ستاتين

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث
ستاتين
صنف أدوية
Lovastatin
لوفاستاتين, مركب تم عزله من فطر الـAspergillus terreus، وهو أول مركب ستاتين تم تسويقه..
الاستعمال فرط كوليسترول الدم
المستهدف الحيوي إتش أم جي-كو أيه ريدوكتاز
رمز ATC C10AA
روابط خارجية
نظام فهرسة المواضيع الطبية D019161
الجمعية الأمريكية لصيادلة النظام الصحي/Drugs.com أصناف الدواء

الستاتينات أحد أهم أنواع الأدوية ومن أكثرها استخداما في وقتنا الحاضر .

أدوية الستاتين (أدوية مخفضة للكوليسترول) هي فئة من الأدوية المخفضة للكوليسترول عبر تثبيط الانزيم HMG-CoA reductase, الانزيم الذي يلعب دورا مهما في تصنيع الكوليسترول في الكبد، الذي بدوره يصنع ما نسبته 70% من المجموع الكلي للكوليسترول في الجسم. ارتبطت نسبة الكوليسترول العالية بالأمراض القلبية الوعائية[1]، ووجد أن أدوية الستاتين تقي من أمراض القلب الوعائية والوفاة عند أولئك الذين هم في خطر الاصابة بها. يوجد أدلة قوية على أن هذه الأدوية فعالة لعلاج الأمراض القلبية الوعائية في المراحل المبكرة من المرض (الوقاية الثانوية ( وأولئك المعرضين لخطر مرتفع ولكن من دون الأمراض القلبية الوعائية )الوقاية الأولية)[2][3]. ابتداء من 2010، أصبحت هذه الأدوية متوفرة في السوق، منها: أتورفاستاتين (Lipitor)، فلوفاستاتين (Lescol)، لوفاستاتين Mevacor, Altocor)) ، بيتافاستاتين (Livalo)، برافاستاتين ((Pravachol، رسيوفاستاتين (crestor) سيمفاستاتين (Zocor) . كما تتوفر عدة تركيبات دوائية تتكون من أدوية الستاتين وأدوية أخرى ك ((Inegy ezetimibe/simvastatin)). في مبيعات عام 2005، قدرت الأرباح بـ$18.7 بليون دولار أمريكي في الولايات المتحدة[4]. أفضل أدوية الستاتين مبيعا هو الأتورفاستاتين، الذي أصبح في عام 2003 من المنتجات الصيدلانية الأكثر مبيعا في التاريخ. حيث قدرت الشركة المصنعة فايزر (Pfizer) المبيعات ب 12.4 مليار دولار أمريكي في عام 2008 [4]. ونظرا لانتهاء أجل براءة الاختراع للشركة، أصبحت أدوية الستاتين متوفرة بتكلفة أقل[5][6]. الآثار الجانبية لأدوية الستاتين تشمل آلام في العضلات، وزيادة خطر داء السكري، وخلل في فحوصات انزيمات الكبد[7].بالاضافة إلى ذلك، يوجد آثار جانبية شديدة لكنها نادرة، نذكر على وجه الخصوص تلف العضلات[8]

الاستخدامات الطبية[عدل]

إرشادات الممارسة السريرية توصي الناس عموما في محاولة "تعديل نمط الحياة"، بما في ذلك اتباع نظام غذائي لخفض الكولسترول وممارسة الرياضة البدنية، قبل استخدام الستاتين. حيث أن أدوية الستاتين أو اي من الادوية الأخرى المخفضة للكوليسترول يُوصى بها لأولئك الذين لا يستوفون أهداف خفض الدهون من خلال النظام الغذائي وتغيير نمط الحياة[9][10][11] .

الوقاية الأولية[عدل]

تشير الأدلة إلى أن أدوية الستاتين فعالة في الوقاية من أمراض القلب عند أولئك الذين يعانون من ارتفاع الكوليسترول لكن ليس لديهم تاريخ مرضي لأي من أمراض القلب. في عام 2013، وجدت مؤسسة كوكران انخفاضا في خطر الموت وبعض المخاطر الأخرى بدون أي دليل أثار جانبية[3]. لكل 138 شخص عولجوا بهذه الأدوية، يقل خطر الموت ل شخص واحد لكل 49 شخص عولجوا بهذه الأدوية. كانت نتائج تقارير الدراسات لعام 2011 مشابهة[12]. وحسب دراسات عام 2012 ف إن أدوية الستاتين فعالة لكلا الجنسين[13]. إلا أن نتائج تقارير الدراسات في عام 2010 توصلت إلى نهاية مفادها أن معالجة الناس الذين ليس لديهم أي تاريخ من أمراض القلب يفيد في تقليل خطر الاصابة بها عند الرجال فقط وليس النساء، وأن هذه الادوية ليس لها أي فائدة في تقليل خطر الموت في كلا الجنسين[14]. كما تم نشر دراستين إحصائيتين في تلك السنة، إحداهما استخدمت بيانات للنساء فقط، ووجدت الدراسة أن خطر الموت لم يتأثر باستخدام أدوية الستاتين[15][16] . يوصي المعهد الوطني للصحة والتفوق السريري (NICE) باستعمال أدوية الستاتين كعلاج للبالغين حيث يقدر خطر الإصابة بأمراض القلب الوعائية لديهم خلال 10 سنوات بنسبة أكبر من 10% [17]. توجيهات الكلية الأمريكية لأمراض القلب (ACC) ومنظمة القلب الأمريكية (AHA) توصي باستعمال علاج الستاتين للوقاية الأولية من أمراض القلب الوعائية في البالغين الذين يعانون من ارتفاع نسبة الكوليسترول (LDL> 190 mg/dL) [18]. ومع ذلك، النقاد مثل Steven E. Nissen يقول أنه لم يتم التحقق من صحة توجيهات الAHA/ACC، وأنها تبالغ في تقدير الخطر بنسبة 50% على الأقل، وتوصي باستعمال الستاتين لأولئك الذين لن يستفيدوا من العلاج، استنادا إلى جماعات سكانية تعد نسبة الخطر الملحوظ فيها أقل من تلك المتوقعة في التوجيهات [19]. الجمعية الأوروبية لأمراض القلب وجمعية تصلب الشرايين الأوروبي توصي باستخدام الستاتين للوقاية الأولية، اعتمادا على الأساس المقدر لنتيجة القلب والأوعية الدموية بالاضافة لعتبات الLDL [20] .

الوقاية الثانوية[عدل]

أدوية الستاتين فعالة في خفض الوفيات في الأشخاص الذين يعانون من وجود الأمراض القلبية الوعائية مسبقا. كما يُدعى المرضى المعرضين لمخاطر عالية للإصابة بمرض القلب إلى استعمال هذه الأدوية. في المتوسط، من الممكن ان تخفض الستاتين الكولسترول LDL بنسبة 1.8 مليمول / لتر 70) ملغ / ديسيلتر(، وهو ما يترجم إلى انخفاض يقدر ب 60٪ في عدد الحوادث القلبية (نوبة قلبية، أو موت قلبي مفاجئ) وتخفيض 17٪ من خطر السكتة الدماغية بعد العلاج على المدى الطويل[21]. يعد تأثير هذه الأدوية أقل من الfibrates أو الniacin في خفض الدهون الثلاثية ورفع مستوى الكولسترول HDL (الكولسترول الجيد). يتم دراسة أدوية الستاتين لتحسين النتائج الجراحية في عمليات القلب والأوعية الدموية[22]. حيث تم تخفيض الوفيات والحوادث القلبية الوعائية السلبية باستخدام مجموعة أدوية الستاتين[23] .

مقارنة الفعالية[عدل]

في حين أنه لا توجد أي مقارنة مباشرة بين أدوية الستاتين المختلفة، إلا أن جميعها تظهر فعالية بغض النظر عن قوة الدواء أو درجة الحد من الكولسترول[24]. كما يبدو وجود بعض الاختلافات بينها، حيث تظهر الsimvastatin والpravastatin تفوقا في الآثار الجانبية.[7]

في مقارنة بين atorvastatin و pravastatin و simvastatin، استنادا إلى فعاليتها ضد الأدوية الوهمية، وُجد أنه، في الجرعات التي توصف عادة، لا يوجد فروق ذات دلالة إحصائية بين هذه الأدوية في خفض معدلات الوفيات والاعتلال بأمراض القلب[25].

الأطفال[عدل]

أدوية الستاتين فعالة في خفض مستويات الكوليسترول في الدم عند الأطفال الذين يعانون من ارتفاع الكولسترول العائلي familial hypercholesterolemia [30]. مع هذا، فإن سلامة الأطفال على المدى البعيد غير واضحة[26][27]. لذلك يوصي البعض أنه إذا كان تغيير أسلوب الحياة ليس كافيا فإن استعمال أدوية الستاتين يجب أن يبدأ في عمر 8 سنوات[28].

الوقاية من التباين الناتج عن اعتلال الكلى[عدل]

وجد تحليل احصائي حديث لتجارب عشوائية محكومة أن الستاتين يمكن أن تقلل من الخطر الناجم عن اعتلال الكلى بنسبة 53٪ في الاشخاص الذين يخضعون لـ(تصوير الأوعية/ التدخلات عن طريق الجلد) للشرايين والأوردة التاجية. فاعلية الأدوية تكون أقوى في حالة وجود خلل مسبق في الكلى أو مرض السكري[29].

الآثار الجانبية[عدل]

Other languages square icon.svg
لا يزال النص الموجود في هذه الصفحة في مرحلة الترجمة إلى العربية. إذا كنت تعرف اللغة المستعملة، لا تتردد في الترجمة. (أبريل 2019)
اختيار أدوية الستاتين للحالات الخاصة[30]
Condition Commonly recommended statins explanation
زراعة الكلى recipients taking سيكلوسبورين برافاستاتين or فلوفاستاتين Drug interactions are possible, but studies have not shown that these statins increase exposure to ciclosporin.[31]
حالة مصلية taking مثبط بروتياز (دواء) أتورفاستاتين, برافاستاتين or فلوفاستاتين Negative interactions are more likely with other choices[32]
Persons taking جمفبروزيل, a non-statin cholesterol-lowering drug Atorvastatin Combining gemfibrozil and a statin increases risk of انحلال الربيدات and subsequently قصور كلوي[33][34]
Persons taking the مضاد تخثر وارفارين Any statin The statin use may require that the warfarin dose be changed, as some statins increase the effect of warfarin.[35]

من أكثر الآثار الجانبية تأثيرا هي زيادة تركيز انزيمات الكبد، مشاكل العضلات، وزيادة خطر الاصابة بمرض السكري [36][37]. وهناك آثار جانبية أخرى محتملة مثل الفقدان الإدراكي، والاعتلال العصبي، وقصور البنكرياس والكبد، والخلل الوظيفي الجنسي. تؤخذ بعين الاعتبار نسبة الفوائد إلى مخاطر الآثار الجانبية وبناء على ذلك يقرر إعطاء الدواء من عدمه. حيث تعتبر دراسة معدل الآثار الجانبية في الفئات الأقل عرضة لخطر الإصابة بأمراض القلب عاملا مهما يؤثر في نسبة المخاطر إلى الفوائد لأدوية الستاتين[38][39][40]. في دراسة إحصائية للوقاية الأولية لمؤسسة كوكرين اعتمدت على التجارب السريرية ، لم يتم إثبات أي فروقات في الآثار الجانبية بين استعمال أدوية الستاتين أو الأدوية الوهمية. في دراسة احصائية أخرى، وُجد زيادة في الآثار الجانبية بنسبة 39% عند الذين استعملوا أدوية الستاتين مقارنة بالذين استعملوا أدوية وهمية، إلا أنه لم يكن هناك فرق في الآثار الجانبية الخطيرة. جادل مؤلف دراسة أن الآثار الجانبية أكثر شيوعا في الممارسات السريرية منها في الدراسات السريرية العشوائية. المراجعة المنهجية (systematic review) لمؤتمر توافق فريق العمل الكندي ، والتي أخذت بعين الاعتبار كل ما نشر من الدراسات الاحصائية للتجارب السريرية وتقارير الآثار الجانبية العفوية لمنظمة الغذاء والدواء وما نشر من الدراسات الاستباقية (cohort study) ، خلُصت إلى نهاية مفادها انه على الرغم من ان الدراسات الاحصائية للتجارب السريرية تقلل تقدير معدل الاصابة بوجع العضلات المصاحب لاستعمال ادوية الستاتين إلا أن معدلات الاصابة ب انحلال الربيدات (rhabdomyolysis) ما زالت منخفضة بشكل مطمئن ومماثلة لتلك التي ظهرت في التجارب السريرية (حوالي 1-2 في 10000 مريض). كما خلُصت مراجعة منهجية أخرى شارك في تأليفها Ben Goldacre إلى أن جزءاً صغيراً من الآثار الجانبية التي أبلغ عنها المرضى الذين يستعملون أدوية الستاتين يمكن أن تعزى في الواقع إلى الستاتين[41].

الآثار الإدراكية[عدل]

هناك تقارير غير مؤكدة تشير إلى تدهور الإدراك مع ادوية الستاتين. وخلُصت مراجعة منهجية (systematic review) لمؤتمر توافق فريق العمل الكندي إلى أن الأدلة المتاحة ليست مدعّمة بقوة على وجود آثار سلبية كبيرة للستاتين. كما خلُصت دراسة احصائية أخرى إلى اعتدال الأدلة التي تشير إلى عدم حدوث زيادة في نسبة الخرف وقلة نسبة اعتلال الإدراك أو نتائج اداء الإدراك، مع أن قوة الدليل محدودة خصوصا عند استعمال جرعات عالية من الدواء[42]. في عام 2012، وبسبب زيادة التقارير غير المؤكدة المعتمدة على وصف الحالات الفردية وزيادة المخاوف المتعلقة بعلاقة أدوية الستاتين بفقدان الذاكرة (بما في ذلك تقارير فقد الذاكرة الشامل العابر) والنسيان والارتباك، قامت مؤسسة الغذاء والدواء بوضع تحذيرمن احتمال الآثار الإدراكية على علب أدوية الستاتين[43]. وتم وصف الآثار بأنها نادرة وغير خطيرة، وأنها تنعكس عند وقف العلاج[44].

العضلات[عدل]

في الدراسات الرصدية، 10-15٪ من الأشخاص الذين يتناولون الستاتين تواجههم مشاكل في العضلات، تتكون في معظم الحالات من آلام في العضلات[8]. هذه المعدلات، التي هي أعلى بكثير من تلك التي ظهرت في تجارب سريرية عشوائية كانت موضوع نقاش واسع. وهناك تفاعلات نادرة تشمل الاعتلالات العضلية مثل التهاب العضلات أو حتى انحلال الربيدات (تدمير خلايا العضلات) والذي يمكن أن يؤدي بدوره إلى إصابة الكلى مهددا بذلك الحياة. يزداد خطر الاصابة بانحلال الربيدات التي يسببها الستاتين في كبار السن، وعند استخدام أدوية لها تداخلات دوائية مع الستاتين مثل fibrates، وفي حالة انخفاض إفراز الغدة الدرقية[45]. مستويات الانزيم المساعد Q10 (ubiquinone) تنخفض عند استخدام الستاتين;[46] يتم استخدام المكملات المحتوية على CoQ10 لمعاجلة الأمراض العضلية المرتبطة باستعمال الستاتين، على الرغم من افتقار الدليل[47]. الجين SLCO1B1 (Solute carrier organic anion transporter family member 1B1) الذي يرمز لببتيد نقل الأيوانات العضوية السالبة المعنيّ في تنظيم امتصاص الستاتين. في 2008، وجد اختلاف شائع في هذا الجين بين الناس، مما يؤدي إلى زيادة كبيرة في مخاطر الاصابة باعتلال عضلي[48].

جراهام وآخرون، راجعوا السجلات لأكثر من 250,000 مريض تمت معالجتهم بين 1998-2001 بأدوية الستاتين التالية atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, و simvastatin[49]. كانت نسبة الاصابة بانحلال العضلات 0.44 لكل 10,000 مريض عند استخدام أدوية الستاتين عدا عن cerivastatin، حيث أن استخدام الcerivastatin يزيد خطر الاصابة أكثر من 10 أضعاف وكذلك الأمر عند استخدام أحد أدوية الستاتين الاعتيادية مع ال fibrate ((fenofibrate أو (gemfibrozil). تم سحب Cerivastatin من قبل الشركة المصنعة في عام 2001. جميع أدوية الستاتين الشائع استخدامها تُظهر نتائج مقاربة، إلا أن الأدوية الحديثة التي تتميز بعمر نصف طويل وخصوصية خلوية أعلى، كان لها نسبة فعالية أفضل في خفض الآثار الجانبية. كما اقترح بعض الباحثين أن أدوية الستاتين المحبة للماء (hydrophilic) كالـ fluvastatin, rosuvastatin, و pravastatin أقل سميّة من تلك الكارهية للماء (hydrophobic) كالـ atorvastatin, lovastatin, و simvastatin ،لكن الدراسات لم تجد أي صلة;[50] يقل خطر الاصابة باعتلال عضلي عمد استخدام pravastatin و fluvastatin وذلك غالبا لأن هذه الأدوية محبة للماء فيكون اختراقها للعضلات قليل. يقوم الLovastatin بالحث على زيادة تعبير الجين atrogin-1، الذي يُعتقد أنه مسؤول عن تعزيز ضرر الألياف العضلية[50].

مرض السكري[عدل]

يرتبط استعمال أدوية الستاتين مع زيادة طفيفة في خطر الإصابة بمرض السكري (2-17٪ في إحدى الدراسات)[51]. تناول جرعات كبيرة يكون له تأثير أكبر، إلا أن الانخفاض في أمراض القلب والأوعية الدموية يفوق خطر مرض السكري[52].

السرطان[عدل]

وجدت عدة دراسات احصائية عدم وجود أي زيادة في احتمال الإصابة بالسرطان، وبعض الدراسات وجدت انخفاضا في احتمالية الاصابة[53][54][55][56][57]. أدوية الستاتين قد تقلل من خطر الاصابة بسرطان المريء[58]، سرطان القولون والمستقيم[59]، سرطان المعدة[60][61]، سرطان الكبد[62]، وسرطان البروستاتا[63][64]. كما يبدو أن ليس لها أي تأثير على خطر الإصابة بسرطان الرئة[65]، سرطان الكلى[66]، سرطان الثدي[67]، سرطان البنكرياس[68]، أو سرطان المثانة[69].

التداخلات الدوائية[عدل]

الجمع بين أي من أدوية الستاتين و أي فئة أخرى من الأدوية الخافضة للدهون مع fibrate أو niacin، ، يزيد من مخاطر انحلال الربيدات إلى ما يقارب6.0 لكل 10،000 شخص[49]. من المهم مراقبة انزيمات الكبد والكرياتين كيناز creatin kinase عند أولئك الذين يأخذون جرعة عالية من الستاتين والفايبرات كمستحضر مركب، وتعد المراقبة إلزامية في حالة تقلصات العضلات أو تدهور وظائف الكلى. استهلاك الجريب فروت أو عصيره يثبط عملية الأيض لبعض أدوية الستاتين، وقد يكون للبرتقال المر تأثير مماثل[70] . الFuranocoumarins في عصير الجريب فروت (أي bergamottin وdihydroxybergamottin) تمنع انزيم السيتوكروم P450 (CYP3A4)، الذي يشارك في عملية الأيض لمعظم أدوية الستاتين (ومع ذلك، فإنه يثبط اللوفاستاتين والسيمفاستاتين ، وإلى درجة أقل، الأتورفاستاتين( وبعض الأدوية الأخرى[71] (كان يعتقد أن الفلافونويد )أي naringin) هو المسؤول). وبالتالي فإن تثبيط عمليات الأيض تزيد من مستويات الستاتين، مما يزيد من خطر الآثار الجانبية ذات العلاقة بالجرعة (بما في ذلك الاعتلال العضل/ انحلال الربيدات ). ما زال المنع المطلق لاستهلاك عصير الجريب فروت لمستخدمي الستاتين مثيرا للجدل[72].

أخطرت الFDA العاملين في الرعاية الصحية بتحديثات معلومات الوصف المتعلقة بالتفاعلات بين مثبطات البروتياز (protease) وبعض عقاقير الستاتين. استعمال مثبطات البروتياز مع الستاتين قد يزيد من مستويات الستاتين في الدم مما يزيد من خطر اصابة العضلات. أخطر شكل من الاعتلال العضلي هو انحلال الربيدات، الذي يمكن أن يسبب تلفا في الكلى ويؤدي إلى الفشل الكلوي القاتل[73].

طريقة عمل الدواء[عدل]

ارتباط الأتورفاستاتين بالHMG-CoA reductase : بنك معلومات البورتين قيد hwk1[74]
طريقة تكوين الكوليسترول في جسم الإنسان عن طريق الإنزيم HMG-CoA

تقوم أدوية الستاتين بتثبيط عمل الانزيم HMG-CoA reductase بطريقة تنافسية، وهو أول انزيم الزامي في مسار الHMG-CoA reductase. ولأن الستاتين تشبه HMG-CoA على المستوى الجزيئي، فإنها تحتل مكان الHMG-CoA في الانزيم وتقلل سرعة انتاج الmevalonate وهو الجزيء التالي في التسلسل، التسلسل الذي ينتهي بانتاج الكوليسترول بالإضافة لعدد من المركبات الأخرى. طريقة عمل الستاتين تقلل الكوليسترول في نهاية المطاف بآليات عدة. ويتم إنتاج مجموعة متنوعة من الستاتين من فطر الPenecillium والAspergillus كمركبات ثانوية. هذه المركبات الطبيعية تعمل على تثبيط الHMG-CoA reductase في البكتيريا والفطريات المنافسة للفطر المنتج لها[75].

تثبيط تصنيع الكوليسترول[عدل]

تقوم الستاتين بعرقلة مسار انتاج الكوليسترول في الكبد عن طريق تثبيط الانزيم HMG-CoA reductase. يعد هذا الأمر مهما لأن معظم الكوليسترول في الجسم يأتي من التصنيع الداخلي بدلا من النظام الغذائي. عندما يعجز الكبد عن تصنيع المزيد من الوكليسترول، سوف تنخفض نسبته في الدم. يحدث تصنيع الكوليسترول غالبا في الليل[76] لذلك تؤخذ أدوية الستاتين ذات نصف العمر القصير في الليل للاستفادة من معظم تأثيرها. أظهرت الدراسات انخفاضاً كبيراً في نسبة ال LDL والكوليسترول الكلّي في الدم عند أخد السمفاستاتين (ذي عمر النصف القصير) ليلاً عوضا عن نهاراَ[77][78] إلا أنه لم يكن هناك فرق عند استخدام الأتورفاستاتين (ذي عمر النصف الطويل)[79].

زيادة امتصاص LDL[عدل]

في الأرانب، تشعر خلايا الكبد بانخفاض مستويات كوليسترول الكبد وتسعي لتعويض ذلك بزيادة عدد مستقبلات الLDL لسحب الكوليسترول من الدورة الدموية[80]. ويتم تحقيق ذلك عن طريق زيادة الانزيم البروتيني protease المسؤول عن شق بروتين يسمى "بروتين الستيرول المرتبط بالغشاء المسؤول عن تنظيم ارتباط العناصر" "membrane-bound sterol regulatory element binding protein ، الذي يهاجر إلى النواة ويسبب زيادة في إنتاج البروتينات والإنزيمات الأخرى، بما في ذلك مستقبلات LDL. ثم يعاد تحديد موقع مستقبل LDL إلى غشاء خلايا الكبد ويرتبط بجزيئات الLDL والvLDL (الكوليسترول السيء المرتبط بالأمراض). يتم سحب هذه الجزيئات من الدورة الدموية إلى الكبد، حيث تتم إعادة معالجة الكوليسترول إلى أملاح الصفراء. يتم إفراز هذه الأملاح ثم إعادة تدويرها لاحقا عن طريق دورة الأملاح الصفراء الداخلية.

إنقاص درجة الجزيئات الدهنية الكارهة للماء (prenylation) في البروتينات[عدل]

بعد تثبيط مسار الانزيم HMG CoA reductase، تقوم الستاتين بتثبيط انتاج الكوليسترول بالإضافة لبعض البروتينات الكارهة للماء(hydrophobic= prenylated protiens) (انظر للمخطط). وهذا التأثير قد يكون معنيّ وبشكل جزئيّ بتحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية وتعديل وظائف المناعة، إضافة لبعض الفوائد الظاهرية لأدوية الستاتين على القلب والأوعية الدموية [81][82][83][84][85][86] مع العلم أن دراسات الأدوية الأخرى التي تخفض الLDL لم تظهر فوائداً على مخاطرالقلب والأوعية الدموية كما الستاتين[87] وقد يكون للستاتين بعض الفوائد في الحد من السرطان[88]. كما أن لهذا التأثير عدد من الآثار الجانبية التي تظهر مع استعمال أدوية الستاتين بما في ذلك آلام في العضلات (myopathy) [89] وارتفاع نسبة السكر في الدم[90].

ُ

آثار أخرى[عدل]

كما ذكر أعلاه، الستاتين تقوم بعمل يفوق تخفيض الدهون للوقاية من تصلب الشرايين(atherosclerosis) ، حيث أظهرت محكمة ASTEROID دليل مباشر باستخدام الأمواج فوق الصوتية لتراجع التصلب (atheroma) بعد استخدام أدوية الستاتين[91]. يفترض الباحثون أن ادوية الستاتين تقي من أمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق أربع آليات مقترحة[92]:

1. تحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية

2. تعديل استجابات الالتهابات

3. الحفاظ على استقرار كتل الكوليسترول في الأوعية الدموية (plaque stability)

4. منع تكوين خثرات دموية

في عام 2008، أظهرت دراسة لـJUPITER فوائد عند أولئك الذين لم يكن لديهم تاريخ من ارتفاع الكوليسترول في الدم أو أمراض القلب، ولكن ارتفاع مستويات بروتين سي التفاعلي (C-reactive protein) فقط[93]. إلا أن استنتاجات هذه الدراسة تعد مثيرة للجدل[94][95][96].

الأشكال المتاحة[عدل]

الستاتين صورة المركب الاسم التجاري نوع الاشتقاق الأيض[97]
أتورفاستاتين
Lipitor.png
Lipitor, Torvast اصطناعي سيتوكروم 3A4
سيريفاستاتين
Cerivastatin.png
Lipobay, Baycol. (Withdrawn from the market in August, 2001 due to risk of serious انحلال الربيدات) اصطناعي various CYP3A isoforms[98]
فلوفاستاتين
Fluvastatine.png
Lescol, Lescol XL اصطناعي CYP2C9
لوفاستاتين
Lovastatin.png
Mevacor, Altocor, Altoprev مركب يوجد في الطبيعة ويتم اشتقاقه بالتخمير يوجد في فطر المحار و رز الخميرة الأحمر. سيتوكروم 3A4
ميفاستاتين
Mevastatin.png
Compactin مركب يوجد في الطبيعة ويتم اشتقاقه بالتخمير يوجد في فطر المحار و رز الخميرة الأحمر. سيتوكروم 3A4
بيتافاستاتين
Pitavastatin structure.png
Livalo, Pitava اصطناعي
برافاستاتين
Pravastatin.svg
Pravachol, Selektine, Lipostat مركب مشتق بالتخمير. منتج يتم تخميره من بكتيريا Nocardia autotrophica Non CYP[99]
رسيوفاستاتين
Rosuvastatin-Formulae V 1.png
Crestor اصطناعي CYP2C9 and CYP2C19
سيمفاستاتين
Simvastatin.svg
Zocor, Lipex مركب مشتق بالتخمير. منتج يتم تخميره من بكتيريا Nocardia autotrophica سيتوكروم 3A4
سيمفاستاتين+إزيتمايب Vytorin علاج مركب
لوفاستاتين+نياسين extended-release Advicor علاج مركب
أتورفاستاتين+أملوديبين Besylate Caduet علاج مركب (كوليسترول+ ضغط الدم
سيمفاستاتين+نياسين extended-release Simcor علاج مركب

فعالية خفض الLDL تختلف بين الادوية، حيث يعد Cerivastatin الأكثر فعالية (تم سحبه من الأسواق في آب، 2001 بسبب خطر انحلال الربيدات)، يتبعه من حيث القوة rosuvastatin, ثم atorvastatin ثم simvastatin ثم lovastatin ثم pravastatin ثم fluvastatin [100]. كما لم يتم إقرار الفعالية النسبية للـpitavastatin بعد.

فطر المحار، فطر للطهي، يحتوي بشكل طبيعي لوفاستاتين.

بعض أنواع الستاتين يمكن العثور عليها في الطبيعة، وتوجد في المواد الغذائية مثل فطر المحار ورز الخميرة الأحمر. ووجدت نتائج دراسات عشوائية محكومة أن هذه الأغذية تقلل الكوليسترول في الدم، إلا أن جودة الجارب كانت منخف[101]. ونظرا لانتهاء براءة الاختراع، أصبحت معظم أدوية الستاتين التابعة ل شركة block-buster أدوية عامة (generic) منذ عام 2012، بما في ذلك أتورفاستاتين، الدواء الأكثر مبيعا.

الجرعات المعادلة للستاتينات
النسبة المئوية لتخفيض LDL اتورفاستاتين فلوفاستاتين لوفاستاتين برافاستاتين رسيوفاستاتين سيمفاستاتين
10-20% -- 20 ملغ 10 ملغ 10 ملغ -- 5 ملغ
20-30% -- 40 ملغ 20 ملغ 20 ملغ -- 10 ملغ
30-40% 10 ملغ 80 ملغ* 40 ملغ 40 ملغ 5 ملغ 20 ملغ
40-45% 20 ملغ -- 80 ملغ* 80 ملغ* 5-10 ملغ 40 ملغ
46-50% 40 ملغ -- -- -- 10-20 ملغ 80 ملغ*
50-55% 80 ملغ -- -- -- 20 ملغ --
56-60% -- -- -- -- 40 ملغ --
* جرعة 80ملغ لم تعد تستخدم بسبب الأعراض الجنابية المحتملة على العضلات
الجرعة الابتدائية
الجرعة الابتدائية 10-20 ملغ 20 ملغ 10-20 ملغ 40 ملغ 10 ملغ; 5 ملغ في حالة انخفاض الدرقية أو عمر أكبر من 65 سنة أو للآسيويين 20 ملغ
للوصول لأشد تخفيض لمستوى LDL 40 ملغ لأكثر من 45% 40ملغ لكثر من 25% 20ملغ لأكثر من 20% -- 20 ملغ إذا LDL أكثر من 190 ملغ/100مل 40ملغ لأكثر من 45%
الوقت المناسب للجرعة أي وقت مساء مع العشاء أي وقت أي وقت مساء

التاريخ[عدل]

في عام 1971، أريكا إندو، اختصاصي بيوكيميائي يعمل في الشركة الصيدلانية سانكيو Sankyoبدأ بحث عن الأدوية الخافضة للكوليسترول. وجد في البحث أن معظم الكوليسترول يتم إنتاجه في الكبد، باستخدام الانزيم HMG-Co شرح إندو وفريقه بأن بعض الكائنات الحية الدقيقة يمكن أن تنتج مثبطات للإنزيم بحيث تحمي نقسها ضد كائنات أخرى، حيث يعد الميفالونيت طليعة للعديد من المواد التي تلزم الكائنات لإبقاء جدارها الخلوي(إرجوستيرول) أو سيتوسكيليتون( أيزوبرينويد)[75] أول نوع تم تعريفه هو الميفاستاتن (mevastatin)، وهو ينتج من فطر اسمه Penicillium citrinum.

قامت مجموعة بريطانية بعزل نفس المركب من Penicillium brevicompactum ،وسمّوه كومباكتن ( compactin) ونشروا تقريرهم في 1976.[102] ذكرت المجموعة البريطانية أن له خصائص مضادة للفطريات، ولم تذكر أثره المثبط للإنزيم HMG-Co reductase. لم يسوق الميتفاستاتن metvastatin، نظرا لأعراضه الجانبية مثل : الأورام، تدهور العضلات، وأحيانا الموت في كلاب المختبر.P.Roy Vagelos،عالم مشرف ولاحقا مدير تنفيذي في Merch&Co ، كان مهتما، وقام بعدة رحلات إلى اليابان بدءا من 1975. وبحلول 1978، قام Merch بعزل لوفاستاتن lovastatin (mevinolin MK803) من الفطر المسمى ( Aspergillus terreus)وسوّق للمرة الأولى في عام 1987 كـ Mevacor. تربط نظرية الدهون – والتي تم اقتراحها- بين الكوليسترول والأمراض القلبية الوعائية. الكوليسترول هو المكون الأساسي لتصلب الشرايين الدموية، وهي تكتلات دهنية في جدران الشرايين والتي تحدث في التصلب العصيدي، وحين تتشقق، تتسبب بمعظم الذبحات الصدرية. يشمل العلاج بشكل أساسي إجراءات غذائية، مثل نظام غذائي قليل الدهون، الأدوية ذات التحمل القليل، مثل clofibrate, cholestyramine, و nicotinic acid. الباحث في الكوليسترول دانيال Daniel Steinberg كتب أن تجارب الوقاية الأولية التاجية في 1984 لاحظت أن تخفيض الكوليستول يمكن أن تقلل بشكل كبير من الذبحات الصدرية والنوبات القلبية، لازال الأطباء، من ضمنهم أخصائيي القلب، غير مقتنعين.[103]

لتسويق الستاتين بشكل فعال، كان ينبغي لـ Merck أن تقنع العامة بمخاطر الكوليسترول المرتفع، وكذلك الأطباء أن الستاتين آمنة ويمكنها إطالة الحياة. وكنيتجة للحملات العامة، أصبح الناس في أمريكا أكثر تآلفا مع قيم الكوليستول الخاصة بهم وكذلك بالفرق بين الكوليستول الجيد والسيء، وبدأت الشركات الصيدلانية بإنتاج الستاتين الخاصة بهم ، مثل البرافاستاتين (Pravachol) والذي صُنع من قبل Sankyo و Bristol-Myers Squibb. في نيسان 1994، نشرت نتائج دراسة موّلت من قبل Merck، دراسة البقاء المتعلقة السكندنافية المتعلقة بالسيمفستاتين. فحص الباحثون السيفاستاتين -الذي بيع لاحقا عن طريق Merck بشكل (Zocor)- على 4444 مريض يعانون من ارتفاع الكوليسترول وأمراض القلب. بعد خمس سنوات، انتهت الدراسة إلى أن المرضى لاحظوا انخفاض في الكوليسترول بمقدار 35%، واحتمالات الوفاة بسبب النوبات القلبية قلّت بمقدار 35%.[104] في عام 1995، جعل Zocor وMevacor شركة Merck أكثر من 1 بليون $أمريكي. تم تكريم إندوEndo في 2006 بجائزة اليابان، وجائزة لاسكر-ديبيكري للبحوث الطبية السريرية في 2008. نظرا لأبحاثه الرائدة في أنواع جديدة من المركبات الخافضة للكوليسترول.[105] تم تولى إندو منصبا في (National Inventors Hall of Fame) في الإسكندرية (فرجينيا) في 2012. قال مايكل براون (Michael C. Brown) و جوسيف جولدستين (Joseph Goldstein) اللذان فازا في جائزة نوبل لعملهم المتعلق بالكوليسترول، عن إندو:" ملايين من الناس الذين ستطول حياتهم بسبب العلاج بالستاتين مدينون بذلك إلى إندو Endo"[106]

البحث العلمي[عدل]

يستمر البحث في مجالات أخرى، حيث تُظهر أدوية ستاتين محددة فاعلية ايجابية فيما يخص فقدان الذاكرة[107]، سرطان الرئة[108]، إعتام عدسة العين النووي[109]، ارتفاع الضغط[110][111]، وسرطان البروستات[112].

انظر أيضا[عدل]

مراجع[عدل]

  1. ^ Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J, Qizilbash N, ريتشارد بيتو, Collins R (December 2007). "Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths". Lancet. 370 (9602): 1829–39. PMID 18061058. doi:10.1016/S0140-6736(07)61778-4. 
  2. ^ "Lipid Modification - National Library of Medicine - PubMed Health". 
  3. أ ب Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Ward K, Ebrahim S (2013). "Statins for the primary prevention of cardiovascular disease". Cochrane Database Syst Rev. 1: CD004816. PMID 23440795. doi:10.1002/14651858.CD004816.pub5. 
  4. أ ب "Doing Things Differently", Pfizer 2008 Annual Review, April 23, 2009, p. 15. نسخة محفوظة 12 مايو 2013 على موقع واي باك مشين.
  5. ^ "www.accessdata.fda.gov". 
  6. ^ "www.accessdata.fda.gov". 
  7. أ ب Naci H, Brugts J, Ades T (2013). "Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials". Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 6 (4): 390–9. PMID 23838105. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000071. 
  8. أ ب Abd TT, Jacobson TA (May 2011). "Statin-induced myopathy: a review and update.". Expert opinion on drug safety. 10 (3): 373–87. PMID 21342078. doi:10.1517/14740338.2011.540568. 
  9. ^ Cholesterol Treatment Trialists' (CTT)، Collaboration؛ Fulcher، J؛ O'Connell، R؛ Voysey، M؛ Emberson، J؛ Blackwell، L؛ Mihaylova، B؛ Simes، J؛ Collins، R؛ Kirby، A؛ Colhoun، H؛ Braunwald، E؛ La Rosa، J؛ Pedersen، TR؛ Tonkin، A؛ Davis، B؛ Sleight، P؛ Franzosi، MG؛ Baigent، C؛ Keech، A (11 April 2015). "Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials.". Lancet (London, England). 385 (9976): 1397–405. PMID 25579834. doi:10.1016/s0140-6736(14)61368-4. 
  10. ^ National Cholesterol Education Program (2001). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Executive Summary. Bethesda, MD: National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. صفحة 40. NIH Publication No. 01-3670. 
  11. ^ National Collaborating Centre for Primary Care (2010). NICE clinical guideline 67: Lipid modification (PDF). London: National Institute for Health and Clinical Excellence. صفحة 38. 
  12. ^ Tonelli M, Lloyd A, Clement F, Conly J, Husereau D, Hemmelgarn B, Klarenbach S, McAlister FA, Wiebe N, Manns B (2011). "Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis". CMAJ. 183 (16): E1189–202. PMC 3216447Freely accessible. PMID 21989464. doi:10.1503/cmaj.101280. 
  13. ^ Kostis WJ, Cheng JQ, Dobrzynski JM, Cabrera J, Kostis JB (2012). "Meta-analysis of statin effects in women versus men". J. Am. Coll. Cardiol. 59 (6): 572–82. PMID 22300691. doi:10.1016/j.jacc.2011.09.067. 
  14. ^ Petretta M, Costanzo P, Perrone-Filardi P, Chiariello M (2010). "Impact of gender in primary prevention of coronary heart disease with statin therapy: a meta-analysis". Int. J. Cardiol. 138 (1): 25–31. PMID 18793814. doi:10.1016/j.ijcard.2008.08.001. 
  15. ^ Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, Sever P, Jukema JW, Ford I, Sattar N (2010). "Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants". Arch. Intern. Med. 170 (12): 1024–31. PMID 20585067. doi:10.1001/archinternmed.2010.182. 
  16. ^ Bukkapatnam RN, Gabler NB, Lewis WR (2010). "Statins for primary prevention of cardiovascular mortality in women: a systematic review and meta-analysis". Prev Cardiol. 13 (2): 84–90. PMID 20377811. doi:10.1111/j.1751-7141.2009.00059.x. 
  17. ^ "www.nice.org.uk". 
  18. ^ Stone، NJ؛ Robinson، J؛ Lichtenstein، AH؛ Merz، CN؛ Blum، CB؛ Eckel، RH؛ Goldberg، AC؛ Gordon، D؛ Levy، D؛ Lloyd-Jones، DM؛ McBride، P؛ Schwartz، JS؛ Shero، ST؛ Smith SC، Jr؛ Watson، K؛ Wilson، PW (Nov 12, 2013). "2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.". Circulation. 129 (25 Suppl 2): S1–S45. PMID 24222016. doi:10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a. 
  19. ^ Steven E. Nissen (October 6, 2014). "Prevention Guidelines: Bad Process, Bad Outcome". JAMA Intern Med. 174: 1972. doi:10.1001/jamainternmed.2014.3278. 
  20. ^ Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y de la Sociedad Europea de Aterosclerosis، (EAS)؛ Reiner، Z؛ Catapano، AL؛ De Backer، G؛ Graham، I؛ Taskinen، MR؛ Wiklund، O؛ Agewall، S؛ Alegría، E؛ John Chapman، M؛ Durrington، P؛ Erdine، S؛ Halcox، J؛ Hobbs، R؛ Kjekshus، J؛ Perrone Filardi، P؛ Riccardi، G؛ Storey، RF؛ Wood، D (Dec 2011). "ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias." (PDF). Revista espanola de cardiologia (English ed.). 64 (12): 1168. PMID 24776417. doi:10.1016/j.rec.2011.09.015. 
  21. ^ Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR (June 2003). "Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis". BMJ. 326 (7404): 1423. PMC 162260Freely accessible. PMID 12829554. doi:10.1136/bmj.326.7404.1423. 
  22. ^ de Waal BA, Buise MP, van Zundert AA (January 2015). "Perioperative statin therapy in patients at high risk for cardiovascular morbidity undergoing surgery: a review". Br J Anaesth. 114 (1): 44–52. PMID 25186819. doi:10.1093/bja/aeu295. 
  23. ^ Antoniou GA, Hajibandeh S, Hajibandeh S, Vallabhaneni SR, Brennan JA, Torella F (December 2014). "Meta-analysis of the effects of statins on perioperative outcomes in vascular and endovascular surgery". J Vasc Surg. S0741-5214 (14): 01903–X. PMID 25498191. doi:10.1016/j.jvs.2014.10.021. 
  24. ^ Tonelli M, Lloyd A, Clement F, Conly J, Husereau D, Hemmelgarn B, Klarenbach S, McAlister FA, Wiebe N, Manns B (Nov 8, 2011). "Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis". CMAJ : Canadian Medical Association. 183 (16): E1189–E1202. PMC 3216447Freely accessible. PMID 21989464. doi:10.1503/cmaj.101280. 
  25. ^ Zhou Z, Rahme E, Pilote L (2006). "Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention". Am. Heart J. 151 (2): 273–81. PMID 16442888. doi:10.1016/j.ahj.2005.04.003. 
  26. ^ Vuorio، A؛ Kuoppala، J؛ Kovanen، PT؛ Humphries، SE؛ Strandberg، T؛ Tonstad، S؛ Gylling، H (Jul 7, 2010). "Statins for children with familial hypercholesterolemia.". The Cochrane database of systematic reviews (7): CD006401. PMID 20614444. doi:10.1002/14651858.CD006401.pub2. 
  27. ^ Lamaida، N؛ Capuano، E؛ Pinto، L؛ Capuano، E؛ Capuano، R؛ Capuano، V (Sep 2013). "The safety of statins in children.". Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 102 (9): 857–62. PMID 23631461. doi:10.1111/apa.12280. 
  28. ^ Braamskamp، MJ؛ Wijburg، FA؛ Wiegman، A (Apr 16, 2012). "Drug therapy of hypercholesterolaemia in children and adolescents.". Drugs. 72 (6): 759–72. PMID 22512364. doi:10.2165/11632810-000000000-00000. 
  29. ^ Liu، YH؛ Liu، Y؛ Duan، CY (September 2014). "Statins for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy After Coronary Angiography/Percutaneous Interventions: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials.". J Cardiovasc Pharmacol Ther. 20: 181–192. PMID 25193735. doi:10.1177/1074248414549462. 
  30. ^ table adapted from the following source, but check individual references for technical التوضيح
  31. ^ Asberg A (2003). "Interactions between cyclosporin and lipid-lowering drugs: Implications for organ transplant recipients". Drugs. 63 (4): 367–378. PMID 12558459. doi:10.2165/00003495-200363040-00003. 
  32. ^ إدارة الغذاء والدواء (1 March 2012). "Drug Safety and Availability; FDA Drug Safety Communication: Interactions between certain HIV or hepatitis C drugs and cholesterol-lowering statin drugs can increase the risk of muscle injury". اطلع عليه بتاريخ 03 أبريل 2013. 
  33. ^ Bellosta S, Paoletti R, Corsini A (2004). "Safety of Statins: Focus on Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions". Circulation. 109 (23_suppl_1): III–I50. PMID 15198967. doi:10.1161/01.CIR.0000131519.15067.1f. 
  34. ^ Omar MA, Wilson JP (2002). "FDA Adverse Event Reports on Statin-Associated Rhabdomyolysis". The Annals of Pharmacotherapy. 36 (2): 288–295. PMID 11847951. doi:10.1345/aph.1A289. 
  35. ^ Armitage J (2007). "The safety of statins in clinical practice". The Lancet. 370 (9601): 1781–1790. PMID 17559928. doi:10.1016/S0140-6736(07)60716-8. 
  36. ^ Naci H, Brugts J, Ades T (July 2013). "Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials". Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 6 (4): 390–9. PMID 23838105. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000071. 
  37. ^ Bellosta، S؛ Corsini، A (2012). "Statin drug interactions and related adverse reactions". Expert Opin Drug Saf. 11 (6): 933–46. PMID 22866966. doi:10.1517/14740338.2012.712959. 
  38. ^ Kmietowicz Z (2014). "New analysis fuels debate on merits of prescribing statins to low risk people". BMJ. 348: g2370. PMID 24671956. doi:10.1136/bmj.g2370. 
  39. ^ Wise J (2014). "Open letter raises concerns about NICE guidance on statins". BMJ. 348: g3937. PMID 24920699. doi:10.1136/bmj.g3937. 
  40. ^ Gøtzsche PC (2014). "Muscular adverse effects are common with statins". BMJ. 348: g3724. PMID 24920687. doi:10.1136/bmj.g3724. 
  41. ^ Finegold JA, Manisty CH, Goldacre B, Barron AJ, Francis DP (April 2014). "What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice". Eur J Prev Cardiol. 21 (4): 464–74. PMID 24623264. doi:10.1177/2047487314525531. 
  42. ^ Richardson K, Schoen M, French B, Umscheid CA, Mitchell MD, Arnold SE, Heidenreich PA, Rader DJ, deGoma EM. (Nov 19, 2013). "Statins and cognitive function: a systematic review.". Ann Intern Med. 159 (10): 688–97. PMID 24247674. doi:10.7326/0003-4819-159-10-201311190-00007. 
  43. ^ Url =http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm293330.htm
  44. ^ "www.accessdata.fda.gov" (PDF). 
  45. ^ Rull، Gurvinder؛ Henderson، Roger (2015-01-20). "Rhabdomyolysis and Other Causes of Myoglobinuria". اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2015. 
  46. ^ Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, Lippa S, Uccioli L, Caputo S, Greco AV, Littarru GP (1993). "Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study". J Clin Pharmacol. 33 (3): 226–9. PMID 8463436. doi:10.1002/j.1552-4604.1993.tb03948.x. 
  47. ^ Marcoff L, Thompson PD (2007). "The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review". J. Am. Coll. Cardiol. 49 (23): 2231–7. PMID 17560286. doi:10.1016/j.jacc.2007.02.049. 
  48. ^ Link E, Parish S, Armitage J, Bowman L, Heath S, Matsuda F, Gut I, Lathrop M, Collins R (2008). "SLCO1B1 Variants and Statin-Induced Myopathy – A Genomewide Study". NEJM. 359 (8): 789–799. PMID 18650507. doi:10.1056/NEJMoa0801936. 
  49. أ ب Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, Gurwitz JH, Chan KA, Goodman MJ, Platt R (2004). "Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs" (PDF). JAMA. 292 (21): 2585–90. PMID 15572716. doi:10.1001/jama.292.21.2585. 
  50. أ ب Hanai J, Cao P, Tanksale P, Imamura S, Koshimizu E, Zhao J, Kishi S, Yamashita M, Phillips PS, Sukhatme VP, Lecker SH (2007). "The muscle-specific ubiquitin ligase atrogin-1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity". J. Clin. Invest. 117 (12): 3940–51. PMC 2066198Freely accessible. PMID 17992259. doi:10.1172/JCI32741. 
  51. ^ Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I (2010). "Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials". Lancet. 375 (9716): 735–42. PMID 20167359. doi:10.1016/S0140-6736(09)61965-6. 
  52. ^ Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kastelein JJ, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar N, Ray KK (2011). "Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis". JAMA. 305 (24): 2556–64. PMID 21693744. doi:10.1001/jama.2011.860. 
  53. ^ Jukema JW, Cannon CP, de Craen AJ, Westendorp RG, Trompet S (Sep 4, 2012). "The controversies of statin therapy: weighing the evidence.". Journal of the American College of Cardiology. 60 (10): 875–81. PMID 22902202. doi:10.1016/j.jacc.2012.07.007. 
  54. ^ Rutishauser J (Nov 21, 2011). "Statins in clinical medicine.". Swiss medical weekly. 141: w13310. PMID 22101921. doi:10.4414/smw.2011.13310. 
  55. ^ Alsheikh-Ali AA, Maddukuri PV, Han H, Karas RH (2007). "Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer: Insights from Large Randomized Statin Trials". Journal of the American College of Cardiology. 50 (5): 409–418. PMID 17662392. doi:10.1016/j.jacc.2007.02.073. 
  56. ^ Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM (2006). "Statins and cancer risk: a meta-analysis". JAMA. 295 (1): 74–80. PMID 16391219. doi:10.1001/jama.295.1.74. 
  57. ^ Alsheikh-Ali AA, Karas RH (March 2009). "The relationship of statins to rhabdomyolysis, malignancy, and hepatic toxicity: evidence from clinical trials.". Current atherosclerosis reports. 11 (2): 100–4. PMID 19228482. doi:10.1007/s11883-009-0016-8. 
  58. ^ Singh S, Singh AG, Singh PP, Murad MH, Iyer PG (June 2013). "Statins are associated with reduced risk of esophageal cancer, particularly in patients with Barrett's esophagus: a systematic review and meta-analysis.". Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 11 (6): 620–9. PMID 23357487. doi:10.1016/j.cgh.2012.12.036. 
  59. ^ Liu Y, Tang W, Wang J, Xie L, Li T, He Y, Deng Y, Peng Q, Li S, Qin X (Nov 22, 2013). "Association between statin use and colorectal cancer risk: a meta-analysis of 42 studies.". Cancer causes & control : CCC. 25 (2): 237–49. PMID 24265089. doi:10.1007/s10552-013-0326-6. 
  60. ^ Wu XD, Zeng K, Xue FQ, Chen JH, Chen YQ (October 2013). "Statins are associated with reduced risk of gastric cancer: a meta-analysis.". European journal of clinical pharmacology. 69 (10): 1855–60. PMID 23748751. doi:10.1007/s00228-013-1547-z. 
  61. ^ Singh PP, Singh S (July 2013). "Statins are associated with reduced risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis.". Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 24 (7): 1721–30. PMID 23599253. doi:10.1093/annonc/mdt150. 
  62. ^ Pradelli D, Soranna D, Scotti L, Zambon A, Catapano A, Mancia G, La Vecchia C, Corrao G (May 2013). "Statins and primary liver cancer: a meta-analysis of observational studies.". European journal of cancer prevention : the official journal of the European Cancer Prevention Organisation (ECP). 22 (3): 229–34. PMID 23010949. doi:10.1097/cej.0b013e328358761a. 
  63. ^ Zhang Y, Zang T (2013). "Association between statin usage and prostate cancer prevention: a refined meta-analysis based on literature from the years 2005–2010.". Urologia internationalis. 90 (3): 259–62. PMID 23052323. doi:10.1159/000341977. 
  64. ^ Bansal D, Undela K, D'Cruz S, Schifano F (2012). "Statin use and risk of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies.". PLoS ONE. 7 (10): e46691. PMID 23049713. doi:10.1371/journal.pone.0046691. 
  65. ^ Tan M, Song X, Zhang G, Peng A, Li X, Li M, Liu Y, Wang C (2013). "Statins and the risk of lung cancer: a meta-analysis.". PLoS ONE. 8 (2): e57349. PMID 23468972. doi:10.1371/journal.pone.0057349. 
  66. ^ Zhang XL, Liu M, Qian J, Zheng JH, Zhang XP, Guo CC, Geng J, Peng B, Che JP, Wu Y (Jul 23, 2013). "Statin use and risk of kidney cancer: a meta-analysis of observational studies and randomized trials.". British Journal of Clinical Pharmacology. 77 (3): 458–465. PMID 23879311. doi:10.1111/bcp.12210. 
  67. ^ Undela K, Srikanth V, Bansal D (August 2012). "Statin use and risk of breast cancer: a meta-analysis of observational studies.". Breast cancer research and treatment. 135 (1): 261–9. PMID 22806241. doi:10.1007/s10549-012-2154-x. 
  68. ^ Cui X, Xie Y, Chen M, Li J, Liao X, Shen J, Shi M, Li W, Zheng H, Jiang B (July 2012). "Statin use and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis.". Cancer causes & control : CCC. 23 (7): 1099–111. PMID 22562222. doi:10.1007/s10552-012-9979-9. 
  69. ^ Zhang XL, Geng J, Zhang XP, Peng B, Che JP, Yan Y, Wang GC, Xia SQ, Wu Y, Zheng JH (April 2013). "Statin use and risk of bladder cancer: a meta-analysis.". Cancer causes & control : CCC. 24 (4): 769–76. PMID 23361339. doi:10.1007/s10552-013-0159-3. 
  70. ^ Mayo clinic: article on interference between grapefruit and medication نسخة محفوظة 29 أكتوبر 2013 على موقع واي باك مشين.
  71. ^ Kane GC, Lipsky JJ (2000). "Drug-grapefruit juice interactions". Mayo Clin. Proc. 75 (9): 933–42. PMID 10994829. doi:10.4065/75.9.933. 
  72. ^ Reamy BV, Stephens MB (July 2007). "The grapefruit-drug interaction debate: role of statins". Am Fam Physician. 76 (2): 190, 192; author reply 192. PMID 17695563. 
  73. ^ FDA Website Statins and HIV or Hepatitis C Drugs: Drug Safety Communication – Interaction Increases Risk of Muscle Injury[وصلة مكسورة] نسخة محفوظة 15 مايو 2012 على موقع واي باك مشين.
  74. ^ Istvan ES, Deisenhofer J (2001). "Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase". Science. 292 (5519): 1160–4. PMID 11349148. doi:10.1126/science.1059344. 
  75. أ ب Endo A (1 November 1992). "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors" (PDF). J. Lipid Res. 33 (11): 1569–82. PMID 1464741. 
  76. ^ Miettinen TA (March 1982). "Diurnal variation of cholesterol precursors squalene and methyl sterols in human plasma lipoproteins". Journal of Lipid Research. 23 (3): 466–73. PMID 7200504. 
  77. ^ Saito Y, Yoshida S, Nakaya N, Hata Y, Goto Y (Jul–Aug 1991). "Comparison between morning and evening doses of simvastatin in hyperlipidemic subjects. A double-blind comparative study". Arterioscler Thromb. 11 (4): 816–26. PMID 2065035. doi:10.1161/01.ATV.11.4.816. 
  78. ^ Wallace A, Chinn D, Rubin G (4 October 2003). "Taking simvastatin in the morning compared with in the evening: randomised controlled trial". British Medical Journal. 327 (7418): 788. PMC 214096Freely accessible. PMID 14525878. doi:10.1136/bmj.327.7418.788. 
  79. ^ Cilla DD, Gibson DM, Whitfield LR, Sedman AJ (July 1996). "Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of atorvastatin after administration to normocholesterolemic subjects in the morning and evening". Journal of Clinical Pharmacology. 36 (7): 604–9. PMID 8844442. doi:10.1002/j.1552-4604.1996.tb04224.x. 
  80. ^ Ma PT, Gil G, Südhof TC, Bilheimer DW, Goldstein JL, Brown MS (1986). "Mevinolin, an inhibitor of cholesterol synthesis, induces mRNA for low density lipoprotein receptor in livers of hamsters and rabbits" (PDF). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (21): 8370–4. Bibcode:1986PNAS...83.8370M. PMC 386930Freely accessible. PMID 3464957. doi:10.1073/pnas.83.21.8370. 
  81. ^ Greenwood J, Steinman L, Zamvil SS (May 2006). "Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation". Nat Rev Immunol. 6 (5): 358–70. PMID 16639429. doi:10.1038/nri1839. 
  82. ^ Lahera V, Goicoechea M, de Vinuesa SG, Miana M, de las Heras N, Cachofeiro V, Luño J (2007). "Endothelial dysfunction, oxidative stress and inflammation in atherosclerosis: beneficial effects of statins". Curr Med Chem. 14 (2): 243–8. PMID 17266583. doi:10.2174/092986707779313381. 
  83. ^ Blum A1, Shamburek R (April 2009). "The pleiotropic effects of statins on endothelial function, vascular inflammation, immunomodulation and thrombogenesis". Atherosclerosis. 203 (2): 325–30. PMID 18834985. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2008.08.022. 
  84. ^ Porter KE1, Turner NA (2011). "Statins and myocardial remodelling: cell and molecular pathways". Expert Rev Mol Med. 13 (e22). PMID 21718586. doi:10.1017/S1462399411001931. 
  85. ^ Sawada N , Liao JK (2014). "Rho/Rho associated coiled coil forming kinase pathway as therapeutic targets for statins in atherosclerosis". Antioxid Redox Signal. 20 (8): 1251–67. PMID 23919640. doi:10.1089/ars.2013.5524. 
  86. ^ Laufs U , Custodis F, Böhm M (2006). "HMGCoA reductase inhibitors in chronic heart failure: potential mechanisms of benefit and risk". Drugs. 66 (2): 145–154. PMID 16451090. doi:10.2165/00003495-200666020-00002. 
  87. ^ "Questions Remain in Cholesterol Research". 15 August 2014. 
  88. ^ Thurnher M, Nussbaumer O, Gruenbacher G (Jul 2012). "Novel aspects of mevalonate pathway inhibitors as antitumor agents". Clin Cancer Res. 18 (13): 3524–31. PMID 22529099. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0489. 
  89. ^ Norata GD1, Tibolla G2, Catapano AL3. (Oct 2014). "Statins and skeletal muscles toxicity: from clinical trials to everyday practice.". Pharmacol Res. 88: 107–13. PMID 24835295. doi:10.1016/j.phrs.2014.04.012. 
  90. ^ Kowluru A (Jan 2008). "Protein prenylation in glucose-induced insulin secretion from the pancreatic islet beta cell: a perspective". J Cell Mol Med. 12 (1): 164–73. PMID 18053094. doi:10.1111/j.1582-4934.2007.00168.x. 
  91. ^ Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM (2006). "Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial". JAMA. 295 (13): 1556–65. PMID 16533939. doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002. 
  92. ^ Furberg CD (19 January 1999). "Natural Statins and Stroke Risk". Circulation. 99 (2): 185–188. PMID 9892578. doi:10.1161/01.CIR.99.2.185. 
  93. ^ Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ (2008). "Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein" (PDF). NEJM. 359 (21): 2195–207. PMID 18997196. doi:10.1056/NEJMoa0807646. 
  94. ^ Kones R (2010). "Rosuvastatin, inflammation, C-reactive protein, JUPITER, and primary prevention of cardiovascular disease--a perspective". Drug Des Devel Ther. 4: 383–413. PMC 3023269Freely accessible. PMID 21267417. doi:10.2147/DDDT.S10812. 
  95. ^ Ferdinand KC (February 2011). "Are cardiovascular benefits in statin lipid effects dependent on baseline lipid levels?". Curr Atheroscler Rep. 13 (1): 64–72. PMID 21104458. doi:10.1007/s11883-010-0149-9. 
  96. ^ Devaraj S, Siegel D, Jialal I (February 2011). "Statin therapy in metabolic syndrome and hypertension post-JUPITER: what is the value of CRP?". Curr Atheroscler Rep. 13 (1): 31–42. PMC 3018293Freely accessible. PMID 21046291. doi:10.1007/s11883-010-0143-2. 
  97. ^ Safety of Statins: Focus on Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions" Circulation 2004:109:III-50-IIIi-57
  98. ^ "Metabolism of cerivastatin by human liver microsomes in vitro. Characterization of primary metabolic pathways and of cytochrome P450 isozymes involved". Drug Metab Dispos. 25 (3): 321–31. Mar 1997. 
  99. ^ "Comparison of Cytochrome P-450-Dependent Metabolism and Drug Interactions of the 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors Lovastatin and Pravastatin in the Liver". DMD. 27 (2): 173–179. 1999. 
  100. ^ Shepherd J, Hunninghake DB, Barter P, McKenney JM, Hutchinson HG (2003). "Guidelines for lowering lipids to reduce coronary artery disease risk: a comparison of rosuvastatin with atorvastatin, pravastatin, and simvastatin for achieving lipid-lowering goals". Am. J. Cardiol. 91 (5A): 11C–17C; discussion 17C–19C. PMID 12646338. doi:10.1016/S0002-9149(03)00004-3. 
  101. ^ Liu J, Zhang J, Shi Y, Grimsgaard S, Alraek T, Fønnebø V (2006). "Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials". Chin Med. 1 (1): 4. PMC 1761143Freely accessible. PMID 17302963. doi:10.1186/1749-8546-1-4. 
  102. ^ Brown Alian G., Smale Terry C., King Trevor J., Hasenkamp Rainer, Thompson Ronald H. (1976). "Crystal and Molecular Structure of Compactin, a New Antifungal Metabolite from Penicillium brevicompactum". J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1976: 1165–1170. PMID 945291. doi:10.1039/P19760001165. 
  103. ^ Simons, John. "The $10 billion pill", Fortune magazine, January 20, 2003.[وصلة مكسورة] نسخة محفوظة 20 أكتوبر 2012 على موقع واي باك مشين.
  104. ^ "Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)". Lancet. 344 (8934): 1383–9. November 1994. PMID 7968073. doi:10.1016/S0140-6736(94)90566-5. 
  105. ^ "National Inventors Hall of Fame Honors 2012 Inductees". PRNewswire. اطلع عليه بتاريخ May 11, 2014. 
  106. ^ "How One Scientist Intrigued by Molds Found First Statin". Wall Street Journal. اطلع عليه بتاريخ May 11, 2014. 
  107. ^ Wolozin B, Wang SW, Li NC, Lee A, Lee TA, Kazis LE (July 19, 2007). "Simvastatin is associated with a reduced incidence of dementia and Parkinson's disease". BMC Medicine. 5 (1): 20. PMC 1955446Freely accessible. PMID 17640385. doi:10.1186/1741-7015-5-20. 
  108. ^ Khurana V, Bejjanki HR, Caldito G, Owens MW (May 2007). "Statins reduce the risk of lung cancer in humans: a large case-control study of US veterans". Chest. 131 (5): 1282–1288. PMID 17494779. doi:10.1378/chest.06-0931. 
  109. ^ Klein BE, Klein R, Lee KE, Grady LM (June 2006). "Statin use and incident nuclear cataract". JAMA. 295 (23): 2752–8. PMID 16788130. doi:10.1001/jama.295.23.2752. 
  110. ^ Golomb BA, Dimsdale JE, White HL, Ritchie JB, Criqui MH (April 2008). "Reduction in blood pressure with statins: results from the UCSD Statin Study, a randomized trial". Arch. Intern. Med. 168 (7): 721–7. PMID 18413554. doi:10.1001/archinte.168.7.721. 
  111. ^ Drapala، A؛ Sikora، M؛ Ufnal، M (Sep 2014). "Statins, the renin-angiotensin-aldosterone system and hypertension - a tale of another beneficial effect of statins.". Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system : JRAAS. 15 (3): 250–8. PMID 25037529. doi:10.1177/1470320314531058. 
  112. ^ Mondul AM, Han M, Humphreys EB, Meinhold CL, Walsh PC, Platz EA (February 2011). "Association of statin use with pathological tumor characteristics and prostate cancer recurrence after surgery". Journal of Urology. 185 (4): 1268–1273. PMC 3584560Freely accessible. PMID 21334020. doi:10.1016/j.juro.2010.11.089.