يرجى فتح الوصلات الداخلية للمقالات المتعلّقة بموضوع المقالة.

إيحاء

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
(بالتحويل من غفل)
اذهب إلى: تصفح، ‏ ابحث
Commons-emblem-copyedit.svg
هذه المقالة ليس بها أي وصلات لمقالاتٍ أخرى للمساعدة في ترابط مقالات الموسوعة. فضلًا ساعد في تحسين هذه المقالة بإضافة وصلات إلى المقالات المتعلقة بها الموجودة في النص الحالي. (ديسمبر 2017)

مفهوم العلاج الوهمي:

العلاج الوهمي :(Placebo) هو مادة تُعطى للمريض بهدف علاجه، ولا يكون لها تأثير حقيقي في علاج المرض بعينه، فبها يتم إيهام المريض نفسيا بأن هذا العلاج الذي يتناوله يحمل شفاء لمرضه وأنه علاج فعال في التخلص منه، كما يستخدم هذا العلاج  في اختبارات الأدوية الجديدة وفي الأبحاث الطبية، دون معرفة المُتداوي ما إذا كان هذا الدواء فعّالًا أم لا(1)، ويطلق على الحالة التي يرى فيها المتلقي للدواء أنه قد شعر بتحسن فعلًا بسبب توقعاته الشخصية  "تأثير الدواء الوهمي"    أو "استجابة الوهم". (2)(3)

ويؤثر العلاج الوهمي حتى على الأشخاص الذين يعرفون أنهم يتلقون علاجًا وهميًا، وقد يُضاف إلى العلاج الوهمي بعض المواد العلاجية، فحسب دراسة أجريت في 2010 ، تم إضافة الألياف إلى الدواء الوهمي الذي أُعطي للمرضى الذين يعانون من القولون العصبي،(4) ولكن لوحظ أن استخدام العلاجات التي لا يعرفها المريض - سواء أكان علاجًا وهميًا  أم لا- قد تكون أقل فعالية من العلاجات التي يتم إبلاغ المريض عنها.(5)

و[ استجابة الوهم ]: هو موضوع بحثي يهدف إلى فهم الآلية العصبية التي تعمل على تخفيف الألم، وتقليل الاستجابة المناعية للفرد في أمراض نحو باركنسون والاكتئاب،(6) وقد أظهرت تقنيات تصوير الدماغ التي قام بها "ايمان ماير"، و"جوانا جاركو" و"مات ليبرمان"  أنه من الممكن أن يكون للدواء الوهمي آثار حقيقية وقابلة للقياس على التغيرات الفسيولوجية في الدماغ، (7) ولكن استخدام العلاج الوهمي كعلاج في  الطب  السريري  بدلا من البحوث المختبرية) هو مشكلة أخلاقية، لأنه يدخل في الخداع وعدم الأمانة في العلاقة بين الطبيب والمريض.(8)

وقد ذكرت اللجنة البرلمانية للمملكة المتحدة المعنية بالعلم والتكنولوجيا أن" وصف الأدوية الوهمية عادة ما يعتمد على درجة معينة من خداع المريض" ، و" وصف الأدوية الخالية من الدواء هو الطب السيئ،  كما لا يمكن الاعتماد على أثره أو التنبؤ به. (9)

وذهب  "هنري بيشر"  في عام 1955، إلى أن العلاج الوهمي قد يملك آثارا هامة سريريا، (10) وفي عام 2001، جرت مراجعة منهجية للتجارب السريرية انتهت إلى انتفاء وجود أي دليل على حدوث آثار هامة سريريا، (11) وتلقت المقالة موجة من الانتقادات، (12) إلا أن المؤلفين نشروا لاحقًا مراجعة مع استنتاجات مماثلة. (13

تاريخ العلاج الوهمي:[عدل]

عرّفت "كوينسي ليكسيكون ميديكوم"  في عام 1811 العلاج الوهمي بأنه " أي دواء تم تكييفه أكثر من أجل إرضاء المريض،. (14) (15)" ودعا إميل كوي"، وهو صيدلي فرنسي، عمل في "تروا" بين 1882 و1910، دعا إلى فعالية "تأثير العلاج الوهمي" وأصبح معروفا لطمأنته موكليه من خلال الثناء على كفاءة العلاج وترك إشعار إيجابي صغير مع كل دواء.

أنواع العلاج الوهميّ:

هناك العديد من العلاجات الدوائية الوهمية المشروعة قانونيًا، مثل: مسكنات الآلام، والأدوية التي تعالج القلق و تُعطى للمريض دون علمه، وكذلك الأقطاب الكهربائية التي تُزرع في أدمغة المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون، ولكن آثار تحفيز الأقطاب الكهربائية تكون أكبر عندما يعرف المريض أنه يتلقى هذا التحفيز، (16) وأكثر الاستعمالات شيوعًا للعلاج الوهمي يتمثل في حبوب منع الحمل،  حيث يتم استبدالها بحبوب من السكر أو بحقن من المحاليل الملحية، كما يتمثل أيضًا في بعضفي استخداماته في العمليات الجراحية.

تأثيرالعلاج الوهميّ:

تم تعريف تأثير الدواء الوهمي - في بعض الأحيان - على أنه تأثير فسيولوجي سببه الدواء الوهمي، ولكن أشار كل من  "مورمان" و"جوناس" إلى أن هذا يبدو غير منطقي، لأن الدواء الوهمي هو مادة خاملة لا تسبّب أي شيء بشكل مباشر، وبدلا من ذلك أدخلا مصطلح "استجابة المعنى"  للإشارة إلى أن الدماغ يرتبط مع الدواء الوهمي، مما يسبب تأثيرًا وهميًا فسيولوجيًا، وقد حاول "إرنست" و"ريشش" أيضًا التمييز بين التأثير الوهمي "الحقيقي" و "المتصوَّر"، إذ  قالوا إن بعض الآثار المنسوبة إلى تأثير الدواء الوهمي يمكن أن تُنسب إلى عوامل أخرى (17)

وتُشير البحوث إلى أن بعض الأسباب أكثر فعالية من غيرها إذ تتدخل العوامل النفسية بشكل واضح فيها، فمثلا تعمل حبوب منع الحمل الكبيرة بشكل أفضل من الحبوب الصغيرة، والحبوب الملونة تعمل بشكل أفضل من الحبوب البيضاء، والحقن أقوى من حبوب منع الحمل، والجراحة تعطي تأثيرًا وهميًا أقوى من الحقن.  وأظهرت الأبحاث أيضًا أنه عندما يتعلق الأمر باضطرابات نفسية محددة، مثل الاكتئاب، فإن العلاج الوهمي له  الآثار ذاتها  بالمقارنة مع مضادات الاكتئاب. (18)

آلية التأثير:

بما أن الاستجابة للعلاج الوهمي هي ببساطة استجابة المريض، لذلك هناك العديد من المكونات التي من الممكن أن تؤثر على قياس استجابة العلاج الوهمي، ولهذه المكونات أهمية مختلفة اعتمادًا على تصميم الدراسة وأنواع الملاحظات. في حين أن هناك بعض الأدلة على أن التدخلات الوهمية يمكن أن تغير مستويات بعض الهرمونات، (19) مثل الـ "إندوكانابينويدس"(20) أو "الأفيونية الذاتية". (21)

الفوائد السريرية :

نشر كل من "أسبجورن هروجارتسون وبيتر غوتسش" دراستين إحداهما في عام 2001 والأخرى في عام 2004(22) وتساءلا فيهما عن طبيعة تأثير الدواء الوهمي سريريًا. أجريت الدراستان على أنها تحليلان تلويان. وخلص الباحثان إلى تصنيف المرضى في مجموعتين، مجموعة المرضى الذين تحسنوا ، ومجموعة أخرى للمرضى الذين لم يتحسنوا ، المجموعة التي تم تجربة تأثير الدواء الوهمي عليها لم يظهر تحسن ملحوظ إحصائيا عليها. وبالمثل، لم يكن هناك تأثير وهمي كبير في الدراسات التي تم قياس النتائج الموضوعية (مثل قياس ضغط الدم) من قبل مراقب مستقل. وعليه، فيمكن توثيق تأثير الدواء الوهمي فقط في الدراسات التي تم فيها الإبلاغ عن النتائج (التحسن أو عدمه) من الأشخاص أنفسهم. وخلُص الباحثون إلى أن تأثير الدواء الوهمي ليس له "آثار سريرية قوية" وأن التحسينات المبلغ عنها للمريض في الألم كانت صغيرة ولا يمكن تمييزها بوضوح عن التحيز في الإبلاغ. وقام باحثون آخرون بإعادة تحليل نفس البيانات من التحليل التلوي في عام 2001، وخلصوا إلى أن التأثيرات الوهمية لتدابير الأعراض الموضوعية قابلة للمقارنة مع التأثيرات الوهمية للأغراض الذاتية وأن التأثير الوهمي يمكن أن يتجاوز تأثير النشاط النشط للعلاج بنسبة 20٪ للاضطرابات القابلة للتأثير الوهمي،(23) (24) ولاحظت مجموعة أخرى من الباحثين الاستنتاجات المختلفة بشكل كبير بين هاتين المجموعتين من المؤلفين على الرغم من النتائج المتقاربة التحليلية تقريبًا، واقترحوا أن الآثار للعلاج الوهمي هي في الواقع كبيرة ولكنها صغيرة في الحجم.(25)

وقد انتُقد استنتاج "هروبجارتسون وجوتزش" لعدة أسباب. وأيضًا يبدو أن تأثير الدواء الوهمي أكثر فعالية في تحقيق تحسينات في العوامل الفيزيائية (مثل انخفاض أو ارتفاع ضغط الدم، وتحسين 1FEV في مرضى الربو، أو خفض تضخم البروستاتا أو الشق الشرجي) من تحسين العوامل البيوكيميائية (مثل الكوليسترول أو الكورتيزول) في ظروف مختلفة مثل قرحة الساق الوريدي، ومرض كرون، وعدوى المسالك البولية، وفشل القلب المزمن.(26) والعلاج الوهمي لا يعمل أيضًا بقوة كما في التجارب السريرية لأنه غير معروف ما إذا كان التأثير يرجع للعلاج الحقيقي أو لعوامل أخرى. حيث يتم إجراء دراسات على العلاج الوهمي حيث يعتقد الناس أنهم يتلقون العلاج الفعلي (بدلا من مجرد إمكانية التأثير بهم) وقد لوحظ تأثير الدواء الوهمي.

وقد ذهب علماء آخرون إلى تأثير الدواء الوهمي يمكن إثباته بشكل موثوق به في ظل ظروف مناسبة. (27) وفي تحديث آخر من "هروبجارتسسون وغوتسش"، وقد نشر في 2010 في " Cochrane systematic review" شمل أكثر من 200 تجربة تم بها مراقبة 60 حالة سريريا. وتوصلا إلى أنه ليس هناك من آثار سريرية ملحوظة بشكل عام  للعلاج الوهمي ، ولكن قد تؤثر على النتائج التي أبلغ عنها المريض في بعض الحالات، وخاصة الألم والغثيان، وعلى الرغم من أنه كان "من الصعب التمييز بين التأثير الذي يبلغ عنه المريض عن العلاج الوهمي من تحيزه للاستجابة". كانت المخاطر النسبية المجمعة التي تم حسابها من أجل العلاج الوهمي 0.93 تأثير (7٪ فقط) ولكنها كبيرة نسبيًا. كما تم العثور على آثار الرهاب والربو ولكن كانت غير مؤكدة بسبب ارتفاع مخاطر التحيز.

في ظروف أخرى تنطوي على ثلاث تجارب أو أكثر، لم يكن هناك تأثير ذو دلالة إحصائية على التدخين والخرف والاكتئاب والسمنة وارتفاع ضغط الدم والأرق والقلق، على الرغم من الثقة الكبيرة. العديد من الأعراض السريرية والمنهجية كانت مرتبطة مع آثار أعلى من الدواء الوهمي. على الرغم من الآثار المنخفضة بشكل عام وخطر التحيز، واعتراف المؤلفين أن الآثار الكبيرة للتدخلات الوهمية قد تحدث في حالات معينة. (28)

وفي عام 2013 استخدم "جيريمي هويك" وزملاؤه بيانات "هروبجارتسسون وغوتزش" لمقارنة حجم التأثيرات الوهمية مع حجم آثار العلاج. (29) ووجدوا فرقًا ذا دلالة إحصائية بين الدواء الوهمي وأحجام تأثير العلاج في التجارب ذات النتائج الثنائية، ولكن ليس في التجارب ذات النتائج الذاتية.

الآثار السلبية:

للدواء الوهمي والمواد الخاملة القدرة على إحداث آثار سلبية عن طريق "تأثير نوسيبو"نوسيبو باللاتينية = "أنا سوف أُضَر"). وهناك عواقب سلبية أخرى هي أن أدوية العلاج الوهمي يمكن أن تسبب آثارًا جانبية مرتبطة بالمعالجة الحقيقية. (30) وأحد الأمثلة على ذلك الأشخاص الذين يتعاطون الأفيونات، فتظهر لديهم نفس الأعراض بعد إعطائها على شكل علاج وهمي.

أخلاقيات التعامل به:[عدل]

لقد كان تأثير الدواء الوهمي على مر التاريخ مثيرًا للجدل، وقد أيدت المنظمات الطبية البارزة ذلك. (31) ولكن في عام 1903 استنتج "ريتشارد كابوت" أنه ينبغي تجنب استخدامه لأنه خادع. ويشير "نيومان" إلى "مفارقة العلاج بالوهم": "قد يكون من غير الأخلاقي استخدام الدواء الوهمي، ولكن أيضًا من غير الأخلاقي عدم استخدام شيء يشفي". ويقترح حل هذه المعضلة عن طريق استيعاب معنى الاستجابة للعلاج الوهمي في الطب، وهو الاستفادة من تأثير الدواء الوهمي، طالما أن من يديره "صادق، ومنفتح، ويؤمن بقوة الشفاء المحتملة". (32)

العلاقة بين الطبيب والمريض:

وجدت دراسة للممارسين العامين الدنماركيين أن 48٪ قد وصفوا الدواء الوهمي 10 مرات على الأقل في العام الماضي. (33) وقد تم تقديم المواد الموضعية الأكثر شيوعا كمضادات للعدوى الفيروسية، والفيتامينات. ووجدت دراسة أُجريت عام 2004 في المجلة الطبية البريطانية للأطباء في إسرائيل أن 60٪ من المرضى يستخدمون الأدوية الوهمية في ممارستهم الطبية، وخَلُصَت إلى أنه "لا يمكننا تحمل أي علاج يعمل حتى لو لم نكن متأكدين من كيفية القيام بذلك".(34) وقد جادل باحثون آخرون بأن توفير الأدوية المفتوحة لعلاج "اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه لدى الأطفال" يمكن أن يكون فعالا في الحفاظ على الأطفال المصابين باضطراب "فرط الحركة ونقص الانتباه" على جرعات منبه منخفضة على المدى القصير.(35) وردَّ منتقدو هذه الممارسة أنه من غير الأخلاقي وصف العلاجات التي لا تعمل، والتي تخبر مريضًا (بدلا من موضوع بحثي) أن الدواء الوهمي هو دواء حقيقي خداع ويضر بعلاقة الطبيب والمريض في فترة طويلة الأمد.

وقال النّقاد أيضًا إن استخدام العلاج الوهمي يمكن أن يؤخر التشخيص المناسب والعلاج من الحالات الطبية الخطيرة. (36) ويمكن للأطباء الشرعيين والصيادلة تعريض أنفسهم لتهم الاحتيال أو سوء الممارسة باستخدام الدواء الوهمي.

حوالي 25٪ من الأطباء في كل من الدراسات الدنماركية والإسرائيلية استخدم العلاج الوهمي كأداة تشخيصية لتحديد ما إذا كانت أعراض المريض حقيقية، أو إذا كان المريض يعاني من سوء التغذية. واتفق كل من نقاد ومدافعي الاستخدام الطبي للعلاج الوهمي على أن هذا غير أخلاقي. (37) وقالت الصحيفة البريطانية الافتتاحية الطبية، "أن العلاج الوهمي إذا كان قادرًا على تخفيف ألم المريض فهذا لا يعني أن الألم ليس حقيقيًا... بل يجب استخدام العلاج الوهمي للتشخيص "ولمعرفة ما إذا كان الألم حقيقي أم لا".

وقد يُثبِت الدواء الوهمي فاعليته في علاج بعض الحالات الخاصة، حيث لا يمكن استخدام الأدوية الموصى بها. على سبيل المثال، المرضى الذين يعانون من مشاكل في الجهاز التنفسي لا يمكن في كثير من الأحيان وصف المواد الأفيونية (المورفين) أو مشتقات الأفيونية (البيثيدين)، لأنها من الممكن أن تسبب المزيد من الضرر في الجهاز التنفسي. في مثل هذه الحالات يستخدم العلاج الوهمي كحقن (محاليل ملحية) وتستخدم في تخفيف الألم الحقيقي للمرضى بدلًا من إعطائهم جرعة قوية من مسكنات الألم التي تسبب الهذيان.

وأظهرت دراسة استقصائية أجريت في الولايات المتحدة لأكثر من 000 10 طبيب، وكانت النتيجة أن 24% من الأطباء يصفون علاجا وهميا ببساطة لأن المريض يرغب في العلاج، وأن 58% منهم لا يفعلون ذلك، أما بالنسبة للباقين الـ 18%، تعتمد على الظروف.(38)

الفروقات الفردية:

العلاج الوهمي لا يؤثر على الجميع. (39) "هنري بيتشر"، في ورقة في عام 1955، (40) اقترح الآثار الوهمية في حوالي 35 ٪ من الناس. ومع ذلك، تم انتقاد هذه الورقة؛  للفشل في التمييز بين تأثير الدواء الوهمي من العوامل الأخرى، وبالتالي تشجيع فكرة تضخم تأثير الدواء الوهمي. (41) في الخمسينات، كان هناك بحث كبير لمعرفة ما إذا كانت هناك شخصية معينة استجابت للعلاج الوهمي أم لا، ولكن لا يمكن تكرار النتائج، (42) وأيضًا يُعتقد الآن أنه ليس له أي تأثير. (43) ومن العوامل التي تزيد من فعالية أدوية العلاج الوهمي، درجة فهم الشخص لأعراضه، "التركيز الجسدي". (44) وقد ارتبط الاختلاف الفردي في الاستجابة للمسكنات بالاختلافات المناطق العصبية في الحالة العاطفية الداخلية للأفراد الذين يعانون من الألم. (45) ويبدو أن الأطفال لديهم استجابة أكبر من البالغين للعلاج الوهمي. (46)

الأعراض والظروف:

ويحدث تأثير الدواء الوهمي بقوة أكبر في بعض الحالات عن غيرها. وقد اقترح "ديلان ايفانز" أن العلاج الوهمي يعمل بشكل أقوى على: الألم، والتورم، وقرحة المعدة، والاكتئاب، والقلق. (47)

الدراسات التي تتحكم بالعلاج الوهمي:

إنّ تأثير الدواء الوهمي يجعل من الصعب تقييم العلاجات الجديدة. وتتمّ السيطرة على التجارب السريرية لهذا التأثير من خلال تضمين مجموعة من المواضيع التي تتلقى علاج الشام. ويخفي الأشخاص في هذه المحاكمات ما إذا كانوا يتلقون العلاج أو العلاج الوهمي. إذا أعطي شخص علاجًا وهميًا تحت اسم واحد، واستجاب، فسوف يستجيب بنفس الطريقة في مناسبة لاحقة لهذا الدواء الوهمي تحت هذا الاسم ولكن ليس إذا كان تحت آخر. (48)

وغالبا ما تكون التجارب السريرية "مزدوجة التعمية" حتى أن الباحثين أيضا لا يعرفون أي من موضوعات الاختبار يتلقون العلاج النشط أو العلاج الوهمي. تأثير الدواء الوهمي في مثل هذه التجارب السريرية هو أضعف مما هو عليه في العلاج الطبيعي لأن الأشخاص غير متأكدين ما إذا كان العلاج الذي يتلقونه نشطًا أم لا.

وقد نوقشت أخلاقيات الدراسات التي تسيطر على العلاج الوهمي في عملية مراجعة إعلان هلسنكي. (49) ومما يثير القلق بشكل خاص الفرق بين التجارب، مقارنة المواد الخاملة مع العلاجات التجريبية، مقابل مقارنة أفضل علاج متاح مع العلاج التجريبي. والاختلافات بين التجارب في البلدان المتقدمة مقابل البلدان النامية المستهدفة للمحاكمة. (50)

تأثير نوسيبو:

وقد لوحظ أيضا ظاهرة معاكسة لتأثير الدواء الوهمي. عندما يتم إعطاء مادة غير فعالة للمتلقي الذي يتوقع أن يكون له تأثير سلبي، ويعرف هذا التدخل باسم ( نوسيبو (اللاتينية نوسيبو = "أنا سوف أُضَر"). (51) يحدث تأثير نوسيبو عندما يتلقى متلقٍ  مادة خاملة ذات تأثير سلبي وأعراض متفاقمة، والنتيجة ليست من المادة نفسها، ولكن من التوقعات السلبية حول العلاج. (52)

المراجع والمصادر :[عدل]

(1), Lanotte, Lopiano, Torre, Bergamasco, Colloca, Benedetti, “Expectation enhances autonomic responses to stimulation of the human subthalamic limbic region”, Volume 19, Issue 6, November 2005, Pages 500–509, doi.org/10.1016/j.bbi.2005.06.004

(2), Medical Definition of placebo effect

(3), Michael E. Wechsler, M.D., John M. Kelley, Ph.D., Ingrid O.E. Boyd, M.P.H., Dutile, B.S., Marigowda, M.B., Kirsch, Ph.D., Israel, M.D., and Kaptchuk, “Active Albuterol or Placebo, Sham Acupuncture, or No Intervention in Asthma”, doi:  10.1056/NEJMoa1103319

(4), Kaptchuk, Friedlander, Kelley, Sanchez, Kokkotou, Joyce P. Singer, Kowalczykowski, Miller, Kirsch, and Lembo1, “Placebos without Deception: A Randomized Controlled Trial in Irritable Bowel Syndrome”, doi:  10.1371/journal.pone.0015591

(5), Benedetti, Fabrizio; Maggi, Giuliano; Lopiano, Leonardo; Lanotte, Michele; Rainero, Innocenzo; Vighetti, Sergio; Pollo, Antonella, Prevention & Treatment, Vol 6(1), Jun 2003, No Pagination Specified Article 1a, doi=10.1037/1522-3736.6.1.61a

(6),  Benedetti, Mayberg, Tor D. Wager, Stohler and Zubieta, “Neurobiological Mechanisms of the Placebo Effect”, Journal of Neuroscience 9 November 2005, 25 (45) 10390-10402; DOI: doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3458-05.2005

(7), Lieberman, Jarcho, Berman, Naliboff, Suyenobu, Mandelkern, and Mayer, “The neural correlates of placebo effects: a disruption account”, University of California, Los Angeles, CA 90095-1563, USA, Received 3 November 2003; revised 15 January 2004; accepted 15 January 2004, Placebo NeuroImage pdf

(8), David H. Newman (2008). Hippocrates' Shadow. Scribner. pp. 134–59. ISBN 1-4165-5153-0

(9), ' Evidence Check 2: Homeopathy', HC 45, its Fourth Report of Session 2009-10, on Monday 22 February 2010. The report included the oral and written evidence, Science and Technology Committee

(10), Henry K. Beecher, M.D, “THE POWERFUL PLACEBO”, JAMA. 1955; 159(17):1602-1606. Doi:10.1001/jama.1955.02960340022006

(11), Asbjørn Hróbjartsson, M.D., and Peter C. Gøtzsche, M.D., “Is the Placebo Powerless? — An Analysis of Clinical Trials Comparing Placebo with No Treatment”, N Engl J Med 2001; 344:1594-1602May 24, 2001DOI: 10.1056/NEJM200105243442106

(12), Daniel E. Moerman, PhD; Wayne B. Jonas, MD., “Deconstructing the Placebo Effect and Finding the Meaning Response”, Ann Intern Med. 2002; 136(6):471-476, DOI: 10.7326/0003-4819-136-6-200203190-00011

(13), Asbjørn Hróbjartsson, Peter C Gøtzsche, “Placebo interventions for all clinical conditions”, 20 January 2010, DOI: 10.1002/14651858.CD003974.pub3

(14), Arthur K. Shapiro, “Semantics of the placebo”, December 1968, Volume 42, Issue 4, pp 653–695, DOI: 10.1007/BF01564309

(15), Ted J Kaptchuk, “Powerful placebo: the dark side of the randomised controlled trial”, Volume 351, No. 9117, p1722–1725, 6 June 1998, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(97)10111-8

(16), Colloca, Lopiano, Lanotte, Benedetti, “Overt versus covert treatment for pain, anxiety, and Parkinson's disease”, Volume 3, No. 11, p679–684, November 2004, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(04)00908-1

(17), Ernst, professora, K L Resch, senior lecturer, “Concept of true and perceived placebo effects”, BMJ 1995; 311 doi: doi.org/10.1136/bmj.311.7004.551 (Published 26 August 1995)

(18), Arif Khan, Walter A. Brown, “Antidepressants versus placebo in major depression: an overview”, Volume 14, Issue 3, October 2015, Pages 294–300, DOI: 10.1002/wps.20241

(19), Kokkotou, Conboy, Ziogas, Quilty, Kelley, Davis,Lembo, and Kaptchuk, “Serum correlates of the placebo effect in Irritable Bowel Syndrome”, Volume 22, Issue 3, March 2010 , Pages 285–e81. doi:  10.1111/j.1365-2982.2009.01440.x

(20), Colloca, Luana (Aug 28, 2013). Placebo and Pain: From Bench to Bedside (1st Ed.). Academic Press. pp. 11–12. ISBN 9780123979315

(21), Fabrizio Benedetti, Helen S. Mayberg, Tor D. Wager, Christian S. Stohler and Jon-Kar Zubieta, “Neurobiological Mechanisms of the Placebo Effect”, Journal of Neuroscience 9 November 2005, 25 (45) 10390-10402; DOI: doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3458-05.2005

(22), A. Hróbjartsson, P. C. Gøtzsche, “Is the placebo powerless? Update of a systematic review with 52 new randomized trials comparing placebo with no treatment”, Volume 256, Issue 2, August 2004 m, Pages 91–100, DOI: 10.1111/j.1365-2796.2004.01355.x

(23), Bruce E. Wampold, Takuya Minami, Sandra Callen Tierney, Thomas W. Baskin, Kuldhir S. Bhati, “The placebo is powerful: Estimating placebo effects in medicine and psychotherapy from randomized clinical trials”, Volume 61, Issue 7, July 2005 , Pages 835–854, DOI: 10.1002/jclp.20129

(24), Bruce E. Wampold, Zac E. Imel, Takuya Minami, “The placebo effect: “Relatively large” and “robust” enough to survive another assault”, Volume 63, Issue 4, April 2007 , Pages 401–403, DOI: 10.1002/jclp.20350

(25), John Hunsley, Robin Westmacott, “Interpreting the magnitude of the placebo effect: Mountain or molehill?”, Volume 63, Issue 4, April 2007 , Pages 391–399, DOI: 10.1002/jclp.20352

(26), Karin Meissner, Hans Distel, and Ulla Mitzdorf, Author information, Article notes, Copyright and License information, “Evidence for placebo effects on physical but not on biochemical outcome parameters: a review of clinical trials”, BMC Med. 2007; 5: 3., Published online 2007 Mar 19., doi:  10.1186/1741-7015-5-3, PMCID: PMC1847831

(27), Toke S Barfod, clinical researcher, “Placebos in medicine Placebo use is well known, placebo effect is not”, BMJ. 2005 Jan 1; 330(7481): 45, doi:  10.1136/bmj.330.7481.45, PMCID: PMC539859

(28), Asbjørn Hróbjartsson, Peter C Gøtzsche, “Placebo interventions for all clinical conditions”, first published: 20 January 2010, DOI: 10.1002/14651858.CD003974.pub3

(29), Howick, Friedemann, Tsakok, Watson, Tsakok, Thomas, Perera, Fleming, Heneghan, “Are Treatments More Effective than Placebos? A Systematic Review and Meta-Analysis”, Published May 15, 2013, doi.org/10.1371/journal.pone.0062599

(30), Shapiro, Arthur K.; Chassan, Jacob; Morris, Louis A.; Frick, Robert, “Placebo-induced side effects.”, Journal of Operational Psychiatry, Vol 6(1), 1974, 43-46

(31), A J de Craen, T J Kaptchuk, J G Tijssen, and J Kleijnen, “Placebos and placebo effects in medicine: historical overview”, J R Soc Med. 1999 Oct; 92(10): 511–515., PMCID: PMC1297390

(32), David H. Newman (2008). Hippocrates' Shadow. Scribner. pp. 134–59. ISBN 1-4165-5153-0

(33), Asbjørn Hróbjartsson Michael Norup, “The Use of Placebo Interventions in Medical Practice—A National Questionnaire Survey of Danish Clinicians”, Volume: 26 issue: 2, page(s): 153-165, Issue 2, 2003, DOI: https://doi.org/10.1177/0163278703026002002

(34), David Spiegel, Willson professor, “Placebos in practice”, BMJ. 2004 Oct 23; 329(7472): 927–928. doi: 10.1136/bmj.329.7472.927, PMCID: PMC524090

(35), A. D. Sandler, J. W. Bodfish, “Open-label use of placebos in the treatment of ADHD: a pilot study”, Volume 34, Issue 1 January 2008, Pages 104–110, DOI: 10.1111/j.1365-2214.2007.00797.x

(36), Umut Altunç, MD, Max H. Pittler, MD, PhD'Correspondence information about the author MD, PhD Max H. PittlerEmail the author MD, PhD Max H. Pittler, Edzard Ernst, MD, PhD. “Homeopathy for Childhood and Adolescence Ailments: Systematic Review of Randomized Clinical Trials”, January 2007Volume 82, Issue 1, Pages 69–75, DOI: http://dx.doi.org/10.4065/82.1.69

(37), David Spiegel, Willson professor, “Placebos in practice Doctors use them, they work in some conditions, but we don't know how they work”, BMJ. 2004 Oct 23; 329(7472): 927–928. PMCID: PMC524090, doi:  10.1136/bmj.329.7472.927

(38), Leslie Kane, MA, “Exclusive Ethics Survey Results: Doctors Struggle With Tougher-Than-Ever Dilemmas”, November 11, 2010,

(39), J D Levine, N C Gordon, J C Bornstein, and H L Fields, “Role of pain in placebo analgesia”, 1979 Jul; 76(7): 3528–3531. PMCID: PMC383861

(40), Henry K. Beecher, M.D, “THE POWERFUL PLACEBO”, JAMA. 1955; 159(17):1602-1606. doi:10.1001/jama.1955.02960340022006

(41), Damien G Finniss, Ted J Kaptchuk, Franklin Miller, and Fabrizio Benedettid, “Placebo Effects: Biological, Clinical and Ethical Advances”, Lancet. 2010 Feb 20; 375(9715): 686–695. doi:  10.1016/S0140-6736(09)61706-2, PMCID: PMC2832199, NIHMSID: NIHMS169379

(42), Doongaji DR, Vahia VN, Bharucha MP. “On placebos, placebo responses and placebo responders. (A review of psychological, psychopharmacological and psychophysiological factors). I. Psychological factors”, 1978 Apr; 24(2):91-7. PMID 364041

(43), Ginger A. Hoffman, Anne Harrington, Howard L. Fields, “Pain and the Placebo: What We Have Learned”, Volume 48, Number 2, Spring 2005, pp. 248–265 | 10.1353/pbm.2005.0054

(44), Andrew L. GeersEmail authorSuzanne G. HelferPaul E. WeilandKristin Kosbab, “Expectations and Placebo Response: A Laboratory Investigation into the Role of Somatic Focus”, April 2006, Volume 29, Issue 2, pp 171–178, DOI: 10.1007/s10865-005-9040-5

(45), Jon-Kar Zubietaa, Wai-Ying Yaua, David J. Scotta, Christian S. Stohlerc, “Belief or Need? Accounting for individual variations in the neurochemistry of the placebo effect”, Volume 20, Issue 1, January 2006, Pages 15–26, https://doi.org/10.1016/j.bbi.2005.08.006

(46), Sylvain Rheims, Michel Cucherat, Alexis Arzimanoglou, Philippe Ryvlin, “Greater Response to Placebo in Children than in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis in Drug-Resistant Partial Epilepsy”, Published: August 12, 2008, https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0050166

(47), Evans, Dylan (2003). Placebo: the belief effect. London: HarperCollins. ISBN 0-00-712612-3

(48), Ben Whalley, Michael E. Hyland Irving Kirsch, “Consistency of the placebo effect”, May 2008Volume 64, Issue 5, Pages 537–541, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpsychores.2007.11.007

(49), Jeremy Howick, “Questioning the Methodologic Superiority of ‘Placebo’ Over ‘Active’ Controlled Trials”, Pages 34–48 | Published online: 25 Aug 2009, http://dx.doi.org/10.1080/15265160903090041

(50), Miguel Kottow, The improper use of research placebos, Volume 16, Issue 6, December 2010, Pages 1041–1044, DOI: 10.1111/j.1365-2753.2009.01246.x

(51) Definition of nocebo

(52), Häuser, W; Hansen, E; Enck, P, “Nocebo Phenomena in Medicine”, Dtsch Arztebl Int 2012; 109(26): 459-65; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0459.