زيدوفودين

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث
زيدوفودين
Zidovudine.svg

زيدوفودين
الاسم النظامي
1-[(2R,4S,5S)-4-Azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione[1]
تداخل دوائي
يعالج
إيدز،  وعدوى فيروس العوز المناعي البشري[2]  تعديل قيمة خاصية يعالج مرض (P2175) في ويكي بيانات
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Retrovir
ASHP
Drugs.com
فئة السلامة أثناء الحمل B3 (أستراليا) C (الولايات المتحدة)
الوضع القانوني يسلم بوصفة طبية فقط
طرق إعطاء الدواء عبر الفم، عبر المستقيم، عبر الحقن الوريدي
بيانات دوائية
توافر حيوي إمتصاص كامل, حسب إستقلاب المرور الأول ،التوافر الدموي % 75
ربط بروتيني 30 إلى 38%
استقلاب (أيض) الدواء عبر الكبد
عمر النصف الحيوي 0.5 إلى 3 ساعات
إخراج (فسلجة) عبر البول، عبر البراز
معرفات
CAS 30516-87-1 Yes Check Circle.svg
ك ع ت J05J05AF01 AF01
بوب كيم CID 35370
ECHA InfoCard ID 100.152.492  تعديل قيمة خاصية معرف بطاقة معلومات في الوكالة الأوروبية للمواد الكيميائية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB00495
كيم سبايدر 32555 Yes Check Circle.svg
المكون الفريد 4B9XT59T7S Yes Check Circle.svg
كيوتو C07210،  وD00413  تعديل قيمة خاصية معرف موسوعة كيوتو للجينات والمجينات (P665) في ويكي بيانات
ChEBI CHEBI:10111 N
ChEMBL CHEMBL129 Yes Check Circle.svg
NIAID ChemDB 000001
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C10H13N5O4 
الكتلة الجزيئية 267.242 g/mol

زيدوفيدين (ZDV)(التسمية الدولية المشتركة) أو أزيدوتيميدين (AZT) هو دواء مضاد للفيروسات القهقرية يستعمل في علاج داء فقدان المناعة المكتسبة AIDS الناتج عن الإصابة بفيروس العوز المناعي البشري HIV.

زيدوفيدين هو من مثبطات أنزيم المنتسخة العكسية النوكليوزيدية التي تمنع عملية النسخ العكسي أي تمنع تركيب الحمض النووي الريبوزي المنقوص الأكسجين (الدنا DNA) الفيروسي إنطلاقا من الحمض الريبوزي النووي (الرنا RNA) الفيروسي.

كان الزيدوفيدين أول بارقة أمل لعلاج الأيدز، إذ استطاع تخفيض سرعة تكاثر الفيروس لدى المصابين بشكل ملحوظ بالإضافة إلى تحسنات سريرية و مناعية[3]. وقد وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (US FDA) كأول دواء لعلاج الأيدز سنة 1987 [4] .

تاريخ[عدل]

تم تركيب الزيدوفيدين لإول مرة سنة 1964 بواسطة Jerome Horwitz التابع لمعهد السرطان Barbara Ann Karmanos و لكلية الطب في جامعة ولاية وين، بمنحة من معهد الصحة الوطنية الأمريكية.[5][6][7] .لكن تم التخلي عن تطوير الدواء بسبب خموله بيولوجيا عند الفئران [5][8].

في سنة 1974، بين Wolfram Ostertag، من معهد Max Planck في ألمانيا، على قدرة الزيدوفين في مواجهة فيروس الصديق Friend virus ( نوع من أنواع الفيروسات التي تسبب سرطان الدم عند الفئران) الفيروسات القهقرية عند الفئران[9] .

نجاح العلاج[عدل]

في ماي 1984، و بعد وقت قصير من التأكد أن فيروس HIV هو المسؤول عن الإصابة بداء فقدان المناعة المكتسبة، أطلق Hiroaki Mitsuya ،Samuel Broder و Robert Yarchoan من المعهد الوطني للسرطان(National Cancer Institute-NCI ) بالولايات المتحدة الأمريكية، أطلقو برنامج لتطوير علاجات ضد HIV/AIDS [10]. بإستعمال نسل خلوي من الخلايا اللمفاوية التائية -T-المساعدة (خلايا 4+CD أو خلايا TH)، طور علماء NCI اختبار لإختيار الأدوية حسب قدرتها على حماية خلايا +CD من الموت بسبب فيروس HIV [11].

بقيت مادة الزيدوفيدين غير مستعملة إلى حدود فبراير من سنة 1985 حيث قام مجموعة من الباحثين التابعين للمعهد الوطني للسرطان رفقة باحثين تابعين لشركة Burroughs-Wellcome الصيدلانية (حالياغلاكسو سميث كلاين GSK-GlaxoSmithKline) بإجراء إختبارات على هذا الدواء بهدف إيجاد علاج لداء فقدان المناعة المكتسبة. بعد أن بين الباحثون فعالية الزيدوفيدين على نشاط أنزيم المنتسخة العكسية في المختبر [12] ، أنجز الفريق أول اختبار سريري الذي بين ان اللزيدوفيدين بزيد من عدد خلايا +CD4 عند المصابين بالسيدا .

مكنت تجربة عشوائية للزيدوفيدين مع دواء وهمي لمدة 24 أسبوع بجرعة 1500 ملغ في اليوم من إستنتاج قدرة الزيدوفيدين على إطالة أمد الحياة بالنسبة للمصابين بداء السيدا [13]. هده التجربة أشرفت عليها شركة Burroughs-Wellcome و قد مكنتها من تقديم براءة إختراع AZT سنة 1985، بعد سنتين و في 20 مارس 1987 وافقت FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) على مادة AZT كدواء يمكن إستعماله في علاج الإصابة بفيروس نقص المناعة المكتسبة و السيدا[14] . الوقت الفاصل بين البرهنة على فعالية AZT ضدد فيروس HIV في المختبر و بين حصول الدواء على الترخيص كان هو 25 شهرا و يعتبر بذلك أقصر وقت حصول على الترخيص بالنسبة لدواء في التاريخ الحديث.

الجرعة التي كانت مستعملة في بدايات العلاج ب AZT كانت 2400 ملغ في اليوم (6 جرعات) و هي الجرعة المستنتجة من دراسة Mitsuya و فريقه التابعين ل NCI التي أكدت انها ضرورية لوقف نشاط النسخ العكسي للفيروس [12].العلاجات الحالية تستعمل جرعات اٌقل ك 300 ملغ في اليوم (2 أو 3 جرعات)

دراسات جديدة أكدت فعالية AZT في العلاج المبكر بالنسبة للمصابين الدين لا يضهرون أعراض مع عدد خلايا لمفاوبة +CD4 أقل من 500 خلية في الملمتر المكعب من الدم CD+ <500/mm³ [15] .

العلاجات الأحادية المبكرة ب AZT كانت محور دراسة فرنسية-إنجليزية سنة 1993 عرفت بإسم 'كونكورد Concorde' [16]، الدراسة قارنت بين إختيارين علاجيين بإعتماد AZT ; الأول مبكر و الثاني غير مبكر على إمتداد 3 سنوات و قد وضعت في موضع الشك فعالية و فائدة تناول AZT في العلاج الأحادي المبكر .

إبتداء من سنة 1996 أصبح العلاج بالزيدوفيدين و باقي مضادات الفيروسات القهقرية يعطى مع جزيئات و أدوية أخرى في إطار العلاج الثلاثي للأيدز [17] · [18].

تركيب[عدل]

AZT أو أزيدوتيميدين هو مركب شبيه للتيميدين حيث تم استبدال المجموعة الكحولية (-OH) على مستوى الكربون رقم '3 من سكر الريبوز منقوص الأوكسجين أو ديزوكسيريبوز بمجموعة أزيدية . و قد نجح في تركبيه Jerome Horwitz عام 1964 إنطلاقا من التيميدين[6] AZT synthese.png

آلية العمل[عدل]

كباقي مثبطات أنزيم المنتسخة العكسية يقوم AZT بمنع عملية النسخ العكسي التي تمكن الفيروس من إنتاج الحمض النووي الريبوزي المنقوص الأكسجين دنا (DNA) إنطلاقا من الحمض الريبوزي النووي رنا (RNA) و بذلك ينمع اندماج DNA الفيروس في DNA الخلية البشرية المصابة و تعبيره و تكاثره -عندما يندمج الحمض النووي الفيروسي مع الحمض النووي الخلوي تسمى الخلية "بروفيروس Provirus".[19][20][21]

تقوم المجموعة الأزيدية بزيادة خاصية الذوبانية في الذهنيات للزيدوفيدين مما يمكنه من عبور الغشاء السيتوبلازمي للخلايا بسهولة بواسطة ظاهرة الإنتشار و كذلك عبور الحاجز الدموي الدماغي (Blood-Brain Barrier).

جُزيئة AZT هي غير فعالة بحد ذاتها إلا بعد تحويلها إلى شكلها الفعال، هذا التحويل المََُفَعِل يكون بواسطة أنزيم الكيناز (Kinase Enzyme) الذي يقوم بفَسْفَرَةِ AZT عبر إلصاق مجموعة ثلاثي الفوسفاط (TriPhosphate)في الكربون رقم '5 من سكر الريبوز منقوص الأوكسجين ليصبح أزيدوتيميدين-'5-ثلاثي فوسفاط (AZT-5'-TriPhosphate)

AZT هو شبيه نيكليوزيدي يتحول بعد الفسفرة إلى شبيه نيكليوتيدي، خلال عملية النسخ العكسي يخلط أنزيم المنتسخة العكسية الفيروسي بين النيكليوتيدات الطبيعية الخلوية و بين أشباه النيكليوتيدات كالزيدوفيدين فيستعملها من أجل تركيب الحمض النووي الفيروسي، لكن و بسبب غياب المجموعة الكحوليه (OH) على مستوى الكربون '3 تتوقف عملية التركيب و بالتالي تكاثر الفيروس [22] · [23][24].

الإستقلاب[عدل]

يتخلص الجسم من الزيدوفيدين عبر الإستقلاب الكبدي أساسا، المركب الأهم الناتج عن هذه العملية هو GZDV من (Azido-3-deoxy-5-O-b -D-Glucopyranuronosylthymidine ) الذي يتميز بخاصية اطراح عبر البول 3 مرات أكثر من AZT غير المستقلب.

مركب آخر ناتج عن هذه العملية هو AMT أي (3'-amino-3'-deoxythymidine) و الذي له خاصية طرح عبر البول 5 مرات أقل من AZT [25].

التأتيرات الجانبية[عدل]

بالنسبة للتأيرات الجانية يعتبر فقر الدم أهمها، حيث عانا منه المصابين خلال تجارب AZT مما فرض إعادة تقيم لنسبة الاضرار بالمقارنة مع الفوائد، لكن و بسبب غياب أي علاج آخر للأيدز خلال تلك فترة، كانت تعتبر الاصابة بالفيروس أخطر من التأثيرات الجانبية للدواء في بداية التسعينات.

أهم التأتيرات الجانبية للزيدوفيدين هي : دوار, صداع الرأس , تحريك الشحوم, إختفاء صبغة الأضافر هناك تأثيرات جانبية أخطر و هي فقر الدم هذه التأتيرات يمكن أن تكون ناتجة عن حساسية أنزيم بوليميراز الدنا γ-ADN بوليميراز ( γ-DNA Polymerase ) في ميتوكوندريات الخلية

بالإضافة إلى عمله الكابح لأنزيم المنتسخة العكسية الفيروسي يستطيع الشكل الفعال من الزيدوفيدين (أي أزيدوتيميدين-'5-ثلاثي فوسفاط ) كبح نشاط أنزيم بوليميراز الدنا البشري الضروري للإنقسام الخلوي للخلايا السليمة , لكن للزيدوفيدين قابلية 100 إلى 300 مرة أكبر لأنزيم المنتسخة العكسية البشري منه من أنزيم بوليميراز الدنا البشري الشيء الذي يفسر نشاطه المضاد للفيروسات نوع خاص من أنزيم بوليميراز الدنا و هو مسؤول عن مضاعفة الحمض النووي في الميتوكندريات , له حساسية نسبيا أكبر للكبح بواسطة AZT ما يفسر سميته تجاه بعض الخلايا[22] .وقد تم أيضا تبين ان AZT يرفع من مستوى الأكسدة الخلوية في بعض الخلايا.

المقاومة الفيروسية[عدل]

رغم أن المصاب قادر على تحمل جرعات كبيرة من الزيدوفيدين إلا أنها غير قادرة على منع تكاثر الفيروس بصفة نهائية , فالزيدوفيدين ينقص فقط من سرعة التكاثر و يبطء من تقدم المرض يستطيع فيروس HIV تطوير مقاومة ضدد الدواء خلال فترات العلاج الطويلة بالزيدوفدين بواسطة طفرة في الجينات المسؤولة عن إنتاج أنزيم المنتسخة العكسية . وقصد تجنب تطوير المقاومة ضدد الدواء ينصح الأطباء بأخد دواء آخر مضاد لأنزيم المنتسخة العكسية رفقة AZT بالإضافة إلى مضاد فيروسي آخر من مجموعة أخرى كمضادات تجميع البروتينات الفيروسية أو مضاد منتسخة عكسية غير نيكليوزيدي . هذا النوع من العلاج يطلق عليه اسم 'HAART' إختصارا ل (Highly Active Anti Retroviral Therapy) أي العلاج المضاد للفيروسات عالي النشاط

خصائص الزيدوفيدين المؤكسدة[عدل]

دراسات عديدة اتبثت ان الزيدوفيدين يؤكسد الميتوكوندريات [26] · [27]، عبر الرفع من مستوى بيروكسيد الهيدروجين في البلعميات الكبرى [28].

AZT قد يكون سبب في تكوين البيروكسينيتريت (PeroxyNitrites)[29] .و يتسبب في أكسدة الحمض النووي الخاص بالميتوكوندريات ,لكن تمكن مضاادات الأكسدة (كفيتامين C و فيتامين E) من تجنب هذه الأكسدة[26]. هذه الخصائص المؤكسدة للزيدوفيدين تمت البرهنة عليها مختبريا بواسطة Handlon و فريقه[30].

التداخلات الدوائية[عدل]

يعمل الزيدوفيدين بتعاون مع باقي الأدوية المضادة ل HIV, لكن دواء أسيكلوفير (Aciclovir) و ريبافيرين (Ribavirine) يتسببان في ينقص فعالية الزيدوفيدين الأدوية التي تمنع الإستقلاب الكبدي للزيدوفيدين, كالأسبرين (حمض أستيل ساليسيليك), أيندوميتاسين و تريميتوبريم تنقص نسبة طرح AZT و ترفع من سميته[31].

إنتقادات[عدل]

كان دواء الزيدويدين موضع عدة إنتقادات بسبب ثمنه, الطريقة التي تم بها الحصول على براءة الإختراع [32] و بسبب عدم الثقة التي طورها ضده Peter Duesberg في نقده لفرضية الإنتساخ العكسي للإيدز

الثمن[عدل]

تم تسويق AZT في الولايات المتحدة الأمريكية بثمن 10000 دولار للسنة من العلاج [33][34], هذا الثمن أدى إلى تأجيج غضب المصابين و تكوين حركة Act Up الإحتجاجية [35] التي نظمت أولى مظاهراتها أمام بورصة نيويورك في شارع وول ستريت [34].

سنة 1989, وبعد إنتهاء التجربة "ACTG 019" التي أدت إلى زيادة مهمة في عدد المصابين اللذين يعالجون ب AZT و بالتالي إرتفاع أرباح شركة Burroughs-Wellcome للصيدلانيات ,قام مناضلون من حركة Act Up بعملية كوموندو في وول ستريت أدت إلى وقف التعاملات في البورصة قصد إثارة إنتباه وسائل الإعلام[7] · [36]. نتيجة لذلك تم إستدعاء,T.E. Haigler, رئيس شركة Burroughs-Wellcome , إلى جلسة استماع بالكونغرس الأمريكي قصد شرح سبب إرتفاع ثمن AZT [33], قبل أن يخفض ثمنه بعد مرور وقت قصير و إنخفض ثمن العلاج أيضا نتيجة تخفيض الجرعات [33].

النقاش حول ثمن AZT و باقي مضادات الفيروسات القهقرية طفى إلى السطح من جديد مع ظهور العلاج الثلاثي و مشكل الوصول إليهم في البلدان الفقيرة

براءة الإختراع[عدل]

سنة 1992, قامت جمعية (Public Citizen) الأمريكية برفع دعوى قضائية لطلب إلغاء براءة اختراع AZT, لكن محكمة الإستئناف الأمريكية فصلت في القضية لصالح Burroughs-Wellcome الشركة المالكة لبراءة الإختراع[37] · [38]. في سنة 2002 رفعت مؤسسة (AIDS Healthcare Foundation) دعوى قضائية أخرى ضدد براءة الإختراع , لكن مدة صلاحية البراءة انتهت سنة 2005 مما سمح لشركات الصناعات الصيلادنية الأخرى بصنع أدوية جنيسة للزيدوفيدين وافقت FDA على أربع أشكال جنيسة منها.

موقف بيتر ديسبرغ[عدل]

يزعم الدكتور Peter Duesberg أن AZT و باقي المواد المزيلة للمناعة (كوكايين , أمفيتامين , نيتريت ... إلخ) هي المسؤولة عن الإيدر أكثر من فيروس HIV في البلدان الغربية[39]. يعتبر أغلب العلماء ان هده الفرضية غير معقولة نظرا لكثرة المعطيات السريرية و الوبائية الموثوق فيها التي تعارضها[40] , خصوصا الإنخفاض الكبير في عدد الحالات و نسبة الوفاة المترتبة عن ذلك المقرون بإستعمال AZT في العلاج الثلاثي خلال الفترة ما بين 1995 و 1997 (إنخفاض بنسبة %70 في سنتين)[41].

المراجع[عدل]

  1. ^ "Zidovudine". PubChem Public Chemical Database. NCBI. اطلع عليه بتاريخ 10 أبريل 2011. 
  2. ^ معرف المصطلحات المرجعية بملف المخدرات الوطني: http://bioportal.bioontology.org/ontologies/NDFRT?p=classes&conceptid=N0000147622 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016
  3. ^ PMID 3463865 (ببمد 3463865)
    Citation will be completed automatically in a few minutes. Jump the queue or expand by hand
  4. ^ "U.S Approves Drug to Prolong Lives of AIDS Patients". New York Times. 1987-03-21. 
  5. أ ب PMID 20018391 (ببمد 20018391)
    Citation will be completed automatically in a few minutes. Jump the queue or expand by hand
  6. أ ب Horwitz، JP (1964). "The monomesylates of 1-(2-deoxy-bd-lyxofuranosyl) thymines". Org. Chem. Ser. Monogr. 29 (7): 2076–9. doi:10.1021/jo01030a546. 
  7. أ ب Detours V; Henry D (writers/directors) (2002). I am alive today (history of an AIDS drug) (Film). ADR Productions/Good & Bad News. 
  8. ^ "A Failure Led to Drug Against AIDS". نيويورك تايمز. 1986-09-20. اطلع عليه بتاريخ 30 يونيو 2010. 
  9. ^ Ostertag، W.؛ Roesler، G.؛ Krieg، C. J.؛ Kind، J.؛ Cole، T.؛ Crozier، T.؛ Gaedicke، G.؛ Steinheider، G.؛ Kluge، N.؛ Dube، S. (1974). "Induction of endogenous virus and of thymidine kinase by bromodeoxyuridine in cell cultures transformed by Friend virus". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 71 (12): 4980–4985. Bibcode:1974PNAS...71.4980O. PMC 434023Freely accessible. PMID 4531031. doi:10.1073/pnas.71.12.4980. 
  10. ^ NIH Clinical Center's 50th Anniversary. http://www.cc.nih.gov/about/news/anniver50/_pdf/CC_50th_Anniversary_Celebration.pdf
  11. ^ Mitsuya H, Weinhold K, Furman P, St Clair M, Li, Lars, Lehrman S, Gallo R, Bolognesi D, Barry D, Broder S (1985). "3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro". Proc Natl Acad Sci USA. 82 (20): 7096–100. Bibcode:1985PNAS...82.7096M. PMC 391317Freely accessible. PMID 2413459. doi:10.1073/pnas.82.20.7096. 
  12. أ ب [1] 3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U) : An Antiviral Agent That Inhibits the Infectivity and Cytopathic Effect of Human T-Lymphotropic Virus Type III/Lymphadenopathy-Associated Virus in vitro ; Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, Robert C. Gallo, Dani Bolognesi, David W. Barry, and Samuel Broder ; PNAS 1985;82;7096-7100 نسخة محفوظة 30 سبتمبر 2007 على موقع واي باك مشين.
  13. ^ [2] The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial ; Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, Gottlieb MS, Volberding PA, Laskin OL, Leedom JM, Groopman JE, Mildvan D, Schooley RT ; N Engl J Med. 1987 Jul 23;317(4):185-91.
  14. ^ Cimons، Marlene (21 March 1987). "U.S. Approves Sale of AZT to AIDS Patients". Los Angeles Times. صفحة 1. 
  15. ^ نشر نتائج التجربة السريرية الأمريكية ACTG 019 سنة 1989 : Volberding PA. Lagakos SW, Koch MA قالب:Et al. « Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection : a controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter » N Engl J Med. 1990 ; 322:941-9.
  16. ^ (بالإنجليزية) Concorde Coordinating Committee. « Concorde : MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection » Lancet 1994 ; 343:871-81.
  17. ^ (بالإنجليزية) De Clercq ECatégorie:Utilisation du paramètre auteur dans le modèle article, « HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors. », في Biochem Pharmacol, vol.  47, no  2, 1994, p.   155-69 
  18. ^ (بالإنجليزية) Yarchoan R, Mitsuya H, Broder SCatégorie:Utilisation du paramètre auteur dans le modèle article, « AIDS therapies. », في Sci Am, vol.  259, no  4, 1988, p.   110-9 
  19. ^ Mitsuya H, Weinhold K, Furman P, St Clair M, Lehrman S, Gallo R, Bolognesi D, Barry D, Broder S (1985). "3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus". Proc Natl Acad Sci USA. 82 (20): 7096–100. Bibcode:1985PNAS...82.7096M. PMC 391317Freely accessible. PMID 2413459. doi:10.1073/pnas.82.20.7096. 
  20. ^ Yarchoan R, Klecker R, Weinhold K, Markham P, Lyerly H, Durack D, Gelmann E, Lehrman S, Blum R, Barry D (1986). "Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex". Lancet. 1 (8481): 575–80. PMID 2869302. doi:10.1016/S0140-6736(86)92808-4. 
  21. ^ Mitsuya H, Yarchoan R, Broder S (1990). "Molecular targets for AIDS therapy". Science. 249 (4976): 1533–44. Bibcode:1990Sci...249.1533M. PMID 1699273. doi:10.1126/science.1699273. 
  22. أ ب (بالإنجليزية) Mitsuya H, Weinhold K, Furman P, St Clair M, Lehrman S, Gallo R, Bolognesi D, Barry D, Broder SCatégorie:Utilisation du paramètre auteur dans le modèle article, « 3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U) : an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro. », في Proc Natl Acad Sci U S A, vol.  82, no  20, 1985, p.   7096-100 [النص الكامل] 
  23. ^ (بالإنجليزية) Yarchoan R, Klecker R, Weinhold K, Markham P, Lyerly H, Durack D, Gelmann E, Lehrman S, Blum R, Barry DCatégorie:Utilisation du paramètre auteur dans le modèle article, « Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex. », في Lancet, vol.  1, no  8481, 1986, p.   575-80 
  24. ^ Cette vidéo montre une modélisation 3D illustrant le mode d'action de l'AZT[وصلة مكسورة] نسخة محفوظة 03 مارس 2016 على موقع واي باك مشين.
  25. ^ RXLIST Pharmacocinétique de l'AZT نسخة محفوظة 07 سبتمبر 2008 على موقع واي باك مشين.
  26. أ ب AZT Treatment Induces Molecular and Ultrastructural Oxidative Damage to Muscle Mitochondria José García de la Asunción, Maria L. del Olmo, Juan Sastre, Arantxa Millán, Antonio Pellín, Federico V. Pallardó and José Viña ; J. Clin. Invest. Volume 102, Number 1, July 1998, 4–9
  27. ^ Azidothymidine causes functional and structural destruction of mitochondria, glutathione deficiency and HIV-1 promoter sensitization ; Tokio Yamaguchi, Iyoko Katoh and Shun-ichi Kurata ; Eur. J. Biochem. 269, 2782-2788 (2002)
  28. ^ Azidothymidine promotes free radical generation by activated macrophages and hydrogen peroxide-iron-mediated oxidation in a cell-free system. نسخة محفوظة 05 مارس 2016 على موقع واي باك مشين.
  29. ^ Role of reactive oxygen species and poly-ADP-ribose polymerase in the development of AZT-induced cardiomyopathy in rat.
  30. ^ Thiol reduction of 3'-azidothymidine to 3'-aminothymidine : kinetics and biomedical implications. نسخة محفوظة 05 مارس 2016 على موقع واي باك مشين.
  31. ^ Zidovudine sur medecinenet.com نسخة محفوظة 26 يوليو 2017 على موقع واي باك مشين.
  32. ^ The Best Democracy Money Can Buy par Greg Palast (2002)
  33. أ ب ت Peter Arno, Against the Odds : The Story of AIDS Drug Development, Politics And Profits, 1992, HARPERCOLLINS. ISBN 0-06-018309-8.
  34. أ ب Histoire scientifique, commerciale et politique de l'AZT racontée par ses principaux protagonistes dans le film documentaire SIDA, une histoire de l'AZT (2002) de Vincent Detours et Dominique Henry. نسخة محفوظة 03 مارس 2016 على موقع واي باك مشين.
  35. ^ ACT UP New York: Capsule History, Actupny.org نسخة محفوظة 24 ديسمبر 2017 على موقع واي باك مشين.
  36. ^ YouTube (مقطع من وثائقي SIDA, une histoire de l'AZT (2002)).
  37. ^ People with Aids Health Group v. Burroughs Wellcome Co., 1992 U.S. Dist. LEXIS 578
  38. ^ US Court of Appeals fot the Federal Circuit. المحرر: University of Houston -- Health Law and Policy Institute. "Burroughs Wellcome Co. v. Barr Laboratories, 40 F.3d 1223 (Fed. Cir. 1994)". 
  39. ^ (بالإنجليزية) Duesberg P, Koehnlein C, Rasnick DCatégorie:Utilisation du paramètre auteur dans le modèle article, « The chemical bases of the various AIDS epidemics : recreational drugs, anti-viral chemotherapy and malnutrition. », في J Biosci., vol.  28, no  4, 2003, p.   383-412 [النص الكامل] 
  40. ^ "The Evidence That HIV Causes AIDS". 
  41. ^ San Francisco AIDS Incidence, Mortality and prevalence by year, 1980-2001