سيكلواوكسيجيناز

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى: تصفح، ‏ ابحث
أنزيم بروستاغلاندين-اندوبيروكسيد
أرقام التعريف
رقم التصنيف الإنزيمي 1.14.99.1
رقم التسجيل CAS 9055-65-6
قواعد البيانات
قاعدة بيانات الإنزيم راجع IntEnz
قاعدة بيانات براونشفايغ راجع BRENDA
إكسباسي راجع NiceZyme
موسوعة كيوتو راجع KEGG
ميتاسيك المسار الأيضي
بريام ملف التعريف
تركيب بنك بيانات البروتين RCSB PDB PDBe PDBsum
الأونتولوجيا الجينية AmiGO / EGO


سيكلواوكسيجيناز 1
بنية البلورات للبروستاجلاندين H2 سينسيز-1 صورة مركبة مع فلوربيبروفين.[1]
بنية البلورات للبروستاجلاندين H2 سينسيز-1 صورة مركبة مع فلوربيبروفين.[1]

المعرفات
الرمز PTGS1
رموز بديلة COX-1
أنتريه 5742
HUGO 9604
أوميم 176805
بنك بيانات البروتين 1CQE
RefSeq NM_080591
يونيبروت P23219
بيانات أخرى
رقم التصنيف الإنزيمي 1.14.99.1
الموقع الكروموسومي Chr. 9 q32-q33.3
سيكلواوكسيجيناز 2
انزيمات الأكسدة الحلقية 2 (بروستاجلاندين سينسيز-2)  مجمع مع COX-2 مثبط انتقائي.[2]
انزيمات الأكسدة الحلقية 2 (بروستاجلاندين سينسيز-2) مجمع مع COX-2 مثبط انتقائي.[2]

المعرفات
الرمز PTGS2
رموز بديلة COX-2
أنتريه 5743
HUGO 9605
أوميم 600262
بنك بيانات البروتين 6COX
RefSeq NM_000963
يونيبروت P35354
بيانات أخرى
رقم التصنيف الإنزيمي 1.14.99.1
الموقع الكروموسومي Chr. 1 q25.2-25.3

السيكلواوكسيجيناز (COX) والمعروف رسمياً بأنزيم بروستاغلاندين-اندوبيروكسيد prostaglandin-endoperoxide (PTGS)، مسؤول عن تشكيل وسائط بيولوجية هامة تسمى البروستانوئيدات prostanoids، وهي تتضمن البروستاغلاندينات والبروستاسيكلين والترومبوكسان.[3] يؤمن التثبيط الفارماكولوجي لأنزيم السيكلوأوكسيجيناز تفريج لأعراض الالتهاب والألم. تمارس الأدوية المضادة للالتهاب غير الستيروئيدية (مثل الأسبرين والايبوبروفين) تأثيرها عن طريق تثبيط الـ COX.[4]

عمل الدواء[عدل]

يحول الـ COX حمض الأراشيدونيك (حمض دسم عديد اللاتشبع ω-6) إلى بروستغلاندين (PGH2)، طليعة السلسلة الثانية من البروستانوئيدات. تحتوي هذه الأنزيمات على موقعين فعاليين: هيم heme ذو فعالية بيروكسيداز، مسؤول عن إرجاع PGG2 إلى PGH2، وموقع سيكلوأوكسجيناز حيث يتحول حمض الأراشيدونيك إلى بروستغلاندين هيدروبيروكسي بروستغلاندين G2 أو (PGG2). يستكمل التفاعل عبر تجريد حمض الأراشيدونيك من ذرة H بواسطة تيروزين جذري متولد عبر الموقع الفعال بيروكسيداز. تتفاعل بعد ذلك ذرتي O2 مع جذر حمض الأراشيدونيك، منتجاً PGG2.
عرف حالياً ثلاث إيزوفورمات : COX-1 و COX-2 و COX-3. COX-3 هو متفاوت تضفيري splice variant للـ COX-1، يحتفظ بإنترون واحد ولديه طفرة انزياح الإطار؛ وبالتالي يفضل البعض اسم COX-1b أو متفاوت COX-1 (COX-1v).
تعبر النسج المختلفة عن مستويات مختلفة من COX-1 و COX-2. رغم أن كلا الأنزيمين يعملان بشكل أساسي بنفس الأسلوب، إلا أن التثبيط الانتقائي يمكن أن يؤدي إلى اختلاف في التأثيرات الجانبية. يعتبر COX-1 أنزيم بنيوي constitutive، يوجد في معظم خلايا الثدييات. من ناحية أخرى COX-2 غير قابل للكشف في معظم النسج الطبيعية. ويعد أنزيماً قابلاً للتحريض، إذ يصبح غزيراً في البالعات الكبيرة المفعلة والخلايا الأخرى في مواقع الالتهاب. حديثاً، أظهر تنظيماً إيجابياً upregulated في مختلف الكارسينومات وأنه ذو دور مركزي في تشكل الورم.

COX-1 و COX-2 يؤكسجان أيضاً (يعرفان أيضاً بـ PGHS-1 و -2) حمضين دسمين أساسين آخرين – DGLA (ω-6) و EPA (ω-3) – لإعطاء السلسلة الأولى والسلسلة الثالثة من البروستانوئيدات، واللتان تكونان أقل التهاباً من بروستانوئيدات السلسلة -2. DGLA و EPA مثبطات تنافسية مع حمض الأراشيدونيك لسبل COX. هذا التثبيط هو نمط أعظمي للتأثير في الطريقة التي ينقص بها المصادر الغذائية من DGLA و EPA (مثلاً زيت السمك) ينقص الالتهاب.

علم الأدوية[عدل]

من ناحية البيولوجية الجزيئية، COX-1 و COX-2 لهما وزن جزيئي متشابه، تقريباً 70 و 72 كيلودالتون على الترتيب، ويملكان 65% تماثل homology في تسلسل الحموض الأمينية ومواقع تحفيزية قريبة من التطابق. الاختلاف الهام بين الإيزوأنزيمين، الذي يسمح بالتثبيط الانتقائي، هو استبدال الإيزولوسين عند موقع 523 في COX-1 بـ فالين في COX-2. تسمح ثمالة الـ Val523 الأصغر في COX-2 بإتاحة جيب جانبي كاره للماء في الأنزيم (والذي يعيقه Ile523 فراغياً). ترتبط الجزيئات الدوائية، مثل DuP-697 و coxibs المشتقة منه، بالموقع البديل وتعد مثبطات انتقائية للـ COX-2.

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التقليدية[عدل]

تعد مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية NSAIDs التقليدية المثبطات الرئيسسية للـ COX. إنّ مثبطات الـ COX التقليدية غير انتقائية وتقوم بتثبيط كل أنواع الـ COX. ويكون لتثبيط اصطناع البروستاغلاندين والترومبوكسان تأثير بتقليل الالتهاب، وكذلك بتأثيرات خافضة للحرارة ومضادة للتخثر antithrombotic ومسكنة.

يعد تهيج الغشاء المخاطي من أكثر التأثيرات الضائرة شيوعاً للـ NSAIDs على اعتبار أن للبروستاغلاندينات عادةً دور وقائي في السبيل الهضمي. بعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي أيضاً أدوية حامضية وهذا قد يسبب ضرر إضافي على الجهاز الهضمي.

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأحدث[عدل]

الانتقائية للـ COX-2 هي الميزة الأساسية للـ celecoxib و rofecoxib والأفراد الأخرى لهذه الزمرة الدوائية. بما أن COX-2 نوعية للنسيج الملتهب، يترافق تخريش معدي أقل بكثير مع مثبطات COX-2، مع خطورة منخفضة للتقرح الهضمي. لا يبدو أن انتقائية COX-2 تنفي التأثيرات الجانبية الأخرى للـ NSAIDs، غالباً وعلى نحو خاص خطورة مرتفعة للفشل الكلوي، وهناك دليل يدل على زيادة في خطورة النوبات القلبية والخثار والسكتة من خلال زيادة الترومبوكسان غير المتوازنة مع البروستاسيكلينات (التي تنخفض بواسطة تثبيط COX-2).

سحب Rofecoxib عام 2004 بسبب هذه المشاكل. بعض مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية الانتقائية للـCOX-2، مثل celecoxib و etoricoxib، ما زالت في السوق.

التثبيط الطبيعي لـ COX[عدل]

يمكن أن تكون الفطور المطبخية قابلة على تثبيط COX-1 و COX-2. وجدت فلافونوئيدات مختلفة تثبط COX-2. تحتوي زيوت السمك على مثبط طبيعي للـ COX. أظهر Hyperforin تثبيطاً للـ COX-1 حوالي 3-18 مرة أكثر من الأسبرين.

التأثيرات الجانبية القلبية الوعائية لمثبطات COX[عدل]

وجد أن مثبطات COX-2 تزيد من خطورة الخثار العصيدي حتى مع الاستعمال قصير الأمد. أظهر تحليل عام 2006 ل138 تجربة معشاة وحوالي 150000 مشارك أن انتقائية مثبطات COX-2 مترافقة مع خطورة متزايدة بشكل متوسط مع الحوادث الوعائية، بشكل أساسي خطورة مرتفعة بضعفين للاحتشاء القلبي وأيضاً أن بعض الـ NSAIDs التقليدية مثل ديكلوفيناك وإيبوبروفين مترافقة مع زيادة مشابهة في خطورة الحوادث الوعائية.

اقترحت زيوت السمك كبدائل معقولة لمعالجة التهاب المفاصل الرثياني مثل زيت كبد الحوت وغيرها كنتيجة من حقيقة أنها تقدم خطوة قلبية وعائية أقل من العلاجات الأخرى بما فيها NSAIDs.

المصادر[عدل]

  1. ^ بنك بيانات البروتين 1CQE; Picot D, Loll PJ, Garavito RM (January 1994). "The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1". Nature. 367 (6460): 243–9. PMID 8121489. doi:10.1038/367243a0. 
  2. ^ بنك بيانات البروتين 6COX; Kurumbail RG, Stevens AM, Gierse JK, McDonald JJ, Stegeman RA, Pak JY, Gildehaus D, Miyashiro JM, Penning TD, Seibert K, Isakson PC, Stallings WC (1996). "Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents". Nature. 384 (6610): 644–8. PMID 8967954. doi:10.1038/384644a0. 
  3. ^ NCBI - WWW Error Blocked Diagnostic
  4. ^ Cyclooxygenase - Wikipedia, the free encyclopedia