/Lock-red-alt-2.svg/9px-Lock-red-alt-2.svg.png")no-repeat;background-position:right .1em center}.mw-parser-output .cs1-subscription,.mw-parser-output .cs1-registration{color:#555}.mw-parser-output .cs1-subscription span,.mw-parser-output .cs1-registration span{border-bottom:1px dotted;cursor:help}.mw-parser-output .cs1-ws-icon a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4c/Wikisource-logo.svg/12px-Wikisource-logo.svg.png")no-repeat;background-position:right .1em center}.mw-parser-output code.cs1-code{color:inherit;background:inherit;border:inherit;padding:inherit}.mw-parser-output .cs1-hidden-error{display:none;font-size:100%}.mw-parser-output .cs1-visible-error{font-size:100%}.mw-parser-output .cs1-maint{display:none;color:#33aa33;margin-left:0.3em}.mw-parser-output .cs1-subscription,.mw-parser-output .cs1-registration,.mw-parser-output .cs1-format{font-size:95%}.mw-parser-output .cs1-kern-left,.mw-parser-output .cs1-kern-wl-left{padding-left:0.2em}.mw-parser-output .cs1-kern-right,.mw-parser-output .cs1-kern-wl-right{padding-right:0.2em}
' |
مصدر HTML المعروض للمراجعة الجديدة (new_html) | '<div class="mw-parser-output"><p>يستشعر <a href="/wiki/%D8%A7%D9%84%D8%AC%D9%87%D8%A7%D8%B2_%D8%A7%D9%84%D9%85%D9%86%D8%A7%D8%B9%D9%8A_%D8%A7%D9%84%D9%81%D8%B7%D8%B1%D9%8A" class="mw-redirect" title="الجهاز المناعي الفطري">الجهاز المناعي الفطري</a> اضطرابات في التوازن عن طريق التعرف على جزيئات ميكروبية أو داخلية معينة تشير إلى الإصابة أو الإصابة أو خلل في الأنسجة. أحد هذه الجزيئات هو <a href="/wiki/%D8%A7%D9%84%D8%AD%D9%85%D8%B6_%D8%A7%D9%84%D9%86%D9%88%D9%88%D9%8A" class="mw-redirect" title="الحمض النووي">الحمض النووي</a> ، والذي يمكن اشتقاقه من عدة فئات من <a href="/wiki/%D8%A7%D9%84%D9%85%D9%8A%D9%83%D8%B1%D9%88%D8%A8%D8%A7%D8%AA" class="mw-redirect" title="الميكروبات">الميكروبات</a> أو من نوى <a href="/wiki/%D8%A7%D9%84%D8%AE%D9%84%D9%8A%D8%A9" class="mw-redirect mw-disambig" title="الخلية">الخلية</a> المضيفة أو <a href="/wiki/%D8%A7%D9%84%D9%85%D9%8A%D8%AA%D9%88%D9%83%D9%88%D9%86%D8%AF%D8%B1%D9%8A%D8%A7" class="mw-redirect" title="الميتوكوندريا">الميتوكوندريا</a>. يتم الآن التعرف على مجموعة كبيرة من أجهزة الاستشعار المناعية الفطرية للحمض النووي. حتى الآن ، كان نظام مجسات <a href="/wiki/%D8%A7%D9%84%D8%AF%D9%86%D8%A7" class="mw-redirect" title="الدنا">الدنا</a> الموجود في موقع استراتيجي في حجرات <a href="/wiki/%D8%A7%D9%84%D8%AE%D9%84%D8%A7%D9%8A%D8%A7" class="mw-redirect" title="الخلايا">الخلايا</a> الخالية من الدنا المقيم (مثل السيتوبلازم) آلية منطقية للكشف عن الإصابة أو إصابة الخلية. ومع ذلك ، فإن التعرف مؤخرا على جهاز استشعار <a href="/wiki/%D8%A7%D9%84%D8%AD%D9%85%D8%B6_%D8%A7%D9%84%D9%86%D9%88%D9%88%D9%8A" class="mw-redirect" title="الحمض النووي">الحمض النووي</a> ( 1) أثار العديد من الأسئلة حول كيف يميز الجهاز المناعي غير الذاتي عن النفس ويولد استجابات التهابية مميزة. نقترح أن أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة قد تطورت ليس فقط للتأكد من أن الجهاز المناعي الفطري يكتشف الحمض النووي غريب أو غير موضعي ، ولكن لتوفير آلية للخلايا لتقييم مدى خطر الكائن الحي وتقديم استجابة مناعية مناسبة.
</p><p>قدرة الحمض النووي للميكروبات لتحفيز الاستجابات المناعية للالتهابات ومضادات <a href="/wiki/%D8%A7%D9%84%D9%85%D9%8A%D9%83%D8%B1%D9%88%D8%A8%D8%A7%D8%AA" class="mw-redirect" title="الميكروبات">الميكروبات</a> موضع تقدير جيد. على الرغم من أنه تم تحديد العديد من أجهزة استشعار الحمض النووي ، إلا أنه لم يتم التحقق من وظائف العديد منها باستخدام الأساليب الجينية ( 2 ). ومع ذلك ، فإن أجهزة استشعار الحمض النووي الأكثر تميزا حتى الآن لديها وظائف جيدة الوصف في المناعة الفطرية. كان عدد مستقبلات الحمض النووي 9 (TLR9) هو أول مستقبلات الحمض النووي التي يتم تحديدها ( 3). تأخذ الخلايا مواد خارج الخلية في تراكيب حويصلية تدعى الإندوسومات والبلغومات. يتم ترجمة TLR9 على الأغشية الاندوسومية والبلعومية لخلايا المناعة الفطرية المحددة ، حيث تقوم بمسح المادة خارج الخلية. يكتشف TLR9 الحمض النووي الغني بدينوكليوتيدات CpG غير المخلوطة ، وهي نادرة في جينومات الثدييات ولكنها شائعة في الجينومات الميكروبية. على الرغم من أنه كان يُعتقد في البداية أن هذا الشرط DNA يمنح TLR9 بخصوصية صارمة للحمض النووي الميكروبي ، إلا أنه من المقدر الآن أن يرتبط هذا المستقبل أيضًا بحمض <a href="/wiki/%D8%A7%D9%84%D8%AB%D8%AF%D9%8A%D9%8A%D8%A7%D8%AA" class="mw-redirect" title="الثدييات">الثدييات</a> المشتق من الميتوكوندريا أو النواة ، وذلك لتمكين الاستجابات الالتهابية للخلايا التالفة ( 4)). يستشعر استشعار CpG DNA بواسطة TLR9 الإشارة من خلال جين الاستجابة الأولي للتمايز النخاعي 88 (MyD88) للحصول على نسخ من مضاد للفيروسات من النوع الأول (IFNs) وتفعيل برامج الإشارات المؤيدة للالتهابات ومضادة للميكروبات ، مثل بروتين كينيز المنشط للميتوغين (MAPK) ) ومسارات العامل النووي κB (NF-κB).
</p><p>يتم التعرف على الحمض النووي أيضًا بواسطة مستشعر عصاري خلوي ، سينزس GMP-AMP دوري (cGAS) ( 5 ). إن وجود الحمض النووي في العصارة الخلوية يمكن أن يشير إلى إصابة الخلايا بفيروس أو <a href="/wiki/%D8%A8%D9%83%D8%AA%D9%8A%D8%B1%D9%8A%D8%A7" title="بكتيريا">بكتيريا</a> داخل الخلايا ، أو <a href="/wiki/%D9%81%D9%8A%D8%B2%D9%8A%D9%88%D9%84%D9%88%D8%AC%D9%8A%D8%A7" class="mw-redirect" title="فيزيولوجيا">فيزيولوجيا</a> الخلية المضطربة المضطربة المؤدية إلى تراكم الحمض النووي النووي للحمض النووي أو الميتوكوندريا ( 6)). cGAS يربط الحمض النووي المزدوج تقطعت بهم السبل الحمض النووي بطريقة مستقلة عن التسلسل ، وذلك لا يميز بين الحمض النووي الذاتي والميكروبات. بناء على ارتباط الحمض النووي ، تنتج cGAS cGAMP messenger الثاني (GMP-AMP دوري) ، والذي ينشط STING (محفز جينات الانترفيرون). تقوم STING بعد ذلك بتشغيل الإشارات بواسطة TINK الربط كيناز 1 (TBK1) والعامل التنظيمي IFN 3 (IRF3) للحث على إنتاج النوع I IFN ، كما تقوم بتنشيط مسار NF-toB لدفع إفراز السيتوكينات الالتهابية ، مثل عامل نخر الورم (TNF) ) و interleukin-6 (IL-6) ( 7 ). cGAS وبالتالي يتوسط استجابات الدفاع الالتهابية ومضادة للميكروبات ضد البكتيريا وفيروسات الحمض النووي.
</p><p><b><a rel="nofollow" class="external text" href="https://science.sciencemag.org/content/sci/365/6460/1375/F1.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1">انظر الصورة</a></b>
</p><p>تعمل مجسات الدنا المتدرجة على تقييم تهديدات استجابات التفصيل
قد تسمح أجهزة استشعار الحمض النووي المتعددة (TLR9 و hnRNP-A2B1 و cGAS و AIM2) في مقصورات خلوية مختلفة باستجابات التهابية متعددة المستويات وفقًا لمستوى التهديد.
</p><p>GRAPHIC: كيلي HOLOSKI / SCIENCE
مستقبل A آخر للحمض النووي الخلوي هو AIM2 (غائب في سرطان الجلد 2) ، والذي يحتوي على مجال HIN مرتبط بالحمض النووي ومجال بيرين. مثل cGAS ، يرتبط AIM2 بالحمض النووي المزدوج تقطعت به السبل بطريقة مستقلة عن التسلسل ( 8 ). تتطلب إشارات AIM2 حدًا طفيفًا أقل قليلاً من الحمض النووي (DNA) لإشارات قوية (> 150 زوجًا أساسيًا مقارنة بـ 100 زوجًا أساسيًا لـ cGAS) ، لأن تجميع AIM2 على طول الحمض النووي هو شرط لنقل الإشارة. تتيح مجالات pyrin المجمعة لـ AIM2 توظيف بلمرة محول الإشارة ASC (بروتين يشبه موت الخلايا المبرمج الذي يحتوي على مجال تجنيد caspase). يقوم ASC بعد ذلك بتجنيد مونومرات caspase-1 غير النشطة لتسهيل عملية تقليل التجاعيد وتنشيط البروتياز ( 9)). يشكل مجمع AIM2 – ASC-caspase-1 منصة إشارات ذات نشاط تحلل بروتيني ، يشار إليه باسم AIM2 inflammasome. يلتهم AIM2 inflammasome pro-IL-1β و pro-IL-18 لتمكين إفراز الأشكال الفعالة لهذه السيتوكينات الالتهابية ، وأيضًا يقود برنامجًا التهابيًا لتحلل الخلايا (يُطلق عليه اسم pyroptosis) لمنع الإصابة بالعدوى الخلوية وإفراز الميكروبات للتدمير بواسطة خلايا النخاع المعين حديثا.
</p><p>كان يُعتقد أن النواة عبارة عن حجرة خلوية ذات امتيازات مناعية ، ولكن تم نقض هذا النموذج من خلال تقرير حديث عن التعرف على الحمض النووي للميكروبات في النواة عن طريق البروتين النووي النووي غير المتجانس A2 / B1 (hnRNP-A2B1) ( 1 ). hnRNP-A2B1 هو جهاز استشعار تم تحديده حديثًا للحمض النووي الفيروسي المزدوج ، لكن ليس DNA الخلوي ، في النواة ( 1). يتم حزم الحمض النووي الجيني المضيف كنوكلوزومات ، والتي تحمي الحمض النووي من الكشف عن طريق hnRNP-A2B1. عند التعرف على الحمض النووي الفيروسي ، يتحلل hnRNP-A2B1 وينتقل إلى السيتوسول ، حيث يحفز إنتاج IN من النوع I بطريقة تعتمد على STING ويتطلب جزئياً cGAS. وهكذا ، يتكامل hnRNP-A2B1 مع مسار استشعار الحمض النووي الخلوي للاستجابات المضادة للفيروسات. يعزز hnRNP-A2B1 بالإضافة إلى هذا الاستجابة من خلال تعزيز إعادة التوطين السيتوبلازمي وترجمة RNAs الرسول المُصنّع حديثًا (mRNAs) التي تشفر cGAS و IFN-protein –البروتين المحفز 16 (IFI16) و STING. هنا، تعاونت hnRNP-A2B1 مع RNA demethylase FTO (كتلة الدهون والبروتين المرتبط بالسمنة) لتغيير N 6 -adenosine مثيلة هذه من mRNAs، مما يؤدي إلى زيادة استقرارها، ونقل نواة-هيولي (1 ). وبالتالي فإن هذا المسار الموصوف حديثًا يولد استجابة مناعية قوية ضد الفيروسات الموجودة في النواة.
</p><p>لماذا طورت الثدييات الكثير من أجهزة استشعار الحمض النووي؟ تعرض بعض مجسات الدنا (على سبيل المثال ، AIM2 ، TLR9) تعبيرًا مقيدًا بالكريات البيض ، لذلك لا يمكن التعبير عن ذخيرة أجهزة استشعار الدنا الكاملة إلا في الخلايا المناعية الاحترافية. أحد الاحتمالات هو وجود مجموعة من مستشعرات الحمض النووي ومسارات الإشارات لتوفير فرص متعددة للكشف عن المناعة الفطرية والاستجابة لها ، لا سيما في مواجهة التخريب الميكروبي المحتمل لهذه المسارات. وبالمثل ، فإن وجود أجهزة استشعار الحمض النووي في مقصورات خلوية متعددة من المرجح أن يقلل التهرب المناعي من خلال إعادة التحول الميكروبي إلى حجرة أخرى لتكرارها.
</p><p>قد تسمح مجموعة من أجهزة استشعار الحمض النووي للخلايا بالإضافة إلى ذلك بتحديد مدى التهديد الذي يمثله الكائن الحي ، ثم تحديد استجابة محسوبة ومناسبة. إذا كانت مستشعرات الحمض النووي المتميزة لها عتبات مختلفة للتفعيل ، فيمكن تصاعد الاستجابات المناعية إلى المستوى التالي ، طبقًا لتحميل الحمض النووي وعدد ونوع أنظمة استشعار الحمض النووي التي تم تنشيطها. وبدلاً من الاستجابة للحمض النووي في وضع الإيقاف المزدوج ، أصبحت الخلية الآن قادرة على ضبط الاستجابة المناعية لتكثيفها مع ارتفاع مستويات الخطر. بموجب هذه الفرضية ، ستستجيب الخلية أولاً لمستوى منخفض للعدوى باستخدام وسطاء مضادات الفيروسات والالتهابات التي تمنح حالة مضادة للميكروبات للخلية المستجيبة وجيرانها. يمكن التوسط في الاستجابات الخلوية الأكثر تشددًا بواسطة مستشعرات الحمض النووي ذات العتبة العالية للتنشيط ، سيكون مخصصًا لأخطر التهديدات ، وقد يؤدي إلى أخطر أضرار جانبية. هناك دليل على أن هذا هو الحال ، حيث تؤدي كميات منخفضة من الحمض النووي الخلوي إلى إطلاق إشارة من cGAS-STING ، مما يؤدي بدوره إلى استجابات IFN- و NF-–B المستحثة بمضادات الميكروبات والالتهابات دون ارتباط واضح بـ AIM2 (10 ). إذا فشلت هذه الاستجابات في السيطرة على العدوى واستمر التكاثر في الميكروب ، فإن الطبقة التالية من مجسات الدنا منشغلة. يمكن لتركيزات عالية من الحمض النووي الخلوي أن تستنبط الإشارات عن طريق كل من مسارات cGAS و AIM2 ( 10 ) ، مضيفًا IL-1β و IL-18 إلى مجموعة الجزيئات المفرزة ، مما يؤدي في النهاية إلى حدوث تعرق جزئي للكشف عن الميكروبات لآليات الدفاع خارج الخلية مثل العدلات بتطهير البكتيريا.
</p><p>في ظل هذه الفرضية المتمثلة في الكشف عن الخطر المتصاعد وتنبيه نظام المناعة بواسطة مستشعرات الدنا المتدرجة ، يجب أيضًا مراعاة مقصورة بدء الإشارة. إن التعرف على TLR9 للحمض النووي في الإندوسوم ينبه الخلية إلى نخر الأنسجة المحلي أو ميكروب مدمر ؛ الحمض النووي وبالتالي لا يشير إلى وجود تهديد قوي لكنه يحذر خلية من اضطراب موضعي في علم وظائف الأعضاء. تقوم البرامج التي تتوسط فيها TLR9 بتسليح الخلية ، على سبيل المثال ، عن طريق تنظيم وظائف الدفاع المضادة للميكروبات. إن اكتشاف الحمض النووي الفيروسي النووي بواسطة hnRNP-A2B1 يضمن استجابة مبكرة للخلية في غياب إشارات ميكروبية إضافية ويعد الخلية لاستجابة مناعية أقوى للحمض النووي الجرثومي في السيتوسول عبر cGAS. وهذا بدوره يتيح الاستجابات المضادة للفيروسات قوية داخل الخلية المصابة وجيرانها ، في محاولة لإزالة العدوى دون أضرار جانبية كبيرة للمضيف. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. يتم إجراء المزيد من التصعيد المناعي عندما يتراكم الحمض النووي في العصارة الخلوية بما يتجاوز العتبة العالية المطلوبة لتنشيط AIM2 (انظر الشكل). هنا ، تنبه كمية الحمض النووي الموجودة في العصارة الخلوية الخلية إلى عدوى متفشية أو أضرار كارثية للنواة أو الميتوكوندريا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا. إن تنشيط الالتهاب AIM2 بالإضافة إلى مجسات الدنا الأخرى هو الآن استجابة خلوية متناسبة. هذا سيضمن استفزاز الاستجابة القصوى الالتهابية ومضادة للميكروبات ، مما يؤدي إلى تجنيد قوي وتفعيل خلايا المستجيب المناعي. يعمل تحلل الخلايا أيضًا على إطلاق الميكروبات المحتجزة في الخلية ، لتدميرها بواسطة الخلايا البالعة المعينة حديثًا.
</p><p>سوف تكشف الدراسات المستقبلية عن تنظيم المستشعرات المكتشفة حديثًا ، مثل hnRNP-A2B1 ، والآليات الجزيئية الكامنة وراء قدرتها على التمييز بين الحمض النووي الجينومي المضيف والحمض النووي من مسببات الأمراض الخطيرة المحتملة. من المرجح أيضًا أن يتقيد الكشف المناعي الفطري للأجناس الأخرى بالنظام المتدرج من بروتينات المستشعر لتمكين تصاعد الاستجابات المناعية. على سبيل المثال ، قياسًا على استجابات الحمض النووي لـ TLR9 و AIM2 ، يتم الكشف عن عديد السكاريد الشحمي البكتيري من خلال مسارين على الأقل مع استجابات خلوية متباينة ، حيث يتوسط TLR4 الاستشعار خارج الخلية بينما يستجيب بكتريا Caspase-11 inflammasome البشرية (الفئران caspase-4/5 inflammasome) عدوى خلوي ( 11). وبالمثل ، يتم الكشف عن السوط البكتيني من قبل كل من المستشعرات خارج الخلوي والخلايا الخلوية [TLR5 ، البروتين المثبط لموت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية (NAIP) - بروتين عائلة يحتوي على مجال بطاقة CARD في مجال NLR] (NLRC4).
</p><p>مع استمرار اكتشاف مستقبلات المناعة الفطرية والتحقق منها وراثياً ، فإن التحدي الرئيسي هو فهم كيفية تنسيقها للكشف عن فئات التهديد المختلفة والاستجابة لها. يتمثل التحدي الآخر والمثير في فهم كيفية تكامل أنظمة المستقبلات ضمن فئة تهديد فردية - على سبيل المثال ، للسماح باستجابات متصاعدة لجزيء خطر واحد مثل الحمض النووي أو فلاجيلين أو عديد السكاريد الدهني.
</p>
<h2><span id=".D9.85.D8.B1.D8.A7.D8.AC.D8.B9"></span><span class="mw-headline" id="مراجع">مراجع</span></h2>
<p><a rel="nofollow" class="external free" href="http://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse">http://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse</a>
</p>
<p><sup id="cite_ref-1" class="reference"><a href="#cite_note-1">[1]</a></sup></p><ol class="references">
<li id="cite_note-1"><span class="mw-cite-backlink"><b><a href="#cite_ref-1">^</a></b></span> <span class="reference-text"><span class="citation web"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://web.archive.org/web/20190816231625/https://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse">"Science Licenses for Journal Article Reuse"</a>. <i>Science | AAAS</i> (باللغة الإنجليزية). 2018-01-31. مؤرشف من <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse">الأصل</a> في 16 أغسطس 2019<span class="reference-accessdate">. اطلع عليه بتاريخ 30 سبتمبر 2019</span>.</span><span title="ctx_ver=Z39.88-2004&rfr_id=info%3Asid%2Far.wikipedia.org%3A%D8%A3%D8%AC%D9%87%D8%B2%D8%A9+%D8%A7%D8%B3%D8%AA%D8%B4%D8%B9%D8%A7%D8%B1+%D8%A7%D9%84%D8%D9%85%D8%B6+%D8%A7%D9%84%D9%86%D9%88%D9%88%D9%8A+%D8%A7%D9%84%D9%85%D8%AA%D8%AF%D8%B1%D8%AC+%D9%84%D9%84%D8%A7%D8%B3%D8%AA%D8%AC%D8%A7%D8%A8%D8%A7%D8%AA+%D8%A7%D9%84%D9%85%D8%AA%D8%B5%D8%A7%D8%B9%D8%AF%D8%A9&rft.atitle=Science+Licenses+for+Journal+Article+Reuse&rft.date=2018-01-31&rft.genre=unknown&rft.jtitle=Science+%7C+AAAS&rft_id=https%3A%2F%2Fwww.sciencemag.org%2Fabout%2Fscience-licenses-journal-article-reuse&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal" class="Z3988"><span style="display:none;"> </span></span> <span style="display:none;font-size:100%" class="error citation-comment">الوسيط <code style="color:inherit; border:inherit; padding:inherit;">|تاريخ الأرشيف=</code> تم تجاهله (<a href="/wiki/%D9%85%D8%B3%D8%A7%D8%B9%D8%AF%D8%A9:CS1_errors#parameter_ignored" title="مساعدة:CS1 errors">مساعدة</a>); </span><span style="display:none;font-size:100%" class="error citation-comment">الوسيط <code style="color:inherit; border:inherit; padding:inherit;">|مسار الأرشيف=</code> تم تجاهله (<a href="/wiki/%D9%85%D8%B3%D8%A7%D8%B9%D8%AF%D8%A9:CS1_errors#parameter_ignored" title="مساعدة:CS1 errors">مساعدة</a>); </span><span style="display:none;font-size:100%" class="error citation-comment">تحقق من التاريخ في: <code style="color:inherit; border:inherit; padding:inherit;">|archive-date=</code> (<a href="/wiki/%D9%85%D8%B3%D8%A7%D8%B9%D8%AF%D8%A9:CS1_errors#bad_date" title="مساعدة:CS1 errors">مساعدة</a>)</span><style data-mw-deduplicate="TemplateStyles:r32919374">.mw-parser-output cite.citation{font-style:inherit}.mw-parser-output .citation q{quotes:"\"""\"""'""'"}.mw-parser-output .citation .cs1-lock-free a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/65/Lock-green.svg/9px-Lock-green.svg.png")no-repeat;background-position:right .1em center}.mw-parser-output .citation .cs1-lock-limited a,.mw-parser-output .citation .cs1-lock-registration a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d6/Lock-gray-alt-2.svg/9px-Lock-gray-alt-2.svg.png")no-repeat;background-position:right .1em center}.mw-parser-output .citation .cs1-lock-subscription a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/aa/Lock-red-alt-2.svg/9px-Lock-red-alt-2.svg.png")no-repeat;background-position:right .1em center}.mw-parser-output .cs1-subscription,.mw-parser-output .cs1-registration{color:#555}.mw-parser-output .cs1-subscription span,.mw-parser-output .cs1-registration span{border-bottom:1px dotted;cursor:help}.mw-parser-output .cs1-ws-icon a{background:url("//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4c/Wikisource-logo.svg/12px-Wikisource-logo.svg.png")no-repeat;background-position:right .1em center}.mw-parser-output code.cs1-code{color:inherit;background:inherit;border:inherit;padding:inherit}.mw-parser-output .cs1-hidden-error{display:none;font-size:100%}.mw-parser-output .cs1-visible-error{font-size:100%}.mw-parser-output .cs1-maint{display:none;color:#33aa33;margin-left:0.3em}.mw-parser-output .cs1-subscription,.mw-parser-output .cs1-registration,.mw-parser-output .cs1-format{font-size:95%}.mw-parser-output .cs1-kern-left,.mw-parser-output .cs1-kern-wl-left{padding-left:0.2em}.mw-parser-output .cs1-kern-right,.mw-parser-output .cs1-kern-wl-right{padding-right:0.2em}</style></span>
</li>
</ol>
<!--
NewPP limit report
Parsed by mw1289
Cached time: 20190930021553
Cache expiry: 2592000
Dynamic content: false
Complications: [vary‐revision‐sha1]
CPU time usage: 0.132 seconds
Real time usage: 0.211 seconds
Preprocessor visited node count: 63/1000000
Preprocessor generated node count: 0/1500000
Post‐expand include size: 4139/2097152 bytes
Template argument size: 0/2097152 bytes
Highest expansion depth: 4/40
Expensive parser function count: 0/500
Unstrip recursion depth: 0/20
Unstrip post‐expand size: 1954/5000000 bytes
Number of Wikibase entities loaded: 0/400
Lua time usage: 0.096/10.000 seconds
Lua memory usage: 1.8 MB/50 MB
-->
<!--
Transclusion expansion time report (%,ms,calls,template)
100.00% 187.599 1 قالب:مرجع_ويب
100.00% 187.599 1 -total
-->
</div>' |
ما إذا كان التعديل قد تم عمله من خلال عقدة خروج تور (tor_exit_node) | false |
طابع زمن التغيير ليونكس (timestamp) | 1569809759 |