فيتامين بي 12

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث
فيتامين بي 12
Cobalamin.png

الاسم النظامي
α-(5,6-dimethylbenzimidazolyl)cobamidcyanide
يعالج
اعتبارات علاجية
الوضع القانوني دواء الوصفات (المملكة المتحدة) أدوية متاحة بدون وصفة (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء فموي,وريدي,عضلي
بيانات دوائية
توافر حيوي تمتص بسهولة في النصف القاصي من لللفائفي
ربط بروتيني عالية جدا لبروتينات ترانسكوبالأمينات بلازمية محددة
إرتباط الهيدروكسيكوبالأمين أعلى قليلا من السيانوكوبالأمين.
استقلاب (أيض) الدواء كبدي
عمر النصف الحيوي حوالي 6 أيام
إخراج (فسلجة) كلوي
معرفات
بوب كيم 5479203  تعديل قيمة خاصية معرف بوب كيم (P662) في ويكي بيانات
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C63H88CoN14O14P 
الكتلة الجزيئية 1355٫37 جم/مول

فيتامين ب 12 ويسمى كومبلامين ايضا وهو عبارة عن فيتامين يذوب في الماء ولديه دور اساسي في الاداء الطبيعي للدماغ و الجهاز العصبي من خلال تكوين الميالين ونضوج خلايا الدم الحمراء. وهو احد فيتامينات ب الثمانية. ويشارك فيتامين ب 12 في عملية التمثيل لكل خلية في الجسم البشري خصوصا الخلايا التي تساهم في تركيب الحمض النووي وكذلك في استقلاب الحمضي الدهني والحمض الاميني. ليس بإمكان الفطريات او النباتات او الحيوانات ( حتى الانسان) انتاج فيتامين ب 12. وحدهما البكتيريا والعتائق تملك إنزيم اللازمة لإنتاج فيتامين ب 12.المصادر الطبيعية لهذا الفيتامين تشمل المحار واللحم. مصادر أخرى هي الأطعمة التي تحتوي على الفيتامينات المضافة بشكل مصطنع ("المحصنة") ، والحقن العضلي ، وأقراص فيتامين ب 12 ("المكملات") التي تؤخذ عن طريق الفم أو تحت اللسان. ويعتبر فيتامين ب 12 أكبر وأكثر الفيتامينات تعقيدا هيكليا, ولا يمكن انتاجه صناعيا الا من خلال التخمر البكتيري. ويستخدم فيتامين ب 12 في المدعمات والاغذية المقوية، كما ويمكن انتاج فيتامين ب 12 صناعيا من خلال التركيب الكلي للفيتامين. يتكون فيتامين ب 12 من فئة من العناصر المرتبطة كيميائيا (فيتاميرز) وكلها تظهر النشاط الدوائي كما انه يحتوي على عنصر الكابليت الكيميائي النادر(الرمز الكيميائي Co ) المتمركز في مركز حلقة بيرول –الرباعية و المسمية حلقة كورين. ويتم انتاج الفايتمرز من خلال بكتيريا مثل بكتيريا هيدروكسوبالامين ويحدث التبدل بين انواع الفيتامين المختلفة فقط بعد استهلاك الجسم للفيتامين. اكتشف فيتامين ب 12 نتيجة لارتباطه بمرض فقر الدم الخبيث, وهو مرض مناعي ذاتي يقوم بتدمير الخلايا الجدارية للمعدة وهذه الخلايا مسؤولة عن افراز العامل الداخلي كما وانها ايضا مسؤولة عن افراز الحمض في المعدة. ويعد العامل الداخلي مهم بالنسبة للامتصاص الطبيعي ل ب 12 ولذلك نقص وجود العامل الداخلي بسبب فقر الدم الخبيث يؤدي إلى نقص فيتامين ب 12. ومنذ ذلك الوقت تم اكتشاف عدة انواع فرعية من نقص فيتامين ب 12 وتأثيرها البيو كيميائي. وبسبب ضعف امتصاص فيتامين ب 12 في مرحلة الشيخوخة فان الاشخاص فوق ال60 أكثر عرضة لخطر نقص فيتامين ب 12.

الاستخدام الطبي[عدل]

يستخدم فيتامين ب 12 لعلاج نقص فيتامين ب12 تسميم بالسيانيد و نقص ترانزكوبالامين الوراثي الثاني. ويعطى كجزء من اختبار شيلينج لاكتشاف فقر الدم الخبيث. فيما يتعلق بتسمم السيانيد فانه يمكن اعطاء كمية كبيرة من الهيدروكسوبالامين عن طريق الوريد واحيانا يتم دمجه مع ثيوسلفات الصوديوم . تعتبر الية العمل مباشرة حيث ان ربيطة هيدروكسيد الهيدروكسوبالامين تنزاح عن طريق ايون السيانيد السام وبالنتيجة يخرج مركب ب12 الغير ضار في البول. في الولايات المتحدة وافقت هيئة الغذاء والدواء في عام 2006 على استخدام الهيدروكسوبلامين في علاج تسمم السانيد الحاد. [1] ارتفاع مصل ب12 كعلامة للمرض قد يشير ارتفاع مستوى مصل ب12 ( كوبالامين فوق 600 ميكرولتر\لتر) في ظل غياب المكملات الغذائية او الحقن إلى تشخيص مرض خطير. يعتقد في هذه الحالات ان فيتامين ب 12 هو مؤشر للمرض وليس سبب المرض. احد اسباب ارتفاع الكوبالامين هو مرض الكبد العام حيث ان تحلل الخلايا الكبدية يؤدي لانبعاث فيتامين ب12, ويظهر الكبد المصاب انخفاض في ازالة الكوبالامين. وهكذا يمكن ان تكون هناك امراض اخرى مثل التهاب الكبد الحاد و تليف الكبد و سرطان الكبد و مرض الكبد النقيلي مرتبطة بازدياد توزيع الكوبالامين. اقترح ان يكون ارتفاع مستويات ب 12 كوسيلة للتنبؤ بخطر الوفاة في وحدة العناية المركزية ولكن هناك دراسة حديثة اظهرت ان ارتفاع مستوى ب 12 ليس مؤشر لخطر الوفاة في العناية المركزية لكن عندما يتم التحكم في وظيفة الكبد يمكن ان تصبح بديل عن وظائف الكبد الضعيف.[2]

هناك مجموعة ثانية من المرضى الذين لا يستخدمون المكملات يعانون من ارتفاع مستوى الكوبالامين الناجم عن ارتفاع ناقلات البلازما ب 12 الهابتوكورين و الترانزكوبالامين. ويحدث نتيجة اضطرابات الدم مثل اللوكيميا المزمنة اللوكيميا الحمرية و كثرة الحمر الحقيقية و متلازمة كثرة اليوزينيات. ويعد ارتفاع مستوى الكوبالامين واحدة من المعايير التشخيصية للمرضيين التاليين.

هناك مجموعة ثالثة من المرضى الذين لا يستخدمون المكملات ويعانون من ارتفاع مستوى الكوبالامين وقد يعاني هؤلاء من خطر أكبر لتشخيصهم بامراض سرطان مرتبطة بالتدخين والكحول والتي تعتبر امراض غير دموية. وتعتبر الاصابة فورية (معظمهم في غضون عام واحد من الاختبار). في دراسة اجريت على 333000 شخص في الدنمارك كان لدى الأفراد الذين لديهم مستوى كوبالامين مرتفع فرصة أكبر بثلاث إلى ستة اضعاف لتطوير امراض سرطانية معينة أكثر من اولئك الذين لديهم مستوى ب12 طبيعي. بالنتيجة هناك مراجعة تلخص الموضوع:" بالاجمال يمكن ان نستنتج ان ارتفاع الكوبالامين الملحوظ في الدم يستحق تشخيص كامل لتقييم وجود المرض"[3]

الآثار الجانبية[عدل]

وينتج نقص الفيتامين من الامتصاص الضعيف له (مثل حالات فشل إخراج فيتامين ب12 من البروتين وقصور البنكرياس ونقص العامل الداخلي في الفقر الدم الوبيل أو الاستخدام الضعيف (مثل النقص الخلقي في الإنزيمات واستخدام أكسيد النيتروز أو الغاز المضحك ونقص إنزيم ترانسكوبالامين2 المسؤول عن نقل الفيتامين في البلازما). يؤدي النقص إلى فقر الدم الكبير الكريات نظراً لفشل إنضاج الكرات الحمراء وارتفاع مستوى الهوموسيستين في البول (مما يؤدي إلى هشاشة العظام وانتباذ العدسة وشحوب الجلد والإنصمام الخثاري) وأعراض عصبية مثل الميالين غير الطبيعي ونقل عصبي ضعيف والخرف.

أعراض نقص ب12[عدل]

  • تعب عام * ضعف الذاكرة * الشعور بفقدان طاقة الجسم * ضعف العضلات * الارتباك الذهني وضعف التركيز * ضعف بالرؤية * تنمل وخدر باليدين والقدمين * ضعف الإحساس بالاطراف * اضطرابات نفسية * الترنح عند المشي * فقدان الشهية * الخرف * نقصان الوزن * جفاف شديد للبشرة وتغير لونها * اصفرار لون العينين * شعور بالكائبة والانطواء على النفس والعصبية * تغير المزاج بسرعة * رعشة واهتزاز بالجسم * خروج الشعر في الوجه مناطق الجسم * تعب بالقدمين الشديد * الصلع عند الرجال * الإمساك واضطربات بالمعدة وكثرة خروج الغازات منها *تساقط الشعر من فروة الراس أيضا نقص ب12 يلعب دورا بالاصابة بالأمراض التالية: * عدم انتظام نبضات القلب * ضعف المناعة * اضطرابات النوم * فقر الدم * التقرحات في الفم والأسنان * طنين الاذن * سلس البول * الضعف الجنسي عند الرجال * الاكتئاب * الاعتلال العصبي الذي يسببه السكري * مرض الزهايمر (الخرف أو الشيخوخة) * توقف الدورة الشهرية عند النساء * السرطان

نقص فيتامين ب 12 يمكن ان يؤدي نقص فيتامين ب 12 في ضرر شديد لا يمكن اصلاحه خصوصا في الدماغ والجهاز العصبي.[4] و قد تظهر بعض الاعراض في الحالات التي يكون نقص مستوى الفيتامين اقل بقليل من المعدل مثل التعب والخمول و الاحباط و ضعف في الذاكرة وضيق في التنفس وصداع وشحوب في البشرة .وتظهر هذه الاعراض خصوصا عند كبار السن فوق عمر ال 60 [5] حيث انهم يعانون من نقص امتصاص فيتامين ب12 حيث انهم ينتجون حمضا اقل في المعدة بسبب تقدمهم في العمر. كما يمكن ان يسبب نقص فيتامين ب 12الهوس والذهان.[6]

ينتج نقص فيتامين ب 12 عادة بسبب قلة المدخول ويمكن ايضا ان يحدث نتيجة سوء الامتصاص وبعض الاضطرابات المعوية، وانخفاض كمية البروتينات الرابطة، واستخدام بعض الادوية. و يعتبر فيتامين ب 12 من الفيتامينات النادر تواجدها في المصادر النباتية ولذلك فان النباتيين أكثر عرضة للإصابة بنقص فيتامين ب 12، كذلك الامر فيما يتعلق بالرضع الذين ولدوا لأمهات نباتيات فانهم يواجهون خطر نفص فيتامين ب12 أكثر من غيرهم. يعتبر كبار السن الذين يعتمدون نظام غذائي يعتمد على كمية محدودة من اللحوم او منتجات الحيوانات ايضا من الاشخاص المعرضين لنقص فيتامين ب12. وقد يصيب نقص فيتامين ب 12 ما بين 40% إلى 80% من الاشخاص النباتيين الذين لا يستهلكون مدعمات تحتوي على فيتامين ب12.[7] على سبيل المثال في هونج كونج و الهند تعاني نسبة 80% من الاشخاص النباتيين من نقص فيتامين ب 12. [8] فيتامين ب 12 هو الركيزة المشتركة للتفاعلات المختلفة للخلايا المشتركة في تصنيع التوليفة المثيلة من الحمض النووي والنواقل العصبية, يمكن لتوليفة الناقل العصبي الثلاثي الاميني ان يعزز تأثير مضادات الاكتئاب التقليدية.[9] من الممكن استنتاج تراكيز داخل الخلايا من خلال التركيز الكلي للهوموسيستئن في البلازما والذي يمكن تحويله إلى ميثونين من خلال تفاعل انزيمي يستخدم 5, ميثيل تتراهيدروفولات كمجموعة مانحة للمثيل. بالنتيجة فان تركيز البلازما من الهوسيستين يقل عندما يرتفع تركيز ب 12 في الخلية. حيث ان الايض النشط مطلوب للميثيلين من الهموسيستين لانتاج الميثونين الذي يشارك في عدد من العمليات الكيميائية الحيوية بما يتضمن التمثيل الغذائي للناقلات احادية الامين، بالتالي فان نقص فيتامين ب 12 قد يؤثر على انتاج ووظيفة تلك الناقلات العصبية.[10]

المصادر الغذائية لفيتامين ب12 وتوصيات غذائية[عدل]

المصادر مصادر حيوانية تخزن الحيوانات فيتامين ب12 في الكبد والعضلات، وتقوم بعض الحيوانات بتمرير الفيتامين للبيض والحليب. تعد اللحوم والكبد والبيض والحليب مصادر فيتامين لحيوانات اخرى من بينهم البشر. بالنسبة للبشر فان قابلية الانسان للاستفادة من البيض هي اقل 9% مقارنة ب 40% إلى 60% استفادة من السمك والدواجن واللحوم. تعد الحشرات مصدر من مصادر ب12 ايضا للحيوانات ( يشمل الحشرات الاخرى والانسان). تشمل المصادر الحيوانية التي تحتوي على نسبة كبيرة من فيتامين ب12 (قد تكون أكثر من 20 مصدر تحتوي ما بين 50 إلى 99 ميكروغرام لكل 100 غرام ) مثل المحار ولحم الضأن (خصوصا الكبد) ولحم العجل ولحم البقر والديك الرومي وبيض السمك وسمك الماكريل ولحم السلطعون. المصادر الميكروبية يتم انتاج فيتامين ب12 في الطبيعة فقط من خلال بعض بدائيات النوى (بعض البكتيريا والعواتق),[11][12] ولا يمكن للكائنات متعددة او وحيدة الخلايا صنعه. ويمكن لبعض البكتيريا المعوية الموجودة في البشر والحيوانات صنعه ولكن لا يمكن للبشر امتصاص فيتامين ب 12 المصنوع في احشائهم ويمكن ايضا صنع فيتامين ب 12 في القولون لكنه بعيد جدا عن الامعاء الدقيقة التي تمتص فيتامين ب 12. ويمكن للحيوانات المجترة مثل الابقار والاغنام امتصاص فيتامين ب 12 الذي يتم انتاجه في احشائهم ولكن لانتاج هذا الفيتامين يجب ان تستهلك الحيوانات كميات كافية من الكوبالت.[13] بالنسبة للحيوانات الراعية فانها تحصل على فيتامين ب 12 وعلى البكتيريا التي تنتجه من خلال التربة الموجودة على جذور النباتات التي أكلوها.[14] ويعد البراز مصدر غني بفيتامين ب 12. وهناك العديد من الحيوانات ومن ضمنها الكلاب والقطط تأكل البراز. وهناك انواع مثل كائنات الفصيلة الارنبية (الارانب و الارانب البرية وحيوان البيكا) التي تنتج نوعين من الحبيبات البرازية[14][15] وهي حبيبات صلبة وحبيبات رخوة تسمى كيكوتروبيس . وتقوم الحيوانات من هذه الفصيلة بتناول الفضلات الرخوة الخاصة بهم وتحتوي هذه الفضلات على مواد نباتية ممضوغة تكون قد استقلبت بواسطة باكتيريا في الاعور وهو عبارة عن حجيرة تقع ما بين الامعاء الغليظة والدقيقة. وتحتوي الفضلات الرخوة كيكوتروبيس على كربوهيدرات قابلة للهضم و فيتامينات ب التي يتم تصنيعها بواسطة البكتريا الداخلية. الاطعمة المحصنة والمكملات المدعمة توصي كل من جمعية التغذية البريطانية و ومجموعة الموارد النباتية ولجنة الاطباء لطب مسؤول وغيرهم بأن على كل شخص نباتي لا يستهلك كميات كافية من فيتامين ب12 من خلال الاطعمة عليه ان يأخذ مكملات مدعمة. كثير من الاطعمة المدعمة بفيتامين ب12 منتشرة ومتوفرة وتشمل حبوب الافطار و منتجات الصويا و الواح الطاقة والخميرة الغذائية. المكملات يعتبر فيتامين ب 12 من مكونات اقراص الفيتامينات المتعددة، وفي بعض الدول يتم استخدامه لاثراء الاطعمة المصنوعة من القمح مثل الخبز والمعكرونة. وفي الولايات المتحدة يمكن شراء منتجات تحتوي فيتامين ب12 لا تتطلب وصفة طبية وتوفر هذه المنتجات ما يصل إلى 5000 ميكروغرام لكل حصة. ويعد فيتامين ب12 عنصر شائع في مشروبات وحقن الطاقة وبالعادة تكون كمية فيتامين ب12 الموجودة في هذه المنتجات هي الكمية الغذائية الموصى بها للفرد. ويمكن ايضا الحصول على فيتامين ب 12 عن طريق منتجات بوصفة طبية مثل الحقن وطرق اخرى. لم يتم اثبات ان الحصول على فيتامين ب بشكل مباشر 12 عن طريق وضعه تحت اللسان هو شيء ضروري او مفيد بالرغم من التسويق لكثير من حبوب الدواء المحلاة والحبوب وحتى المصاصات التي صممت للامتصاص فيتامين ب12 من تحت اللسان. ظهر في دراسة اجريت في عام 2003 ان ليس هناك فرق كبير بين مستوى المصل الذي تم تناوله عن طريق الفم او بين امتصاص فيتامين ب12 عن طريق وضعه تحت اللسان حيث ان الفرق هو 0.5 ملغ كوبالامين. تكون جرعة فيتامين ب12 تحت اللسان فعالة فقط بسبب الجرعات العالية الموجودة (0.5 ملغ) في الاقراص التي يتم ابتلاعها وليس بسبب مكان الاقراص. وكما هو موضح ادناه فان الجرعات الشفوية العالية من فيتامين ب 12 قد تكون فعالة كعلاج حتى ولو كان امتصاص الجهاز الهضمي ضعيف بسبب ضمور المعدة (فقر الدم الخبيث). في بعض الاحيان يتم استخدام الحقن و الرقع في حال كان هناك ضعف في امتصاص الجهاز الهضمي ولكن هناك ادله على ان هذا الاجراء غير ضروري بسبب وجود المكملات الفموية عالية الفعالية و الحديثة (مثل 0.5-1 ميليغرام او اكثر). حتى فقر الدم الخبيث يمكن علاجه كليا عن طريق الجرعات الفموية. هذه المكملات تحتوي على جرعات عالية من الفيتامين حيث ان 1%حتى 5% من الجرعات الفموية العالية من فيتامين ب12 البلوري الحر يتم امتصاصها على طول الامعاء من خلال الانتشار السلبي. اذا كان الشخص يعاني من اخطاء خلقية في المسلك الناقل للميثيل (مرض كوبالمين سي مندمج مع البيلة الحمضية و بيلة هوموسستينية) فان علاجه يجب يكون من خلال حقن هيدروكسوبلامين او فيتامين ب 12 في الوريد او في العضل او من خلال الجلد.[16][17][18][19][20] اشكال غير السيانيد كمكملات اصبحت اقراص ميثكوبلامين التي توضع تحت اللسان في اقراص 5 ملغ. من المتوقع ان يكون المصير الايضي و والتوزيع البيولوجي للميثوكوبلامين مماثل لمصادر فيتامين ب12 الاخرى الموجودة في النظام الغذائي. حيث يتم تخليص أي سيانيد مع الميثوكلوبلامين حيث ان كمية السيانيد (20 ميكروغرام) في 1000 ميكروغرام من اقراص السينسوبلامين اقل مما يستهلك يوميا في الطعام. وتعتبر سلامة كل اشكال الفيتامينات راسخة. مصادر غير مختبرة ( غير مجربة ) وجد الكثير من المصادر التي تحتوي على كوبالامين ولكن لم يتم اختبارها بشكل كافي لنشر اذا ما كان يمكن للبشر الاستفادة منها ام انها مجرد نظير لفيتامين ب12. بالإضافة للطعام المتخمر هناك عدد قليل من النباتات والفطر والطحالب التي تعد مصادر معروفة لفيتامين ب12 البيولوجي الفعال. ومثال على هذه المصادر التمبيه ( المتفحمه) (يصل محتوى فيتامين ب12 فيه إلى 8 ميكروغرام لكل 100 غرام) وانواع من الفطر (تحتوي على 3 ميكروغرام لكل 100 غرام) وهناك العديد من الطحالب الغنية بفيتامين ب12 ومن هذه الانواع طحلب بورفيرا ييزوينسيس والذي يحتوي على كمية كوبالامين تعادل التي يحتويها الكبد.

الفيتامينات الوهمية ل ب 12 ( فيتامين ب 12 الوهمي ) يعود معنى الفيتامينات الوهمية لفيتامين ب12 إلى نظائر فيتامين ب 12 والتي تعد غير فعالة بيولوجيا في الانسان ولقد وجد ان هذه النظائر موجودة في العديد من مصادر طعام البشر (بما في ذلك الحيوانات), وفي المكملات الغذائية والاطعمة المدعمة . وجد ان اغلب البكتيريا الزرقاء بما فيها السبرولينا وبعض الطحالب مثل النوري (طحالب بحرية صالحة للأكل) تحتوي غالبا على فيتامين ب12 الوهمي بدلا من فيتامين ب12 الفعال بيولوجيا. توصيات غذائية في عام 1998حدث معهد الدواء الامريكي(IOM) معدل الحاجة التقريبية EARS و الكمية الغذائية الموصى بها RDAS فيها لفيتامين ب12. في الوقت الحالي معدل الحاجة التقريبية من فيتامين ب12 للنساء والرجال من عمر 14 فما فوق هي 2.0 ميكروغرام في اليوم اما الكمية الغذائية الموصى بها من فيتامين ب 12 فهي 2.4. وتكون الكمية الغذائية الموصى بها أكبر من معدل الحاجة التقريبية المطلوبة كي تغطي احتياجات الذين يحتاجون نسبة أكبر من فيتامين ب 12. اما فيما يتعلق بالمرأة الحامل فالكمية الغذائية الموصى بها هي 2.6 ميكروغرام في اليوم بينما تحتاج المرأة المرضعة لإدرار الحليب 2.8 ميكروغرام في اليوم. بالنسبة للرضع حتى عمر 12 شهر فان المدخول الكافيAL لهم يتراوح ما بين 0.4-0.5 ميكروغرام في اليوم (تعتمد المدخولات الكافية عندما تكون معلومات معدل الحاجة التقريبية و الكمية الغذائية الموصى بها غير كافية). ترتفع الكمية الغذائية الموصى بها للأطفال من عمر 1 حتى 13 عام من 0.9 إلى 1.8 ميكروغرام مع التقدم بالعمر. لان 10% حتى 30% من الكبار بالسن قد يكونوا غير قادرين على امتصاص فيتامين ب12 بشكل طبيعي في الاغذية فمن المفضل لهم ان يلبوا حاجاتهم الغذائية من خلال استهلاك الاطعمة المدعمة بفيتامين ب 12 او المكملات الغذائية التي تحتوي فيتامين ب 12. لضمان سلامة الافراد يقوم معهد الدواء الأمريكي بتعيين المستويات الاقصى المقبولة (ULS) للفيتامينات والمعادن عندما يكون هناك معلومات كافية. في حالة فيتامين ب 12 ليس هناك مستوى اقصى مقبول حيث ليس هناك أي سجلات بشرية تظهر الاثار الضارة الناجمة عن جرعات زائدة. يسمى مجموع معدل الحاجة التقريبية والبدائل الغذائية الموصى بها و المدخول الكافي و المستوى الاقصى المقبول بالكميات الغذائية المرجعية DRI.[21] الهيئة الأوروبية لسلامة الاغذية تشير إلى المجموعة الجماعية للمعلومات مثل القيم المرجعية الغذائية ، مع المدخول السكاني المرجعي PRI بدلا من RDA (الكمية الغذائية الموصى بها). كما وتستخدم متوسط الطلبات بدلا من EAR (معدل الحاجة التقريبية). اما المدخول الكافي AL و المستوى الاقصى المقبول فلهما نفس المعنى المستخدم في الولايات المتحدة. فالمدخول الكافي للمرأة والرجل الذين تجاوزوا عمر ال18هو 4.0 ميكروغرام في اليوم. أما المرأة الحامل فان المدخول الكافي هو 4.5 ميكروغرام في اليوم. للمرضعة المدخول الكافي هو 5.0 ميكروغرام في اليوم. للأطفال ما بين عام حتى 17 عام فان المدخول الكافي هو من 1.5 إلى 3.5 ميكروغرام في اليوم وبالطبع يرتفع المدخول كلما تقدم الطفل بالعمر. كما يظهر فان هذه المدخولات أكثر من مدخولات المعهد الأمريكي. بالطبع فان الهيئة الأوروبية لسلامة الغذاء[22] قد تطرقت لمسألة الامان ولقد توصلت لنفس النتيجة السابقة حيث انه ليس هناك أي دليل يحث على تحديد مستوى اقصى مقبول لفيتامين ب12. [23] لأهداف توسيم الطعام والمدعمات الغذائية في أمريكا, يتم التعبير عن الكمية الموجودة في العرض كنسبة مئوية من القيمة اليومية DV% فيما يتعلق بتوسيم فيتامين ب 12 فقد كانت النسبة اليومية للقيمة اليومية هي 6.0 ميكروغرام ولكن تم تعديل هذه النسبة إلى 2.4 في 27 مايو 2017.[24] ولقد تم تقديم جدول يحتوي القيم القيم الغذائية المرجعية القديمة والحديثة. وكان موعد الالتزام النهائي في القيم الجديدة في 28 يوليو 2018, ولكن اصدرت هيئة الغذاء والدواء تمديد لموعد الالتزام حيث سيكون الموعد النهائي هو 1 يناير 2020 للشركات الكبيرة و 1 يناير 2021 للشركات الصغيرة.[25]

التفاعل مع البوتاسيوم[عدل]

إن مكمّلات البوتاسيوم يمكن أن تقلّل من امتصاص الفيتامين ب12 لدى بعض الأشخاص. يظهر هذا التأثير مع كلوريد البوتاسيوم و إلى حدّ أقلّ مع سترات البوتاسيوم. قد يساهم البوتاسيوم في نقص الفيتامين ب12 عند بعض الأشخاص الذين يعانون من عوامل خطر أخرى ولكن المكملات اليومية ليست ضرورية.

علم العقاقير[عدل]

الية العمل[عدل]

استقلاب حمض الفوليك. وينظر إلى دور فيتامين B12 في أسفل اليسار.

يعمل فيتامين ب 12 كإنزيم مساعد ، مما يعني أن وجوده مطلوب من أجل التفاعلات المحفزة بالأنزيم.[26][27] ثلاثة أنواع من الانزيمات:

  • إيزوميراز: إعادة ترتيب ذرات الهيدروجين يتم نقلها مباشرة بين ذرتين متجاورتين مع التبادل المتزامن للبدائل الثانية ، X ، والتي قد تكون ذرة كربون مع بدائل ، أو ذرة أكسجين من كحول ، أو أمين. هذه تستخدم adoB12 (adenosylcobalamin) شكل من أشكال الفيتامين.
  • ناقل الميثيل : تنقل مجموعة الميثيل (–CH3) بين جزيئين. هذه تستخدم MeB12 (methylcobalamin) شكل من الفيتامين.
  • إزالة الهالوجين: التفاعلات التي تتم فيها إزالة ذرة الهالوجين من جزيء عضوي. لم يتم تحديد الإنزيمات في هذه الفئة لدى البشر.

في البشر، هناك اثنين من مساعدات الانزيمات الأساسية المعتمدة على عائلة انزيم b12  تطابق أول نوعين من التفاعلات معروفين، وهما :

  1. MUT  هو عبارة عن ايزوماريز الذي يستخدم نموذج AdoB12 ونوع التفاعل الأول لتحفيز إعادة ترتيب هيكل الكربون (المجموعة x هي-COSCoA). يعمل تفاعل MUT على تحويل MMl-CoA إلى Su-CoA ، وهي خطوة مهمة في استخراج الطاقة من البروتينات والدهون (لمزيد من المعلومات انظر آلية تفاعل MUT). يتم فقدان هذه الوظيفة في مرض نقص فيتامين ب 12 ، ويمكن قياسها سريريًا على أنها زيادة مستوى حمض ميثيل مالونيك (MMA).لسوء الحظ ، فإن ارتفاع حمض الميثيل مالونيك، على الرغم من حساسيته لنقص فيتامين ب 12، وربما يكون حساسًا بشكل مفرط ، ولكن ليس جميع الذين لديهم هذا الارتفاع يعانون من نقص في فيتامين ب 12. على سبيل المثال ، يرتفع حمض ميثيل مالونيك من 90-98 ٪ في المرضى الذين يعانون من نقص فيتامين ب 12 ، 20-25 % من المرضى فوق سن ال 70 لديهم مستويات مرتفعة من حمض الميثيل مالونيك  ، ولكن 25-33 ٪ منهم لا يعانون من نقص فيتامين ب 12. لهذا السبب ، لا يوصى بتقييم مستويات حمض الميثيل مالونيك بشكل روتيني عند كبار السن. لا يوجد اختبار "معياري ذهبي" لنقص فيتامين ب 12لأنه عندما يحدث نقص في فيتامين ب 12، يمكن الحفاظ على قيم المصل في حين أن أنسجة تخزين فيتامين ب 12تصبح مستنزفة. لذلك ، قيم فيتامين ب 12 في المصل فوق نقطة القص المحددة من النقص لا تشير إلى حالة مناسبة من فيتامين ب 12. إن وظيفة MUT ضرورية لبناء المايلين المناسب ولا تتأثر بمكملات الفولات.
  2. MTR ، والمعروف أيضا باسم مصنع الميثيونين، هو إنزيم ناقل الميثيل ، والذي يستخدم MeB12 ونوع التفاعل الثاني لنقل مجموعة الميثيل من 5-methyltetrahydrofolate  الى  homocysteine  ،وبهذه الطريقة يتم انتاج tetrahydrofolate و ميثيونين[28] هذه الوظيفة مفقودة  في نقص فيتامين ب 12 ، مما يؤدي إلى زيادة مستوى ال homocysteine  وحبس الfolate  ك 5-methyltetrahydrofolate  ، والتي لا يمكن استردادها من THF (الشكل النشط للحمض الفوليك). يلعب THF دورًا مهمًا في بناء الحمض النووي (DNA) لذا فإن انخفاض وجود الـ THF يؤدي إلى إنتاج غير فعال للخلايا التي لها معدل دوران سريع ، خاصةً خلايا الدم الحمراء ، وكذلك خلايا جدار الامعاء  المسؤولة عن الامتصاص. يمكن إعادة بناء THF عبر MTR أو يمكن الحصول عليها من حمض الفوليك الطازج في النظام الغذائي. وهكذا ، فإن جميع التأثيرات الاصطناعية للحمض النووي لنقص فيتامين ب 12 ، بما في ذلك فقر الدم الضخم الأرومات من فقر الدم الخبيث ، تحل إذا كان هناك ما يكفي من حمض الفوليك موجود في الغذاء. وبالتالي ، فإن أفضل "وظيفة" معروفة لـ فيتامين ب 12 (التي تشارك في بناء الحمض النووي ، وانقسام الخلية ، وفقر الدم) هي في الواقع وظيفة اختيارية تتم بوساطة فيتامين ب 12- الحفاظ على شكل نشط من حمض الفوليك وهو ضروري لإنتاج فعال للحمض النووي.[29] . انزيمات methyltransferase أخرى والتي تتطلب ال cobalamin  معروفة أيضا في البكتيريا مثل : Me-H4-MPT  و  coenzyme M methyltransferase.

وظيفة الانزيم[عدل]

إذا كان حمض الفوليك موجودًا بكمية، فعندئذ، اثنين من تفاعلات عائلة الانزيمات المعتمدة على فيتامين ب 12، تظهر تفاعلات عائلة MUT أكثر التأثيرات الثانوية المباشرة والمميزة، مع التركيز على الجهاز العصبي. ويرجع ذلك إلى ان تفاعلات MTR (نوع methyltransferase) مشتركة في إعادة بناء حمض الفوليك، وبالتالي فهي أقل وضوحًا عندما يكون حمض الفوليك في حالة جيدة.

منذ أواخر التسعينات ، بدأ إضافة حمض الفوليك لتحصين الدقيق في العديد من البلدان ، لذلك أصبح نقص حمض الفوليك الآن أكثر ندرة. في نفس الوقت ، بما أن اختبارات بناء  الحمض النووي الحساسة لفقر الدم وحجم كريات الدم الحمراء تتم بشكل روتيني حتى في عيادات بسيطة للاختبار الطبي (بحيث يتم اكتشاف هذه التأثيرات البيوكيميائية بوساطة حمض الفوليك بشكل مباشر في أغلب الأحيان) ، فإن التأثيرات التي تعتمد على MTR على نقص فيتامين ب 12 أصبحت واضحة ليست على شكل فقر الدم بسبب مشاكل صنع الحمض النووي (كما هي بشكل تقليدي) ، ولكن الآن بشكل أساسي كارتفاع بسيط وأقل وضوحًا في ال  homocysteine في الدم والبول (بيلة هوموسيستينية). قد تنتج هذه الحالة بسبب تلف طويل الأمد في الشرايين وفي التجلط (السكتة الدماغية والنوبة القلبية) ، ولكن من الصعب فصل هذا التأثير عن العمليات الشائعة الأخرى المرتبطة بتصلب الشرايين والشيخوخة.

إن الضرر المايليني النوعي الناتج عن نقص فيتامين ب 12، حتى في وجود كميات مناسبة من حمض الفوليك والميثيونين، هو بشكل أكثر تحديدًا ووضوحاً مشكلة نقص الفيتامينات. وقد تم توصيله بفيتامين ب 12 مباشرة عن طريق التفاعلات المتعلقة بـ MUT، وهو المطلوب بشكل مطلق لتحويل methylmalonyl coenzyme A إلى succinyl coenzyme A. ويؤدي فشل هذا التفاعل الثاني إلى حدوث مستويات مرتفعة من MMA، وهو الشكل غير النشط للمايلين. سوف يمنع MMA المفرط تصنيع الأحماض الدهنية الطبيعية، أو سيتم دمجها في الاحماض الدهنية نفسها بدلا من حمض المالونيك الطبيعي. إذا تم دمج هذه الأحماض الدهنية غير الطبيعية لاحقاً في المايلين ، فسيكون المايلين الناتج هشاً للغاية ، وسيحدث إزالة للمايلين. على الرغم من أن الآلية أو الآليات الدقيقة غير معروفة على وجه اليقين ، فإن النتيجة هي انحلال ضمني مشترك  للجهاز العصبي المركزي والنخاع الشوكي.[30] أياً كان السبب ، من المعروف أن نقص فيتامين ب 12 يسبب اعتلال الأعصاب المحيطية ، حتى لو كان حمض الفوليك موجوداً بشكل جيد ، وبالتالي فقر الدم غير موجود.

قد يكون لتفاعلات MTR التي تعتمد على فيتامين ب 12 تأثيرات عصبية ، من خلال آلية عمل غير مباشرة.  وجود ميثيونين كافٍ (على سبيل المثال ، حمض الفوليك ويجب أيضا الحصول عليه من النظام الغذائي ، إذا لم يتم تجديده من الhomocysteine  بواسطة التفاعلات المعتمدة على قيتامين ب 12) مطلوبًا لعمل (S-adenosyl methionine (SAMe، و الذي هو بدوره ضروري لاضافة مجموعة ميثل لصفيحة  المايلين الفوسفاتية . على الرغم من أن إنتاج SAMe لا يعتمد على فيتامين ب 12 ، إلا أنه يساعد في إعادة التدوير لتوفير ركيزة واحدة مناسبة له (وهو الحمض الأميني الضروري الميثيونين) بمساعدة ال B12. بالإضافة إلى ذلك ، تشارك SAMe في تصنيع بعض الناقلات العصبية ، الكاتيكولامينات وفي عملية التمثيل الغذائي في الدماغ. هذه الناقلات العصبية مهمة للحفاظ على المزاج ، وربما تفسر لماذا يرتبط الاكتئاب بنقص B12. قد يعتمد أيضاً إضافة مجموعة ميثل على فوسفوليبيدات صفيحة المايلين على حمض الفوليك الكافي، والتي تعتمد بدورها على إعادة تدوير MTR ، ما لم يتم تناولها بكميات كبيرة نسبياً.

الامتصاص والتوزيع[عدل]

يتم امتصاص Methyl-B12 من خلال عمليتين. الأولى هي آلية الأمعاء باستخدام عامل داخلي والذي يمكن من خلاله امتصاص 1-2 ميكروجرام كل بضع ساعات. والثاني هو عملية الانتشار التي يتم بها امتصاص ما يقرب من 1 ٪ من الباقي.[31] الفيزيولوجيا البشرية فيتامين ب 12 معقدة، وبالتالي فهي عرضة للحالات المؤدية إلى نقص فيتامين ب 12. يجب إطلاق فيتامين ب 12 المرتبط بالبروتين من البروتينات بفعل العصارة الهضمية في كل من المعدة والأمعاء الدقيقة.[32] يطلق حمض المعدة الفيتامين من جزيئات الطعام. لذلك فإن مضادات الحموضة والأدوية المضادة للحموضة (وخاصة مثبطات مضخة البروتون) قد تمنع امتصاص فيتامين ب 12.

فيتامين ب 12 تؤخذ على شكل حبوب منخفضة الذوبان ، غير قابلة للمضغ يمكن أن تمر عبر الفم والمعدة ولا تختلط مع أحماض المعدة ، ولكن الأحماض ليست ضرورية لامتصاص B12 الحرة غير المرتبطة بالبروتين. الحمض ضروري فقط لاسترداد فيتامين B12 الذي يحدث بشكل طبيعي من الأطعمة.

بروتين R (المعروف أيضاً باسم haptocorrin و cobalophilin) هو بروتين ربط B12 والذي ينتج في الغدد اللعابية. يجب أن ينتظر لربط ال فيتامين ب 12 المأخوذ من الغذاء حتى تم تحرير فيتامين ب 12 من البروتينات في الغذاء بواسطة البيبسين في المعدة. ثم يرتبط ال فيتامين ب 12 ببروتين R لتجنب تكسيره في البيئة الحمضية للمعدة.[33] هذا النمط من نقل فيتامين ب 12 إلى بروتين ربط خاص يفرز في خطوة هضمية سابقة، يتكرر مرة أخرى قبل الامتصاص. بروتين الربط التالي لـ فيتامين ب 12 هو عامل جوهري (IF)، وهو بروتين يتم توليده بواسطة الخلية الجدارية المعوية التي تفرز استجابة للهيستامين، غاسترين و pentagastrin، بالإضافة إلى وجود الغذاء في الإثني عشر، يقوم الببتيداز (انزيم هضم البروتينات) بهضم بروتينات R وإطلاق فيتامين ب 12 المرتبط بها، والذي يرتبط بعد ذلك بـ IF، لتشكيل معقد (IF / B12). يجب ربط فيتامين ب 12 بـ IF لكي يتم امتصاصه بكفاءة، لأن المستقبلات الموجودة في لفائفي الأمعاء الدقيقة (الجزء الثالث من الامعاء الدقيقة) فقط تتعرف على مركب B12-IF؛ بالإضافة إلى ذلك، يحمي العامل الجوهري الفيتامينات من الهدم بواسطة البكتريا المعوية.

وبالتالي فإن امتصاص فيتامين ب 12 الغذائي يتطلب معدة سليمة وفعالة، افرازات البنكرياس،عامل حقيقي والأمعاء الدقيقة .اي مشكلة في اي واحد من هذه الاجهزة يجعل من نقص فيتامين ب 12 ممكن. الأفراد الذين يفتقرون إلى عامل جوهري لديهم قدرة منخفضة على امتصاص فيتامين ب 12. في فقر الدم الخبيث، هناك نقص في IF بسبب التهاب المعدة الضموري ذاتي المناعة ، والتي تشكل الأجسام المضادة ضد الخلايا الجدارية . قد تتشكل الأجسام المضادة بالتناوب مع IF وترتبط بها، مما يعوقها عن القيام بوظيفة الحماية فيتامين ب 12. بسبب تعقيد الامتصاص لفيتامين ب 12، فإن مرضى الشيخوخة، والعديد منهم يعانون من نقص الحمض  بسبب انخفاض وظيفة الخلايا الجدارية ، لديهم مخاطر متزايدة لنقص فيتامين ب12 [34] يؤدي هذا إلى إفراز جرعات فموية بنسبة 80- 100٪ في البراز مقابل إفراز بنسبة 30-60٪ في البراز كما هو ملاحظ لدى الأفراد الذين يمتلكون العامل الجوهري بشكل كاف.[34]

بمجرد التعرف على مركب IF / B12 بواسطة مستقبلات الجزء الأخير من الأمعاء الدقيقة المتخصصة ، فإنه يتم نقله إلى الدورة الدموية. ثم يتم نقل الفيتامين إلى ترانز كوبالامين الثاني (TC-II / B12) ، الذي يعمل بمثابة ناقلة البلازما. قد تؤدي العيوب الوراثية في إنتاج ترانز كوبالامين ومستقبلاتها إلى قصور وظيفي في فيتامين ب 12 وفقر الدم الضخم الأرومات الطفولي ، والكيمياء الحيوية المرتبطة بفيتامين ب 12 غير الطبيعية ، حتى في بعض الحالات مع مستويات الدم الطبيعية من فيتامين ب 12. بالنسبة إلى الفيتامينات التي تخدم داخل الخلايا ، يجب أن يرتبط المركب TC-II / B12 بمستقبل خلية ، وأن يتم إدخال خلوي . يتحلل ترانز كوبالامين الثاني داخل الاجسام الحالة ، ويتم تحرير فيتامين ب 12 الحر في النهاية إلى السيتوبلازم ، حيث يمكن تحويله إلى مساعد الإنزيم المناسب ، بواسطة بعض الإنزيمات الخلوية.

تشير الابحاث في امتصاص الأمعاء ل فيتامين ب 12 إلى أن الحد الأعلى من الامتصاص لكل جرعة فموية ، في الظروف العادية ، يبلغ حوالي 1.5 ميكروغرام: "تشير الدراسات في الأشخاص الطبيعيين إلى أن 1.5 ميكروغرام تقريبًا يتم استيعابها عندما تتراوح الجرعة الواحدة من 5 إلى 50 ميكروغرام يتم اعطاءها عن طريق الفم. في دراسة مماثلة ل Swendseid وآخرون صرحت أن متوسط الامتصاص الأقصى كان 1.6 ميكروغرام[35] عملية الانتشار الضخمة لامتصاص فيتامين ب 12 المشار إليها في الفقرة الأولى أعلاه ، قد تطغى على الامتصاص المعقد عامل R و عامل IGF ، عند تناول جرعات فموية كبيرة جداً من فيتامين ب 12 (ألف أو أكثر من مايكروجرام لكل جرعة) كما يحدث عادة في مكملات فيتامين ب 12عن طريق الفم - وهي هذه الحقيقة الأخيرة التي تسمح لفقر الدم الخبيث وبعض العيوب الأخرى في امتصاص فيتامين ب 12 ان يتم علاجها بجرعات فموية عالية من فيتامين ب 12 ، حتى بدون أي تصحيح لعيوب الامتصاص الأساسية.[36]

المبلغ الإجمالي من فيتامين ب 12 المخزن في الجسم حوالي 2-5 ملغ عند البالغين. حوالي 50 ٪ منها يتم تخزينها في الكبد. يتم فقدان ما يقرب من 0.1 ٪ من هذا يوميا عن طريق إفرازات في القناة الهضمية ، حيث لا يعاد امتصاص جميع هذه الإفرازات. العصارة الصفراء هي الشكل الرئيسي لإفراز فيتامين ب 12. يتم إعادة تدوير معظم فيتامين ب 12 الذي يفرز في العصارة الصفراء عن طريق الدورة الدموية الكبدية. عادة ما يتم إفراز الزائد من فيتامين ب 12 خارج قدرة ربط الدم في البول. بسبب الدوران الكبدي المعوي الكفوء لـفيتامين ب 12 ، يمكن للكبد تخزين 3 إلى 5 سنوات من فيتامين ب 12 ؛[37] وبالتالي ، فإن نقص التغذية من هذا الفيتامين أمر نادر الحدوث. مدى سرعة تغير مستويات فيتامين ب 12 يعتمد على التوازن بين كمية فيتامين ب 12 التي يتم الحصول عليها من النظام الغذائي ، وكم يتم التخلص منه وكم يتم امتصاصه. قد ينشأ نقص فيتامين ب 12 في سنة إذا كانت المخزونات الأولية منخفضة والعوامل الوراثية سلبية، أو قد لا تظهر لعقود. عند الرضع ، يمكن أن يظهر نقص فيتامين ب 12 بسرعة أكبر. [38]

تفاعلات الادوية[عدل]

  • مضادات مستقبلات H2:

هناك حاجة إلى حمض المعدة لإطلاق فيتامين ب 12 من البروتين من اجل امتصاصه.قلة إفراز عصارة هضمية و البيبسين الناتج عن مضاد مستقبلات H2 يمكن أن يقلل من امتصاص فيتامين ب 12 المرتبط بالبروتين (الغذائي)، ولكن ليس من فيتامين ب 12 التكميلي.وتشمل سيميتيدين و فاموتيدين و نيزاتيدين و رانيتيدين.

  • ميتفورمين:

انخفاض مستويات فيتامين ب 12 في مصل الدم يحدث لما يصل إلى 30٪ من الأشخاص الذين يتناولون الميتفورمين بشكل مزمن.[39][40]لا يتطور النقص إذا تم إعطاء كمية كافية من فيتامين ب 12 في النظام الغذائي أو تم اخذ مكملات وقائية من فيتامين ب 12. إذا تم الكشف عن نقص، يمكن أن يستمر الميتفورمين بينما يتم تصحيح نقص عن طريق مكملات ال فيتامين ب 12[41].

  • مثبطات مضخة البروتون (PPIs):

وتشمل هذه المواد أوميبرازول ,لانزوبرازول ,رابيبرازول ,بانتوبرازول, إيسوميبرازول. يمكن أن يؤدي انخفاض إفراز حمض المعدة والبيبسين الناتج عن طريق PPIs إلى تقليل امتصاص الفيتامين ب 12 المرتبط بالبروتينات (الغذائي)، لكنه لا يقلل من امتصاص الجرعات الدوائية من فيتامين ب 12 الموجود في المكملات الغذائية الفموية. هناك حاجة إلى حمض المعدة لإطلاق فيتامين ب 12 من البروتين للامتصاص. من المستبعد حدوث نقص سريري مهم لفيتامين ب 12، إلا إذا كان العلاج بـ PPI لفترة طويلة (عامين أو أكثر) أو كان تناول الفيتامينات الغذائي منخفضًا. قد يكون انخفاض مستويات فيتامين ب 12 أكثر شيوعًا مع PPIs من مضادات مستقبلات H2،[42] لأنها أكثر عرضة لإنتاج مرض فقد حمض المعدة.

الكيمياء[عدل]

الميثيل كوبالامين (كما هو موضح) شكل من أشكال فيتامين ب 12. أنه يشبه فيزيائياً أشكال أخرى من فيتامين B12، تحدث كبلورات حمراء داكنة والتي تشكل بحرية محاليل شفافة كرزية اللون في المياه.

فيتامين ب 12 هو الأكثر تعقيدًا كيميائيًا من جميع الفيتامينات. ويستند هيكل فيتامين ب 12 على حلقة كورين، التي تشبه حلقة البورفيرين الموجودة في الهيم، الكلوروفيل، والسيتوكروم. أيون المعدن المركزي هو الكوبالت. يتم توفير أربعة من مواقع التنسيق الستة من قبل حلقة الكورين، والخامس من قبل مجموعة dimethylbenzimidazole. موقع التنسيق السادس، مركز التفاعل، متغير، كونه مجموعة سيانايد(–CN)، مجموعة هيدروكسيل (–OH)، مجموعة ميثيل (–CH3) أو مجموعة أدينوزين منزوعة الاوكسجين من الموقع الخامس (هنا ذرة C5 ′ من deoxyribose تشكل الرابطة التساهمية مع الكوبالت)، على التوالي، لإعطاء النماذج الأربعة فيتامين ب 12 المذكورة أدناه. من الناحية التاريخية، تعتبر الرابطة التساهمية C-Co أحد الأمثلة الأولى على روابط الكربون المعدني التي تم اكتشافها في علم الأحياء. هيدروجيناز، وبالضرورة، الأنزيمات المرتبطة باستخدام الكوبالت، تشمل على روابط معدنية كربونية. [43]

فيتامين ب 12 هو اسم واصف عام يشير إلى مجموعة من جزيئات الكوبالت وحلقة الكورين التي يتم تحديدها من خلال وظيفة فيتامين معينة في الجسم. جميع جزيئات الكوبالت الكورينية التحتية التي يصنع منها فيتامين ب 12 يجب تصنيعها بالبكتيريا. بعد اكتمال هذا البناء، يمتلك جسم الإنسان القدرة (ما عدا في حالات نادرة) على تحويل أي شكل من أشكال فيتامين ب 12 إلى شكل نشط ، عن طريق إزالة مجموعات كيميائية اصطناعية معينة من ذرة الكوبالت واستبدالها بغيرها بشكل إنزيمي.

الأشكال الأربعة (Vitamers) من فيتامين ب 12 كلها عبارة عن بلورات حمراء ذات لون عميق وحلول مائية ، بسبب لون مجمع الكوبالت – corrin

  • سيانوكوبالامين: هو أحد هذه الأشكال ، أي "vitamer" ، من فيتامين ب 12 لأنه يمكن أن يكون التمثيل الغذائي في الجسم إلى شكل عامل مرافق فعال. لا يحدث شكل السايانوكوبالامين فيتامين ب 12 في الطبيعة بشكل طبيعي، ولكنه ناتج ثانوي لحقيقة أن الأشكال الأخرى من فيتامين ب 12عبارة عن روابط حادة من السيانيد (–CN) التي تلتقطها في عملية تنقية الكربون النشط من الفيتامين بعد أن يتم تصنيعها من قبل البكتيريا في العملية التجارية. بما أن شكل سيانوكوبالامين فيتامين ب 12 سهل التبلور وهو غير حساس لأكسدة الهواء، فإنه يستخدم عادة كشكل من أشكال فيتامين ب 12 للإضافات الغذائية وفي العديد من الفيتامينات المتعددة الشائعة. يمتلك السيانوكوبالامين النقي اللون الزهري العميق المرتبط بمعظم مجمعات ثاني أكسيد الكوبالت (II)، وتتكون البلورات بشكل جيد وتنمو بسهولة إلى حجم الملليمتر.
  • هيدروكسوبالامين: هو شكل آخر من أشكال فيتامين ب 12الشائعة في علم الصيدلة ، ولكنها ليست موجودة بشكل طبيعي في جسم الإنسان. هيدروكسوبالامين أحيانا يرمز له ب B12a. هذا الشكل من فيتامين ب 12هو الشكل الذي تنتجه البكتيريا، وهو ما يتم تحويله إلى سيانوكوبالامين في خطوة تصفية الفحم التجاري من الانتاج. يمتلك هيدروكسيوكوالامين على جاذبية عالية لأيونات السيانيد وقد استخدم كمضاد للتسمم بالسيانيد. يتم توفيره عادة في محلول مائي للحقن. يُعتقد أن الهيدروكسيوكوبالامين يتحول إلى الشكل الأنزيمي النشط لـ فيتامين ب 12 بسهولة أكبر من سيانوكوبالامين، ولأنه أغلى قليلاً من سيانوكوبالامين، ولديه وقت حجز أطول في الجسم، فقد استخدم لاستبدال الفيتامين في الحالات التي يكون فيها إعادة تأكيد النشاط هو المطلوب. كما أن العلاج العضلي لهيدروكسيوكوبالامين هو أيضًا العلاج المفضل لمرضى الأطفال المصابين باضطرابات ايضية كوبالينية داخلية، لمرضى نقص فيتامين ب 12 الذين يعانون من الحول التبغي (التي يعتقد أنها ربما تحتوي على عنصر من تسمم السيانيد من السيانيد في دخان السجائر)؛ ولعلاج المرضى الذين يعانون من فقر الدم الخبيث الذين لديهم اعتلال عصبي بصري.
  • ادينوسيل كوبالامين و ميثيل كوبالامين: هما العاملان المساعدان الفعالان من فيتامين ب 12 اللذين يحدثان بشكل طبيعي في الجسم. يتم تخزين معظم احتياطيات الجسم ك ado B12 في الكبد. يتم تحويل هذه إلى شكل ميثيل كوبالامين الأخرى حسب الحاجة.

التجميع والانتاج الصناعي[عدل]

الكائنات الحية حقيقية النواة (بما في ذلك النباتات والحيوانات والفطريات) غير قادرة بشكل مستقل على بناء فيتامين ب 12.[44] البكتيريا والبكتيريا القديمة[45] فقط تمتلك الإنزيمات اللازمة لعملية التخليق الحيوي. مثل كل من tetrapyrroles، وهو مشتق من يوروفيرينوجين الثالث. هذا برفيرينوجين يضاف اليه مجموعة ميثيل في حلقتين بيرول لإعطاء dihydrosirohydrochlorin، الذي يتأكسد إلى sirohydrochlorin، الذي يخضع لمزيد من التفاعلات، ولا سيما تقلص حلقة، لإعطاء حلقة الكورين.

تم إنجاز بناء المختبر الكامل لـ فيتامين ب 12 بواسطة روبرت وودورد[46] و Albert Eschenmoser في عام 1972،[47][48] ولا يزال أحد الاعمال البطولية الكلاسيكية للبناء العضوي، مما يتطلب جهد 91 زميل ما بعد الدكتوراه (معظمهم في هارفارد) و 12 طالب دكتوراه (في ETH) من 19 دولة. ويشكل التركيب بناءً رسميًا كاملاً، حيث أن مجموعات البحث فقط هي التي أعدت حمض ال cobyric المتوسط المعروف، الذي تم الإبلاغ سابقًا عن تحويله الكيميائي إلى فيتامين B12. على الرغم من أنه يشكل إنجازًا فكريًا من أعلى المستويات، فإن تركيب فيتامين ب 12 من Eschenmoser–Woodward ليس له أي نتيجة عملية بسبب طوله، مع اتخاذ 72 خطوة كيميائية فانه يعطي محصول كيميائي شامل أقل بكثير من 0.01٪.[49] وعلى الرغم من وجود جهود اصطناعية متقطعة منذ عام 1972،[50] لا يزال تركيب Eschenmoser – Woodward هو التركيب الكامل (الرسمي) المكتمل فقط. لا يزال التخمر البكتيري (أو ربما العتيقة) هو المصدر الوحيد القابل لصناعة الفيتامينات لإنتاج الغذاء والدواء. من الأنواع والاجناس المعروفة لبناء فيتامين ب 12: بروبيونيباكتيريوم, الزائفة الكينغيلة, المتسلسلة السنجابية[51] اسيتوبكتيريام, الأمعائية, الأجرعية, المقلونة, الآزوتية, عصوية, كلوستريديوم, وتدية, الصيفرية, عصية لبنية, البوغانة, المتفطرة, النوكاردية, البروتامينية, بروتيوس, المستجذرة, السالمونيلا, السراتية, عقدية ومستصفرة[52] [53]. الإنتاج الصناعي من B12 يتحقق من خلال تخمر الكائنات الحية الدقيقة المختارة. [54] Streptomyces griseus ، وهي بكتيريا كانت في يوم من الأيام خميرة ، كانت المصدر التجاري لفيتامين ب 12 لسنوات عديدة.[55][56] الأنواع Pseudomonas denitrificans و Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii تستخدم بشكل أكثر شيوعًا اليوم.[57] وكثيرًا ما تتم زراعتها في ظروف خاصة لتعزيز المحصول، وقد استخدمت شركة واحدة على الأقل، وهي رون بولنك من فرنسا، التي اندمجت في سانوفي، نسخ معدلة وراثيا من أحد هذين النوعين أو كليهما. [بحاجة لمصدر] من أنواع Propionibacterium لا تنتج سموم خارجية أو سموم داخلية ، ويتم التعرف عليها عمومًا على أنها آمنة (تم منحها حالة GRAS) من قبل إدارة الأغذية والأدوية في الولايات المتحدة ، وهي في الوقت الحاضر كائنات تخمير للبكتيريا المفضلة لدى إدارة الأغذية والأدوية FDA لإنتاج فيتامين ب 12.[58]

بلغ إجمالي الإنتاج العالمي لفيتامين ب 12، من أربع شركات (شركة Sanofi-Aventis الفرنسية وثلاث شركات صينية) في عام 2008 ، 35 طناً.[59]

انظر cyanocobalamin لمناقشة التحضير الكيميائي لنظائر فيتامين الكوبالت المختزل وإعداد الأشكال الفسيولوجية للفيتامين مثل adenosylcobalamin و methylcobalamin.

التاريخ[عدل]

نقص فيتامين ب 12 هو سبب فقر الدم الخبيث ، وهو مرض فقر الدم كان عادة مميتًا وله أسبابغير معروفة عندما تم وصفه لأول مرة في الطب. تم اكتشاف العلاج ، و فيتامين ب 12 عن طريق الصدفة. كان جورج ويبل يقوم بالتجارب التي كان يسبب فيها فقر الدم في الكلاب عن طريق نزفها ، ومن ثم إطعامهم مختلف الأطعمة لمراقبة أي الحميات سمحت لهم أسرع انتعاش من فقر الدم المنتج. في هذه العملية ، اكتشف أن تناول كميات كبيرة من الكبد يبدو بسرعة أكبر لعلاج فقر الدم المفقود. وهكذا ، افترض في عام 1920 أن تناول الكبد قد يعالج فقر الدم الخبيث.

بعد سلسلة من الدراسات السريرية ، قام جورج مينوت و وليم مورفي بعزل المادة الموجودة في الكبد والتي عالجت فقر الدم في الكلاب ، ووجدت أنه من الحديد. ووجدوا أيضا أن مادة كبدية مختلفة تماما عالجت فقر الدم الخبيث في البشر ، والتي لم يكن لها تأثير على الكلاب في ظل الظروف المستخدمة. تم العثور على علاج عامل محدد لفقر الدم الخبيث ، وجدت في عصير الكبد ، من قبل هذه المصادفة. أبلغ مينوت وميرفي هذه التجارب في عام 1926. وكان هذا أول تقدم حقيقي مع هذا المرض. على الرغم من هذا الاكتشاف ، لعدة سنوات كان لا يزال يتعين على المرضى تناول كميات كبيرة من الكبد الخام أو لشرب كميات كبيرة من عصير الكبد.

في عام 1928 ، أعد الكيميائي إدوين كوهن مستخلص كبد أقوى من منتجات الكبد الطبيعية بنسبة 50 إلى 100 مرة. كان المستخلص أول علاج عملي للمرض. لعملهم الأولي في توجيه الطريق إلى علاج عامل ، تقاسم كل من ويبل ومينوت ومورفي جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء للعام 1934.[60]

أدت هذه الأحداث إلى اكتشاف فيتامين قابل للذوبان ، يسمى فيتامين ب 12 ، من مرق البكتيريا. في عام 1947 ، أثناء العمل في قسم علوم الدواجن في جامعة ماريلاند ، تم تزويد ماري شو شورب (في مشروع تعاوني مع كارل فولكرز من شركة ميرك آند كو) بمنحة قدرها 400 دولار أمريكي لتطوير ما يسمى بـ "اختبار LLD" لـ B12 . وقفت على Lactobacillus lactis Dornr [61] وهي سلالة من البكتيريا التي تتطلب "عامل LLD" للنمو ، والذي تم تحديده في النهاية على أنه B12. استخدم شورب وزملاؤه اختبار LLD لاستخلاص عامل مضاد لفقر الدم بسرعة من مستخلص الكبد ، وتم عزل B12 النقي بهذه الطريقة بحلول عام 1948 ، مع مساهمات الكيميائيين شورب [62] و كارل من الولايات المتحدة الأمريكية و الكسندر ر. تود من بريطانيا العظمى. لهذا الاكتشاف، حصلت ماري شورب وكارل فولكرز في عام 1949 على جائزة ميد جونسون من الجمعية الأمريكية لعلوم التغذية.[62]

تم تحديد التركيب الكيميائي للجزيء من قبل دوروثي هودجكن وفريقها في عام 1956 ، بناءً علىعلم البلورات. [63] حصلت على جائزة نوبل في الكيمياء عام 1964 للقيام ب دراسة البلورات بالأشعة السينية لتحديد بنية الجزيئات المعقدة ، مع فيتامين B12 الذي تم الاستشهاد به على وجه الخصوص بين الجزيئات المعقدة الأخرى التي تم حلها. في نهاية المطاف، تم تطوير أساليب إنتاج الفيتامين بكميات كبيرة من ثقافات البكتيريا في الخمسينات، وأدت هذه إلى الشكل الحديث للعلاج من المرض. وأدت ملاحظات الاستبدادية التي صادفها روبرت وودورد أثناء بناء فيتامين B12 أيضا إلى صياغة مبدأ الحفاظ على التماثل المداري ، مما أدى إلى الحصول على جائزة نوبل في الكيمياء من قبل رولد هوفمان و كينيتشي فوكوي (توفي وودوارد عدة مرات قبل ذلك بسنوات). نظرًا لموقعها في تقاطع الكيمياء الحيوية والتخليق العضوي والطب، فقد مُنحت ست جوائز نوبل في الجهود المباشرة وغير المباشرة لدراسة فيتامين ب 12.[64]

انظر أيضاً[عدل]

مراجع[عدل]

  1. ^ Dart RC (2006). "Hydroxocobalamin for acute cyanide poisoning: new data from preclinical and clinical studies; new results from the prehospital emergency setting". Clinical Toxicology. 44 Suppl 1 (Suppl. 1): 1–3. PMID 16990188. doi:10.1080/15563650600811607. 
  2. ^ Callaghan FM، Leishear K، Abhyankar S، Demner-Fushman D، McDonald CJ (2014). "High vitamin B12 levels are not associated with increased mortality risk for ICU patients after adjusting for liver function: a cohort study". E-Spen Journal. 9 (2): e76–e83. PMC 3961712Freely accessible. PMID 24665415. doi:10.1016/j.clnme.2014.01.003. 
  3. ^ Ermens AA، Vlasveld LT، Lindemans J (November 2003). "Significance of elevated cobalamin (vitamin B12) levels in blood". Clinical Biochemistry. 36 (8): 585–590. PMID 14636871. doi:10.1016/j.clinbiochem.2003.08.004. 
  4. ^ van der Put NM، van Straaten HW، Trijbels FJ، Blom HJ (April 2001). "Folate, homocysteine and neural tube defects: an overview". Experimental Biology and Medicine. 226 (4): 243–70. PMID 11368417. doi:10.1177/153537020122600402. 
  5. ^ "Vitamin B12 or folate deficiency anaemia - Symptoms". National Health Service, England. May 16, 2016. اطلع عليه بتاريخ February 16, 2017. 
  6. ^ Masalha R، Chudakov B، Muhamad M، Rudoy I، Volkov I، Wirguin I (September 2001). "Cobalamin-responsive psychosis as the sole manifestation of vitamin B12 deficiency". The Israel Medical Association Journal. 3 (9): 701–3. PMID 11574992. 
  7. ^ Pawlak R، Parrott SJ، Raj S، Cullum-Dugan D، Lucus D (February 2013). "How prevalent is vitamin B(12) deficiency among vegetarians?". Nutrition Reviews. 71 (2): 110–7. PMID 23356638. doi:10.1111/nure.12001. 
  8. ^ Woo KS، Kwok TC، Celermajer DS (August 2014). "Vegan diet, subnormal vitamin B-12 status and cardiovascular health". Nutrients. 6 (8): 3259–73. PMC 4145307Freely accessible. PMID 25195560. doi:10.3390/nu6083259. 
  9. ^ Biemans E، Hart HE، Rutten GE، Cuellar Renteria VG، Kooijman-Buiting AM، Beulens JW (April 2015). "Cobalamin status and its relation with depression, cognition and neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus using metformin". Acta Diabetologica. 52 (2): 383–93. PMID 25315630. doi:10.1007/s00592-014-0661-4. 
  10. ^ Bottiglieri T، Laundy M، Crellin R، Toone BK، Carney MW، Reynolds EH (August 2000). "Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 69 (2): 228–32. PMC 1737050Freely accessible. PMID 10896698. doi:10.1136/jnnp.69.2.228. 
  11. ^ Moore SJ، Warren MJ (June 2012). "The anaerobic biosynthesis of vitamin B12". Biochemical Society Transactions. 40 (3): 581–6. PMID 22616870. doi:10.1042/BST20120066. 
  12. ^ Graham RM، Deery E، Warren MJ (2009). "18: Vitamin B12: Biosynthesis of the Corrin Ring". In Warren MJ، Smith AG. Tetrapyrroles Birth, Life and Death. New York, NY: Springer-Verlag. صفحة 286. ISBN 978-0-387-78518-9. doi:10.1007/978-0-387-78518-9_18. 
  13. ^ McDowell LR (2008). Vitamins in Animal and Human Nutrition (الطبعة 2nd). Hoboken: John Wiley & Sons. صفحات 525, 539. ISBN 9780470376683. 
  14. ^ أ ب Rooke J (October 30, 2013). "Do carnivores need Vitamin B12 supplements?". Baltimore Post Examiner. 
  15. ^ "Vitamin B12". DSM. اطلع عليه بتاريخ January 17, 2017. 
  16. ^ Andersson HC، Shapira E (January 1998). "Biochemical and clinical response to hydroxocobalamin versus cyanocobalamin treatment in patients with methylmalonic acidemia and homocystinuria (cblC)". The Journal of Pediatrics. 132 (1): 121–4. PMID 9470012. doi:10.1016/S0022-3476(98)70496-2. 
  17. ^ Roze E، Gervais D، Demeret S، Ogier de Baulny H، Zittoun J، Benoist JF، Said G، Pierrot-Deseilligny C، Bolgert F (October 2003). "Neuropsychiatric disturbances in presumed late-onset cobalamin C disease". Archives of Neurology. 60 (10): 1457–62. PMID 14568819. doi:10.1001/archneur.60.10.1457. 
  18. ^ Thauvin-Robinet C، Roze E، Couvreur G، Horellou MH، Sedel F، Grabli D، Bruneteau G، Tonneti C، Masurel-Paulet A، Perennou D، Moreau T، Giroud M، de Baulny HO، Giraudier S، Faivre L (June 2008). "The adolescent and adult form of cobalamin C disease: clinical and molecular spectrum". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 79 (6): 725–8. PMID 18245139. doi:10.1136/jnnp.2007.133025. 
  19. ^ Heil SG، Hogeveen M، Kluijtmans LA، van Dijken PJ، van de Berg GB، Blom HJ، Morava E (October 2007). "Marfanoid features in a child with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (CblC type)". Journal of Inherited Metabolic Disease. 30 (5): 811. PMID 17768669. doi:10.1007/s10545-007-0546-6. 
  20. ^ Tsai AC، Morel CF، Scharer G، Yang M، Lerner-Ellis JP، Rosenblatt DS، Thomas JA (October 2007). "Late-onset combined homocystinuria and methylmalonic aciduria (cblC) and neuropsychiatric disturbance". American Journal of Medical Genetics. Part A. 143A (20): 2430–4. PMID 17853453. doi:10.1002/ajmg.a.31932. 
  21. ^ الأكاديمية الوطنية للطب (الولايات المتحدة الأمريكية) (1998). "Vitamin B12". Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: The National Academies Press. صفحات 340–342. ISBN 0-309-06554-2. اطلع عليه بتاريخ February 7, 2012. 
  22. ^ "Overview on Dietary Reference Values for the EU population as derived by the EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies" (PDF). 2017. 
  23. ^ "Tolerable Upper Intake Levels For Vitamins And Minerals" (PDF). European Food Safety Authority. 2006. 
  24. ^ "Food Labeling: Revision of the Nutrition and Supplement Facts Labels" (PDF). Federal Register. May 27, 2016. صفحة 33982. 
  25. ^ "Changes to the Nutrition Facts Panel - Compliance Date" نسخة محفوظة 06 مايو 2018 على موقع واي باك مشين.
  26. ^ Voet JG، Voet D (1995). Biochemistry. New York: J. Wiley & Sons. صفحة 675. ISBN 0-471-58651-X. OCLC 31819701. 
  27. ^ Banerjee R، Ragsdale SW (2003). "The many faces of vitamin B12: catalysis by cobalamin-dependent enzymes". Annual Review of Biochemistry. 72: 209–47. PMID 14527323. doi:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161828. 
  28. ^ Banerjee RV، Matthews RG (March 1990). "Cobalamin-dependent methionine synthase". FASEB Journal. 4 (5): 1450–9. PMID 2407589. doi:10.1096/fasebj.4.5.2407589. 
  29. ^ Wickramasinghe SN (September 1995). "Morphology, biology and biochemistry of cobalamin- and folate-deficient bone marrow cells". Bailliere's Clinical Haematology. 8 (3): 441–59. PMID 8534956. doi:10.1016/S0950-3536(05)80215-X. 
  30. ^ Naidich MJ، Ho SU (October 2005). "Case 87: Subacute combined degeneration". Radiology. 237 (1): 101–5. PMID 16183926. doi:10.1148/radiol.2371031757. 
  31. ^ "CerefolinNAC® Caplets" (PDF). intetlab.com. 
  32. ^ 1950-، Lieberman, Michael, (2009). Marks' basic medical biochemistry : a clinical approach (الطبعة 3rd ed). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9780781770224. OCLC 190751475. 
  33. ^ Allen RH، Seetharam B، Podell E، Alpers DH (January 1978). "Effect of proteolytic enzymes on the binding of cobalamin to R protein and intrinsic factor. In vitro evidence that a failure to partially degrade R protein is responsible for cobalamin malabsorption in pancreatic insufficiency". The Journal of Clinical Investigation. 61 (1): 47–54. PMC 372512Freely accessible. PMID 22556. doi:10.1172/JCI108924. 
  34. ^ أ ب F.، Combs, Gerald (1998). The vitamins : fundamental aspects in nutrition and health (الطبعة 2nd ed). San Diego, Calif.: Academic Press. ISBN 0121834921. OCLC 40392174. 
  35. ^ Abels J، Vegter JJ، Woldring MG، Jans JH، Nieweg HO (October 1959). "The physiologic mechanism of vitamin B12 absorption". Acta Medica Scandinavica. 165 (2): 105–13. PMID 13791463. doi:10.1111/j.0954-6820.1959.tb14477.x. 
  36. ^ Kuzminski AM، Del Giacco EJ، Allen RH، Stabler SP، Lindenbaum J (August 1998). "Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin". Blood. 92 (4): 1191–8. PMID 9694707. 
  37. ^ "If a person stops consuming the vitamin, the body's stores of this vitamin usually take about 3 to 5 years to exhaust". 
  38. ^ "B12: An essential part of a healthy plant-based diet". International Vegetarian Union. 
  39. ^ Andrès E، Noel E، Goichot B (October 2002). "Metformin-associated vitamin B12 deficiency". Archives of Internal Medicine. 162 (19): 2251–2252. PMID 12390080. doi:10.1001/archinte.162.19.2251-a. 
  40. ^ Gilligan MA (February 2002). "Metformin and vitamin B12 deficiency". Archives of Internal Medicine. 162 (4): 484–485. PMID 11863489. doi:10.1001/archinte.162.4.484. 
  41. ^ Copp S (December 1, 2007). "What effect does metformin have on vitamin B12 levels?". UK Medicines Information, NHS. تمت أرشفته من الأصل في September 27, 2007. 
  42. ^ DeVault KR، Talley NJ (September 2009). "Insights into the future of gastric acid suppression". Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 6 (9): 524–532. PMID 19713987. doi:10.1038/nrgastro.2009.125. 
  43. ^ Bioorganometallics : biomolecules, labeling, medicine. Weinheim: Wiley-VCH. 2006. ISBN 352730990X. OCLC 62362280. 
  44. ^ Loeffler G (2005). Basiswissen Biochemie. Heidelberg: Springer. صفحة 606. ISBN 3-540-23885-9. 
  45. ^ Bertrand EM، Saito MA، Jeon YJ، Neilan BA (May 2011). "Vitamin B₁₂ biosynthesis gene diversity in the Ross Sea: the identification of a new group of putative polar B₁₂ biosynthesizers". Environmental Microbiology. 13 (5): 1285–98. PMID 21410623. doi:10.1111/j.1462-2920.2011.02428.x. 
  46. ^ Khan AG، Eswaran SV (2003). "Woodward's synthesis of vitamin B12". Resonance. 8 (6): 8–16. doi:10.1007/BF02837864. 
  47. ^ Eschenmoser A، Wintner CE (June 1977). "Natural product synthesis and vitamin B12". Science. 196 (4297): 1410–20. PMID 867037. doi:10.1126/science.867037. 
  48. ^ Riether D، Mulzer J (2003). "Total Synthesis of Cobyric Acid: Historical Development and Recent Synthetic Innovations". European Journal of Organic Chemistry. 2003: 30–45. doi:10.1002/1099-0690(200301)2003:1<30::AID-EJOC30>3.0.CO;2-I. 
  49. ^ "Synthesis of Cyanocobalamin by Robert B. Woodward (1973)". www.synarchive.com. اطلع عليه بتاريخ 15 فبراير 2018. 
  50. ^ Riether D، Mulzer J (2003-01-01). "Total Synthesis of Cobyric Acid: Historical Development and Recent Synthetic Innovations". European Journal of Organic Chemistry (باللغة الإنجليزية). 2003 (1): 30–45. ISSN 1099-0690. doi:10.1002/1099-0690(200301)2003:13.0.CO;2-I (غير نشط 2018-04-29). 
  51. ^ "Vegan Sources". VeganHealth.org. تمت أرشفته من الأصل في 21 Oct 2017. اطلع عليه بتاريخ 21 ديسمبر 2017. 
  52. ^ Perlman D (1959). "Microbial synthesis of cobamides". Advances in Applied Microbiology. 1: 87–122. PMID 13854292. 
  53. ^ Martens JH، Barg H، Warren MJ، Jahn D (March 2002). "Microbial production of vitamin B12". Applied Microbiology and Biotechnology. 58 (3): 275–85. PMID 11935176. doi:10.1007/s00253-001-0902-7. 
  54. ^ Martens، J. H.؛ Barg، H.؛ Warren، M. J.؛ Jahn، D. (March 2002). "Microbial production of vitamin B12". Applied Microbiology and Biotechnology. 58 (3): 275–285. ISSN 0175-7598. PMID 11935176. doi:10.1007/s00253-001-0902-7. 
  55. ^ Linnell JC، Matthews DM (February 1984). "Cobalamin metabolism and its clinical aspects". Clinical Science. 66 (2): 113–121. PMID 6420106. doi:10.1042/cs0660113. 
  56. ^ قالب:CodeFedReg
  57. ^ De Baets S، Vandedrinck S، Vandamme EJ (2000). "Vitamins and Related Biofactors, Microbial Production". In Lederberg J. Encyclopedia of Microbiology. 4 (الطبعة 2nd). New York: Academic Press. صفحات 837–853. ISBN 0-12-226800-8. 
  58. ^ Riaz M، Iqbal F، Akram M (2007). "Microbial production of vitamin B12 by methanol utilizing strain of Pseudomonas species". Pakistan Journal of Biochemistry & Molecular Biology. 1. 40: 5–10. 
  59. ^ Zhang Y (January 26, 2009). "New round of price slashing in vitamin B12 sector (Fine and Specialty)". China Chemical Reporter. 
  60. ^ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1934, Nobelprize.org, Nobel Media AB 2014. Retrieved December 2, 2015.
  61. ^ "Mary Shorb Lecture in Nutrition". اطلع عليه بتاريخ March 3, 2016. 
  62. ^ أ ب Shorb MS (May 10, 2012). "Annual Lecture". Department of Animal & Avian Sciences, جامعة ميريلاند (كوليج بارك). 
  63. ^ Kirkland K (2010). Biological Sciences: Notable Research and Discoveries. Facts on File. صفحة 87. ISBN 0816074399. 
  64. ^ "The Nobel Prize and the Discovery of Vitamins". www.nobelprize.org. اطلع عليه بتاريخ 15 فبراير 2018. 

وصلات خارجية[عدل]

(بالإنجليزية)