كيتامين

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى: تصفح، ‏ ابحث
كيتامين
كيتامين

كيتامين
الاسم النظامي
(RS)-2-(2-Chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexanone
يعالج
اعتبارات علاجية
ASHP
Drugs.com
Consumer Drug Information
فئة السلامة أثناء الحمل B
الوضع القانوني Controlled (S8) (أستراليا) Schedule I (كندا) CD (المملكة المتحدة) Schedule III (الولايات المتحدة)
إدمان المخدرات متوسط
طرق إعطاء الدواء علاج عن طريق الوريد، حقن عضلي، النفخ، عن طريق الفم، دواء موضعي
بيانات دوائية
استقلاب (أيض) الدواء Hepatic, primarily by CYP3A4[2]
عمر النصف الحيوي 2.5–3 ساعات.
إخراج (فسلجة) كلوي (>90٪‏)
معرفات
CAS 6740-88-1 Yes Check Circle.svg
ك ع ت N01N01AX03 AX03
بوب كيم CID 3821
ECHA InfoCard ID 100.027.095  تعديل قيمة خاصية ECHA InfoCard ID (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB01221
كيم سبايدر 3689 Yes Check Circle.svg
المكون الفريد 690G0D6V8H Yes Check Circle.svg
كيوتو D08098 Yes Check Circle.svg
ChEBI CHEBI:6121 Yes Check Circle.svg
ChEMBL CHEMBL742 Yes Check Circle.svg
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C13H16ClNO 
الكتلة الجزيئية 237.725 g/mol
بيانات فيزيائية
نقطة الانصهار 262 °C (504 °F)

كيتامين (بالإنجليزية: Ketamine) واسمه التجاري كيتالار، هو دواء يستخدم حاليًا بشكل أساسي في تخدير الحيوانات في الطب البيطري (Veterinary medicine)، وللتخدير في العمليات الجراحية للأطفال، وفي الجراحات الميدانية. ويستخدم الكيتامين أساسا لبدء والمحافظة على استمرار التخدير،[3] حيث أنه يسبب حالة تشبه النشوة مع تخفيف الألم، والتهدئة، وفقدان الذاكرة.[4] وتشمل الاستخدامات الأخرى تهدئة الألم المزمن في العناية المركزة.[5][6] ولكن تظل وظيفة القلب، والتنفس، وردود الفعل الهوائية مستمرة عموما.[4] يبدأ تأثيره عادة في غضون خمس دقائق عندما تعطى عن طريق الحقن، ولكن آثاره الرئيسية تستمر لمدة تصل إلى 25 دقيقة.[3][7]

الكيتامين لا يُرخي العضلات، ولذلك في حال الحاجة إلى إرخاء العضلات، بالإضافة إلى التخدير، يجب دمج الكيتامين مع أدوية أخرى لإرخاء العضلات وتوفير الدعم للجهاز التنفسي بواسطة التنفس الاصطناعي.[8]

وتشمل الآثار الجانبية الشائعة ردود الفعل النفسية عند انتهاء مفعول الدواء.[9] وقد تشمل ردود الفعل التهيج، أو الارتباك، أو الهلوسة.[3][9][10] كما أن ارتفاع ضغط الدم والهزات العضلية أمور شائعة نسبيًا، في حين أن حدوث انخفاض ضغط الدم وبطء التنفس يكون بنسبة أقل.[3][10] ونادرًا ما يحدث تشنج الحنجرة.[3] وتم تصنيف الكيتامين كمضاد لمستقبلات NMDA، ولكن لم يتم فهم آليته جيدا اعتبارًا من عام 2017.[11]

تم اكتشاف الكيتامين في عام 1962.[7] وهو مدرج في قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية، وهي الأدوية الأكثر فعالية والآمنة اللازمة في النظام الصحي.[12] وهو متاح كدواء عام.[3] وتتراوح تكلفة الجملة في العالم النامي بين 0.08- 0.32 دولار أمريكي لكل جرعة.[13] كما يستخدم الكيتامين كمخدرات ترفيهية.[14]

الاستخدامات[عدل]

قنينة بها 1000 ملجم/10مل من الكيتامين

طبيًا[عدل]

التخدير[عدل]

يستخدم كمخدر:

بما أن الكيتامين يثبط التنفس بدرجة أقل بكثير من معظم أدوية التخدير الأخرى المتاحة،[15] يستخدم الكيتامين في الطب كمخدر. ومع ذلك، بسبب الهلوسة التي قد يسببها، فإنه لا يستخدم عادة كمخدر أولي، على الرغم من أنه هو المخدر الأساسي المفضل عندما تكون معدات التهوية الموثوقة غير متوفرة.

وكثيرا ما يستخدم الكيتامين في المصابين بجروح خطيرة، ويبدو أنه آمن في هذه الإصابات.[16] ويدعم الدليل الإرشادي للممارسة السريرية لعام 2011 استخدام الكيتامين كمهدئ مسبب للتفارق في طب الطوارئ.[4] وهو الدواء المفضل استخدامه للأشخاص الذين يعانون من صدمة رضية ومعرضين لخطر انخفاض ضغط الدم.[17] انخفاض ضغط الدم ضار في الأشخاص الذين يعانون من إصابات شديدة في الرأس،[18] والكيتامين هو الدواء الأقل احتمالا في أن يسبب انخفاض ضغط الدم، بل يكون قادرا على منع ذلك.[19][20]

يختلف تأثير الكيتامين على الجهاز التنفسي والدورة الدموية عن تأثير مواد التخدير الأخرى. حيث أنه عادة ما يحفز الدورة الدموية بدلا من تثبيطها عند استخدامه بالجرعات المخدرة.[21] ومن الممكن أحيانًا إجراء تخدير بالكيتامين دون اتخاذ تدابير وقائية للمجاري الهوائية. ويعتبر الكيتامين آمنا نسبيًا؛ لأنه يحافظ على ردود الفعل الهوائية الوقائية.[22]

يستخدم الكيتامين كموسع للقصبة الهوائية في علاج الربو الحاد.[23] ومع ذلك، فإن الأدلة على فوائده السريرية محدودة.[23][24]

التحكم في الألم[عدل]

يمكن استخدام الكيتامين للتحكم في الألم بعد العمليات الجراحية. وتقلل الجرعات المنخفضة من الكيتامين من استخدام المورفين، والغثيان، والقيء بعد الجراحة.[25] بينما الأدلة المؤكدة لاستخدامه في حالة الألم الحاد غير كافية لتحديد ما إذا كان الكيتامين مفيد في هذه الحالة.[26]

ويمكن أيضًا أن يستخدم كمسكن عن طريق الوريد مع المواد الأفيونية للتحكم في الآلام المستعصية، لا سيما إذا كان هذا الألم هو ألم الاعتلال العصبي. كما أن له فائدة إضافية تتمثل في مواجهة ظواهر تحسس الحبل الشوكي التي تصاحب الألم المزمن. وبهذه الجرعات، تكون الآثار الجانبية العقلية أقل وضوحا وتعالج بشكل جيد مع البنزوديازيبينات.[27] الكيتامين هو المسكن الأكثر فعالية عندما يستخدم جنبا إلى جنب مع جرعة منخفضة من المواد الأفيونية. لأنه على الرغم من أن له تأثير مسكن في حد ذاته، إلا أن الجرعات الكافية اللازمة لتخفيف الآلام عند استخدامه كمادة مسكنة بمفرده هي أعلى بكثير وأكثر احتمالا لإنتاج آثار جانبية.[27] وخلصت مقالة استعراضية في عام 2013 إلى أنه "على الرغم من القيود المفروضة في اتساع وعمق البيانات المتاحة، إلا أن هناك أدلة على أن الكيتامين قد يكون خيارا قابلا للتطبيق لعلاج آلام السرطان غير المستجيبة للعلاج".[28]

يمكن استخدام جرعة منخفضة من الكيتامين أحيانًا في علاج متلازمة الألم الناحي المركب.[29] ووجد استعراض منهجي عام 2013 أدلة منخفضة الجودة فقط لدعم استخدام الكيتامين لعلاج هذه المتلازمة.[30]

الاكتئاب[عدل]

وقد تم اختبار الكيتامين كمضاد للاكتئاب سريع المفعول[31] لعلاج الاكتئاب المقاوم للعلاج في الاضطراب ثنائي القطب، واضطراب الاكتئاب الرئيسي.[32] وغالبا ما تكون الفائدة قصيرة الأمد.[33] ونوعية الأدلة الداعمة للفائدة قليلة عموما.[33][34] حاليا، لم يتم الموافقة على الكيتامين لعلاج الاكتئاب، ولذلك فهذا استخدام خارج التسمية. واعتبارا من يونيو 2017، يكون إسكيتامين في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعلاج الاكتئاب عن طريق الأنف.[35][36]

يُعطى الكيتامين عن طريق تسريب وريدي واحد بجرعات أقل من تلك المستخدمة في التخدير، وتشير البيانات الأولية إلى أنه يقلل من الأعراض بسرعة (خلال ساعتين)، ويستمر تأثيره نسبيًا (حوالي 1-2 أسابيع) في بعض الناس.[37] وقد أدت الدراسات الأولية إلى الاهتمام بسبب بدء فاعليته السريعة،[38] ولأنه يبدو أنه يعمل عن طريق منع مستقبلات نمدا للجلوتامات، وهي آلية مختلفة عن معظم مضادات الاكتئاب الحديثة التي تعمل على أهداف أخرى.[39]

ترفيهيًا[عدل]

كيتامين مسكوب على زجاج ومتروك ليجف

قد تَسبب استخدام الكيتامين كدواء ترفيهي في وفيات على مستوى العالم، مع أكثر من 90 حالة وفاة في انجلترا وويلز في السنوات من 2005-2013.[40] وتشمل حالات التسمم العرضي، والغرق، وحوادث المرور، والانتحار.[40] وكانت غالبية الوفيات بين الشباب.[41] وقد أدى ذلك إلى زيادة تنظيم استخدامه (مثل رفع مستوى الكيتامين من فئة C إلى فئة المواد المحظورة B في المملكة المتحدة).[42]

وخلافًا لغيره من مسببات التفارق المعروفة، مثل فينسيكليدين وديكستروميثورفان، فإن مفعول الكيتامين قصير جدا. يبدأ سريانه خلال حوالي 10 دقائق،[43] في حين أن آثاره المهلوسية تدوم 60 دقيقة عند نفخه أو حقنه، وتصل إلى ساعتين عند تناوله عن طريق الفم.[44]

بالنسبة للجرعات التخديرية، الجرعة الصغيرة من وجهة نظر طبية، ينتج الكيتامين حالة انفصامية، تتميز بالشعور بالانفصال عن الذات والعالم المحيط، وهو ما يعرف بتبدد الشخصية أو تبدد الواقع.[45] بينما الجرعات العالية بما فيه الكفاية، تجعل المستخدمون يمرون بحالة تسمى "K-hole"، وهي عبارة عن حالة من التفكك الشديد مع الهلوسة البصرية والسمعية.[46] وقد كتب جون ليلي، ومارسيا مور، وتيرنر (من بين أمور أخرى) عن استخدامهم للحمض الذاتي، والخبرات النفسية مع الكيتامين.[47] توفي كل من مور وتيرنر قبل الأوان (بسبب انخفاض حرارة الجسم والغرق على التوالي) أثناء استخدام الكيتامين غير الخاضع للرقابة.[48]

التأثيرات الجانبية[عدل]

الكيتامين آمن بشكل عام بالنسبة للمصابين بأمراض خطيرة عند إعطائه من قِبَل أخصائيون طبيون مدربون.[49] حتى في هذه الحالات، هناك آثار جانبية معروفة تشمل واحدة أو أكثر مما يلي:[50]

يخضع 10-20٪ من المرضى الذين تم إعطائهم جرعات مخدرة للآثار الجانبية التي تحدث أثناء الإفاقة من التخدير، مثل الهلوسة والهذيان.[9] وقد تكون هذه الآثار أقل شيوعًا في بعض المجموعات السكانية الفرعية، وعندما تحقن في العضل، كما يمكن أن تحدث بعد 24 ساعة من الجراحة. ويمكن تقليل فرصة حدوث ذلك عن طريق تقليل التحفيز للمريض أثناء الإفاقة، والعلاج المسبق بالبنزوديازيبين، جنبا إلى جنب مع جرعة أقل من الكيتامين.[9] وقد يتطلب الأمر علاج المرضى الذين يعانون من ردود فعل حادة بجرعة صغيرة من الباربيتورات ذات المفعول القصير أو فائق القصر.[50]

وقد وُجد أن الحركات التوترية الرمعية تحدث مع جرعات المخدر العالية في أكثر من 10٪ من المرضى.[52]

التأثيرات العصبية[عدل]

في عام 1989، قال أستاذ الطب النفسي جون أولني أن الكيتامين يسبب تغييرات لا رجعة فيها، معروفة باسم آفات أولني، في منطقتين صغيرتين من أدمغة الفئران. ومع ذلك، فإن دماغ الفأر لديه اختلافات كبيرة في عملية التمثيل الغذائي عن الدماغ البشري، وبالتالي قد لا تحدث مثل هذه التغييرات في البشر.[53]

وجدت أول دراسة واسعة النطاق طولية على مستخدمي الكيتامين أن الاستخدام المتكرر الحالي (متوسط 20 يوما / شهر) للكيتامين قد زاد من الاكتئاب و ضعف الذاكرة من خلال عدة قياسات، بما في ذلك الذاكرة اللفظية، والذاكرة قصيرة الأمد، والذاكرة البصرية. ووجدت عدم اختلاف مستخدمي الكيتامين الحاليين بشكل غير متكرر (متوسط 3.25 يوما في الشهر) عن الضوابط في الذاكرة، والانتباه، والاختبارات النفسية. وهذا يشير إلى أن الاستخدام غير المتكرر للكيتامين لا يسبب العجز المعرفي، وأن أي عجز قد يحدث يمكن عكسه عند وقف استخدام الكيتامين. ومع ذلك، فإن جميع مستخدمي الكيتامين بشكل نادر، أو متكرر، أو غير متكرر قد سجلوا درجات أعلى من الضوابط في اختبار أعراض الضلالات.[54]

أدى تعرض الخلايا العصبية جابا على المدى القصير إلى الكيتامين بتركيزات عالية إلى خسارة كبيرة من الخلايا المتمايزة في دراسة ما. وأظهرت نفس الدراسة أيضا أن الاستخدام المزمن (> 24 ساعة) للكيتامين بتركيزات منخفضة تصل إلى 0.01 ميكروغرام / مل يمكن أن تتداخل مع الحفاظ على هيكل الشجيرات الجذعية. وقد رفعت هذه النتائج من احتمالية أن التعرض المزمن لتركيزات منخفضة (جرعة أقل جرعة التخدير) من الكيتامين، في حين أنها لا تؤثر على بقاء الخلية، إلا أنها من الممكن أن تضعف صيانة وتطور الخلايا العصبية.[55][56]

وقد ركزت الدراسات الأحدث للسمية العصبية التي يسببها الكيتامين على الرئيسيات في محاولة لاستخدام نموذج أكثر دقة من القوارض. وأعطت إحدى هذه الدراسات جرعات يومية من الكيتامين تتفق مع الجرعات الترفيهية النموذجية (1 ملغ / كلغ الرابع) إلى قرود الرباح المراهقين لفترات متفاوتة من الزمن.[57] وتم الكشف عن انخفاض النشاط الحركي ومؤشرات زيادة موت الخلايا في قشرة الفص قبل الجبهي في القردة نظرا للحقن اليومي لمدة ستة أشهر، ولم يحدث ذلك في تلك تم حقنها يوميا لمدة شهر واحد.[57] ووجدت دراسة أجريت على قرود ريسوس أن التسريب الوريدي للكيتامين على مدار 24 ساعة تسبب في حدوث أضرار في الدماغ في حيوانات عمرها خمسة أيام، ولم يحدث ذلك في حيوانات عمرها 35 يوما.[58] لا يوصي بعض خبراء حديثي الولادة باستخدام الكيتامين كعامل مخدر مع حديثي الولادة من البشر بسبب الآثار السلبية المحتملة التي قد تسببها في الدماغ النامية. وقد شوهدت هذه التغيرات التنكسية العصبية في التنمية المبكرة مع الأدوية الأخرى التي تشترك في نفس آلية عمل تضاد مستقبلات نمدا، مثل الكيتامين.[59]

تسبب الآثار الحادة للكيتامين الضعف الادراكي، بما في ذلك انخفاض في اليقظة، والطلاقة اللفظية، والذاكرة قصيؤة الأمد، والوظيفة التنفيذية، فضلا عن التغيرات الإدراكية مثل الفصام.[60]

التأثير على المسالك البولية[عدل]

في عام 2011، فحصت المراجعة المنهجية 110 تقارير عن أعراض المسالك البولية المتهيجة من استخدام الكيتامين الترفيهي.[61] وقد تم الإشارة إلى أعراض المسالك البولية بشكل جماعي على أنها "التهاب المثانة التقرحي الذي يسببه الكيتامين" أو "اعتلال المثانة الذي يسببه الكيتامين"، وتشمل السلس الإلحاحي، وانخفاض مطاوعة المثانة، وانخفاض حجم المثانة، وفرط نشاط العضلة الدافعة للبول، والبول الدموي المؤلم (دم في البول). كما تم الإبلاغ عن موه الكلية الثنائي ونخر الحليمات الكلوية في بعض الحالات.[61][62] وقد تم دراسة إمراض النخر الحليمي في الفئران، وتم اقترح أنه يمكن اعتبار ارتشاح التهابات وحيدات النوى في الحليمات الكلوية الناجمة عن التعود على الكيتامين هي الآلية الممكنة.[63]

ويختلف وقت بداية أعراض المسالك البولية السفلى اعتمادا، في جزء منه، على شدة وزمن استخدام الكيتامين. ومع ذلك، فمن غير الواضح ما إذا كانت شدة وطول فترة استخدام الكيتامين يتوافق خطيا مع ظهور هذه الأعراض. وقد ذكرت جميع الحالات المبلغ عنها، التي يكون فيها المستخدم قد استهلك أكثر من 5 جم / يوم، أعراض المسالك البولية السفلى.[61] ويبدو أن أعراض المسالك البولية هي الأكثر شيوعا في مستخدمي الكيتامين بشكل يومي، الذين استخدموا الدواء بشكل ترويحي لفترة طويلة من الزمن.[62] وقد ظهرت هذه الأعراض في حالة واحدة فقط من الاستخدام الطبي للكيتامين. ولكن تراجعت الأعراض بعد خفض الجرعة.[62]

ويشمل علاج هذه الأعراض في المقام الأول الإقلاع عن الكيتامين، والذي يكون الامتثال له منخفضًا. وقد استخدمت العلاجات الأخرى، بما في ذلك المضادات الحيوية، ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، والسترويدات، ومضادات الكولين.[61] وقد ثبت أن كلا من تقطير حمض الهيالورونيك وبنتوسان متعدد الكبريتات جنبا إلى جنب مع وقف الكيتامين يساعد على تحسن بعض المرضى، ولكن في الحالة الأخيرة، من غير الواضح ما إذا كان التحسن ناجم عن وقف الكيتامين، أو البنتوسان متعدد الكبريتات، أو كليهما. وتكون المتابعة مطلوبة للتقييم الكامل لفعالية هذه العلاجات.[61]

مشاكل الكبد[عدل]

في تقارير حالة لثلاثة مرضى تم علاجهم بإسكيتامين لتخفيف الألم المزمن، حدثت تشوهات في إنزيمات الكبد بعد تكرار العلاج بضخ الكيتامين، مع تراجع قيم إنزيمات الكبد تحت الحد المرجعي العلوي من المعدل الطبيعي عند وقف الدواء. وتشير النتيجة إلى أنه يجب مراقبة إنزيمات الكبد خلال هذا العلاج.[64]

التفاعلات[عدل]

قد تتفاعل الأدوية الأخرى التي تزيد من ضغط الدم مع الكيتامين في وجود تأثير إضافي على ضغط الدم بما في ذلك: المنشطات، ومضادات الاكتئاب، ومثبط أكسيداز أحادي الأمين. وقد يكون زيادة ضغط الدم ومعدل ضربات القلب، والخفقان، واضطراب نظم القلب من الآثار المحتملة.

وقد يزيد الكيتامين من آثار المهدئات الأخرى بطريقة تعتمد على الجرعة، بما في ذلك، على سبيل المثال لا الحصر: الكحول،[65] والبنزوديازيبينات،[66] وأشباه الأفيونيات،[67] وكينازولينونيس، والفينوثيازين، ومضادات الكولين، والباربيتورات.[68]

علم العقاقير[عدل]

الديناميكا الدوائية[عدل]

يعمل الكيتامين في المقام الأول كمضاد لمستقبل نمدا، لكن آليته الكاملة لم تكن مفهومة جيدا اعتبارا من عام 2017.[11]

ووجدت دراسة أجريت في الفئران أن نشاط الكيتامين المضاد للاكتئاب لا يكون بسبب تثبيط الكيتامين لمستقبلات نمدا، وإنما عن طريق التنشيط المستمر لمستقبلات الغلوتامات مختلفة عن طريق ناتج الأيض هيدروكسي نوركيتامين. واعتبارا من عام 2017، كان من غير المعروف ما إذا كان يحدث ذلك في البشر.[11][69] ويعتبر أركيتامين منشط غير مباشر لمستقبلات AMPA.[70]

وتشمل النشاطات المعروفة للكيتامين ما يلي:

  • مضاد غير تنافسي لمستقبل نمدا (NMDAR)[71][72]
  • معدل تفارغي (تفارغ هو تغير فعالية إنزيم ما بارتباطه بمادة أخرى غير ركيزته) عكسي لمستقبل أستيل كولين النيكوتيني (nACh)[71]
  • ناهض ضعيف للمستقبلات ميو الأفيونية ومستقبلات كابا الأفيونية (10 و 20 أضعاف أقل قابلية مقارنة بـمستقبلات نمدا، على التوالي)،[71] وناهض ضعيف جدا لمستقبلات دلتا الأفيونية[71]
  • ناهض مستقبلات دوبامين (D2)[73]
  • مضاد ضعيف لمستقبلات أستيل كولين الماسكرينية (mAChR) (من 10 إلى 20 أضعاف أقل قابلية مقارنة إلى مستقبلات نمدا)[71]
  • مانع من امتصاص السيروتونين، والدوبامين، والنورأدرينالين[71]
  • مانع قناة الصوديوم ذات الجهد الكهربي وقنوات الكالسيوم من نوع L،[71][74] وحاصر قنوات كاتيون HCN1[75][76]
  • مثبط إنزيم حمض النتريك سينثاز[71][77]
  • ناهض مستقبلات سيجما 1 و 2[71][77][78]
  • التنشيط غير المباشر لمستقبلات AMPA[79]

ويبدو أن الكيتامين يثبط مستقبلات NMDA عن طريق الارتباط في القناة المفتوحة وفي موقع التفارغ على حد سواء.[80] ويرتبط التصاوغ الفراغي S (+) وR (-) على أوجه مختلفة: Ki= 3200 و1100 نانومتر، على التوالي.[81]

التأثيرات على الجهاز العصبي المركزي[عدل]

إن تضاد الكيتامين لمستقبلات نمدا هو المسؤول عن التأثيرات المخدرة، وفقدان الذاكرة، والانفصالية عن الذات والواقع المحيط، والهلوسة، على الرغم من أن تفعيل مستقبلات كابا الأفيونية، وربما مستقبلات سيجما و مستقبلات أستيل كولين الماسكرينية قد يساهم أيضًا في خصائصه المهلوسية.[71] ولم يتم بعد توضيح آليات عمل التأثيرات المضادة للاكتئاب المحتملة للكيتامين بالجرعات القليلة.[82]

ويؤدي التضاد لمستقبلات نمدا إلى تسكين الألم عن طريق منع الحساسية المركزية في الخلايا العصبية الموجودة في القرن الظهري. وبعبارة أخرى، يتداخل نشاط الكيتامين مع انتقال الألم في الحبل الشوكي.[52] ويقلل تثبيط إنزيم حمض النتريك سينثاز من إنتاج أكسيد النيتريك - وهو ناقل عصبي يشارك في الإحساس بالألم، وبالتالي زيادة تسكين الألم.[83] تأثير الكيتامين على مستقبلات سيغما و ميو الأفيونية ضعيف نسبيًا، والأدلة مختلطة فيما إذا كان هذا الأخير له أهمية لتأثيراته المسكنة.[71][84]

يتفاعل الكيتامين أيضًا مع مجموعة من الأهداف الأخرى التي تسبب التسكين. وعلى وجه الخصوص، فإنه يمنع قنوات الكالسيوم وقنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربائي، مما يعمل على تخفيف فرط التألم. كما يغير التوصيل العصبي الكوليني، الذي يشارك في آليات الألم. ويمنع امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين، التي تشارك في مسارات مضادات استقبال الألم الهابطة.[52][85]

التأثيرات على النظم الطرفية[عدل]

يؤثر الكيتامين على انتقال الكاتيكولامين كما ذُكر أعلاه، مما ينتج عنه تغيرات قابلة للقياس في أنظمة الأعضاء الطرفية، بما في ذلك جهاز الدوران، والجهاز الهضمي، والجهاز التنفسي:[83]

  • القلب والأوعية الدموية: يمنع الكيتامين امتصاص الكاتيكولامينات، فيحفز الجهاز العصبي الودي، مما يؤدى إلى أعراض قلبية وعائية.
  • الجهاز الهضمي: يعتقد أن تثبيط امتصاص السيروتونين هو سبب الغثيان والقيء.[71]
  • الجهاز التنفسي: ربما يسبب ارتفاع الكاتيكولامين وتحفيز مستقبلات بيتا2 الأدرينالية توسيع القصبات الهوائية، على الرغم من أن هناك عمليات أخرى قد تكون أيضًا المعنية. والآلية الدقيقة ليست مفهومة تماما.

الشكل الصيدلاني[عدل]

الكيتامين قابل للامتصاص عن طريق الوريد، والحقن العضلي، وعن طريق الفم، وبالاستخدام الموضعي؛ لأنه قابل للذوبان في الماء والدهون.[83]

حركية الدواء[عدل]

عندما يعطى عن طريق الفم، فإنه يخضع لمسار عملية التمثيل الغذائي الأول، حيث يتم تحويله في الكبد بواسطة إنزيمات سيتوكروم 3A4، وسيتوكروم 2B6، وسيتوكروم2C9 إلى نوركتامين، وأخيرا إلى ديهيدرونوركيتامين.[86] المركب الوسطي في التحول الحيوي من نوركيتامين إلى ديهيدرونوركيتامين هو إضافة مجموعة الهيدروكسيل إلى نوركتامين ليصبح هيدروكسينوركيتامين بواسطة سيتوكروم 2B6 وسيتوكروم 2A6. ديهيدرونوركيتامين هو ناتج الأيض الأكثر انتشارا الذي يتم الكشف عنه في البول.[87] ولأن النور كيتامين هو المستقلب الرئيسي للكيتامين، فهو مخدر قوي، ومستويات البلازما من هذا المستقلب تكون أعلى بنسبة ثلاثة أضعاف من الكيتامين بعد تناوله عن طريق الفم.[83][88] التوافر البيولوجي من خلال تناوله عن طريق الفم يصل 17-20٪. بينما التوافر البيولوجي من خلال الطرق الأخرى هو: 93٪ عن طريق الحقن العضلي، و25-50٪ عن طريق الأنف، و30٪ تحت اللسان، و30٪ عن طريق المستقيم.[52][86] ويتم الوصول إلى ذروة التركيزات في البلازما في غضون دقيقة واحدة عن طريق الوريد، و5-15 دقيقة بالحقن العضلي، و30 دقيقة عن طريق الفم.[88]

بداية الفعالية[عدل]

  • حقن داخل الوريد: 0.5 - 1 دقيقة.
  • حقن داخل العضلات: 4 - 3 دقائق.

مدة الفاعلية[عدل]

مدة عمل الكيتامين في الإعداد السريري من 30 دقيقة إلى ساعتين عند حقنه عن طريق العضل ومن 4-6 ساعات عن طريق الفم.[52]

تزداد تركيزات البلازما من الكيتامين بواسطة الديازيبام وغيرها من مثبطات سيتوكروم 3A4 الأخرى؛ بسبب تثبيط التحويل إلى نوركيتامين.[52]

طريقة الإعطاء[عدل]

في الحالات الطبية، يتم حقن الكيتامين عادة عن طريق الوريد أو العضل.[89]

ويمكن بدء استخدام الكيتامين عن طريق الفم، أو يمكن التغيير من التسريب تحت الجلد عندما يتم التحكم في الألم. التوافر البيولوجي لهيدروكلوريد الكيتامين عن طريق الفم حوالي 20٪

  • يتم تقسيم الكيتامين عن طريق الفم بسهولة من قِبَل الأحماض الصفراوية، وبالتالي لديه توافر بيولوجي منخفض (حوالي 20٪). وفي كثير من الأحيان، تستخدم أقراص للمص أو صمغ لامتصاص تحت اللسان أو الشدق التي أعدتها الصيدلة المركبة لمواجهة هذه المسألة.
  • يوقف بعض المتخصصون التسريب تحت الجلد عند إعطاء الجرعة الأولى من الكيتامين عن طريق الفم. بينما يقلل آخرون الجرعة تدريجيا مع زيادة الجرعة عن طريق الفم.[90]

الجرعة[عدل]

حسب الحاجة.

جرعة التخدير: 0.5 - 2 ملغ لكل كيلوغرام من وزن الجسم، بالحقن داخل الوريد او 4 - 6 ملغم لكل كيلوغرام من وزن الجسم بالحقن داخل العضلات.

نسيان الجرعة[عدل]

غير ذي أهمية.

وقف الدواء[عدل]

غير ذي أهمية.

جرعة زائدة[عدل]

قد تسبب الجرعة الزائدة الاختلاجات (التشنجات)، وكبت الوعي والتنفس، والموت.

تحذيرات[عدل]

  • أثناء الحمل:

في التجارب التي أُجريت على الحيوانات ظهرت أعراض غير مرغوب فيها، لكن لم يتم فحص التأثير على النساء الحوامل، ولذا لا يُوصى باستخدامه للحوامل. يجب النظر إلى الفائدة مقابل المخاطر (C).

  • الرضاعة:

لم يثبت أن استعمال الدواء آمن للمرضعات. ولا ينصح بتناوله.

  • الأطفال والرضع

يجب تقليل وملائمة الجرعة حسب الجيل والوزن.

  • كبار السن:

لا توجد مشاكل خاصة.

  • العملية الجراحية والتخدير:

يجب إبلاغ الطبيب الجراح أو الطبيب المخدر عن استعمال هذا الدواء.

تغذية[عدل]

ليست هنالك أية تقييدات.

كيمياء[عدل]

التركيب[عدل]

في التركيب الكيميائي، الكيتامين هو مشتق أريل سيكلوهكسيلامين. وهو مركب كيرالي. معظم المستحضرات الصيدلانية من الكيتامين هي راسيمية. ومع ذلك، يقال أن بعض الماركات لديها اختلافات في نسب مصاوغتها المرآتية (معظمها غير موثقة). المصاوغ المرآتي الأكثر نشاطًا هو إسكيتامين (S-كيتامين)، وهو متاح للاستخدام الطبي تحت اسم العلامة التجارية كيتانيست (Ketanest S)،[91] في حين أن المصاوغ المرآتي الأقل نشاطًا، أركيتامين (R- كيتامين)، لم يتم تسويقه كدواء للاستخدام السريري.

يمكن أن يختلف التدوير الضوئي لمصاوغ مرآتي معين من الكيتامين بين أملاحه وشكل القاعدة الحرة. يعطي شكل القاعدة الحرة من (S) كيتامين دوران أيمن (dextrorotation) وبالتالي يُسمى (S) - (+) - كيتامين. ومع ذلك، يُظهر ملحه الهيدروكلوريد دوران أيسر (levorotation)، وبالتالي يسمى (S) - (-) - هيدروكلوريد الكيتامين. وينشأ هذا الفرق من تشكلات حلقي الهكسان. في كل من القاعدة الحرة وملح الهيدروكلوريد، تعتمد حلقة الهكسان على التشكل القاعدي، مع اختلاف التوجه بين البدائل. ففي القاعدة الحرة، تتخذ مجموعة كلوروفينيل o وضع استوائي، بينما تتخذ مجموعة أمينوالميثيل وضع محوري.[92] بينما في ملح هيدروكلوريد، يتم عكس الأوضاع، فتتخذ مجموعة كلوروفينيل o الوضع المحوري، ومجموعة الأمينوميثيل الوضع الاستوائي.[93] ولكن لا تُظهر كل أملاح الكيتامين تدوير ضوئي مختلف بالنسبة للقاعدة الحرة، فمثلا (S) -كيتامين (R، R) -تارترات له تدوير أيسر، مثل (S) -كيتامين.[94]

تاريخ[عدل]

الاستخدام الطبي[عدل]

كيتامين

تم تصنيع الكيتامين لأول مرة في عام 1962 من قِبَل كالفن ستيفنز، أستاذ الكيمياء في جامعة وين ستيت ومستشار بارك ديفيس أثناء إجراء البحوث حول إعادة ترتيب ألفا-هيدروكسيمين.[95] وبعد الأبحاث الواعدة قبل السريرية في الحيوانات، تم إدخال الكيتامين للاختبارعلى السجناء البشر في عام 1964.[96][97] وأظهرت هذه البحوث أن فترة عمل الكيتامين القصيرة وانخفاض سلوكه السام جعله خيارا مفضلا عن فينسيكليدين كمخدر انفصالي.[98] وبعد موافقة إدارة الأغذية والعقاقير في عام 1970، تم تخدير الجنود الأمريكين بالكيتامين لأول مرة خلال حرب فيتنام.[99]

الاستخدام غير الطبي[عدل]

انظر المناقشة السابقة والاستشهادات بشأن تزايد صرامة اللوائح الحكومية التي نتجت عن عدد من وفيات الشباب بسبب جرعة زائدة، والحوادث، والانتحار التي تورط فيها استخدام الكيتامين غير الطبي (للترفيه) (في قسم الاستخدام الترفيهي أعلاه).

بدأ الاستخدام غير الطبي للكيتامين على الساحل الغربي للولايات المتحدة في أوائل السبعينات.[99] وقد تم استخدامه في البحوث النفسية وغيرها من البحوث الأكاديمية خلال السبعينيات، وبلغت ذروة استخدامه في عام 1978 مع نشر العالم جون ليلي، ومارسيا مور، وهوارد التونيان رحلاتهم في العالم المشرق، والتي وثقت ظواهر غير عادية من التسمم بالكيتامين.[100] وزادت نسبة استخدام الكيتامين غير الطبي خلال نهاية القرن، وخاصة في الحفلات.[101] ومع ذلك، فإن ظهوره كدواء استجمامي في النوادي الليلية يختلف عن أدوية الاستجمام الأخرى (مثل إكستاسي) بسبب خصائصه التخديرية (على سبيل المثال، الكلام المبهم، وعدم الحركة) مع الجرعات العالية.[102] وبالإضافة إلى ذلك، هناك تقارير عن بيع الكيتامين باسم "الإكستاسي ".[103] كما تم توثيق استخدام الكيتامين كجزء من "تجربة ما بعد النوادي الليلية".[104] وزاد ارتباط الكيتامين بثقافة الرقص في هونغ كونغ بحلول نهاية التسعينات.[102] وقبل أن يصبح الكيتامين مادة خاضعة للرقابة في الولايات المتحدة في عام 1999، كان متوفرا كمستحضرات صيدلانية محولة وفي صورة مسحوق نقي يباع بكميات كبيرة من خلال شركات الإمدادات الكيميائية المحلية.[96] وينشأ الكثير من الكيتامين الحالي الذي يتم تحويله للاستخدام غير الطبي في الصين والهند.[96]

وبسبب قدرته على إحداث الارتباك وفقدان الذاكرة، يمكن للكيتامين أن يجعل المستخدمين عرضة للاغتصاب.[43][99]

الثقافة والمجتمع[عدل]

الوضع القانوني[عدل]

الكيتامين هو دواء "أساسي" في قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية، قائمة الحد الأدنى من الاحتياجات الطبية لنظام الرعاية الصحية الأساسية.[105]

أستراليا[عدل]

في أستراليا، يتم إدراج الكيتامين كجدول 8 ضمن المخدرات الخاضعة للمراقبة تحت معيار السموم (أكتوبر 2015).[106] ويحدد قانون السموم لعام 1964 جدول 8 من المخدرات بوصفه "المواد التي ينبغي أن تكون متاحة للاستخدام، ولكنها تتطلب تقييد في التصنيع، والتوريد، والتوزيع، والحيازة، والاستخدام من أجل الحد من الإدمان، وسوء الاستخدام، والتعود البدني أو النفسي".[107]

كندا[عدل]

في كندا، يصنف الكيتامين على أنه جدول مخدر منذ عام 2005.[108]

هونغ كونغ[عدل]

وفي هونغ كونغ، اعتبارًا من عام 2000، ينظم الكيتامين بموجب الجدول 1 من الفصل 134 من قانون المخدرات الخطرة في هونغ كونغ. ولا يمكن استخدامه إلا قانونيًا من قِبَل المهنيين الصحيين لأغراض البحث الجامعي أو بوصف الطبيب.[109][110]

تايوان[عدل]

وبحلول عام 2002، صُنِف الكيتامين في الفئة الثالثة في تايوان، ونظرًا للزيادة الأخيرة في الانتشار في شرق آسيا، فإن إعادة الجدولة في الفصل الأول أو الثاني يُجرى النظر فيها.[87][111]

الهند[عدل]

وفي كانون الأول / ديسمبر 2013، أضافت الحكومة الهندية الكيتامين، استجابةً لزيادة استخدامه الترفيهي واستخدامه كدواء اغتصاب تاريخي، إلى الجدول العاشر من قانون المخدرات ومستحضرات التجميل، والذي يتطلب ترخيصًا خاصًا للبيع وصيانة السجلات لجميع المبيعات لمدة عامين.[112][113] ويتم تسويق الكيتامين قانونا في العديد من البلدان في جميع أنحاء العالم تحت العديد من الأسماء التجارية.[114]

المملكة المتحدة[عدل]

في المملكة المتحدة، أصبح الدواء من الفئة "ج" في 1 يناير 2006.[87][115] وفي 10 كانون الأول / ديسمبر 2013، أوصى المجلس الاستشاري البريطاني المعني بإساءة استعمال الأدوية بأن تقوم الحكومة بإعادة تصنيف الكيتامين ليصبح دواء من الفئة باء،[116] وفي 12 شباط / فبراير 2014، أعلنت وزارة الداخلية أنها ستتبع هذه النصيحة "في ضوء الدليل على الأضرار المزمنة المرتبطة باستخدام الكيتامين، بما في ذلك اعتلال المثانة المزمن وغيرها من أضرار المسالك البولية ".[117][118]

وقال وزير الدولة البريطاني لمنع الجريمة، نورمان بيكر، ردا على مشورة اللجنة الاستشارية لشؤون الإدارة والميزانية، إن مسألة إعادة جدولة الاستخدام الطبي والبيطري ستعالج بشكل منفصل للسماح بفترة التشاور.[117]

الولايات المتحدة الأمريكية[عدل]

وقد أدت الزيادة في الاستخدام غير المشروع للكيتامين إلى وضعه في الجدول الثالث من قانون الولايات المتحدة الخاص بالمخدرات الخاضعة للرقابة في أغسطس 1999.[119]

إكلينيكيًا[عدل]

بعد نشر التجارب السريرية لمضاد للاكتئاب التي تديرها المعاهد الوطنية للصحة، بدأ فتح العيادات التي تعطى فيها الأدوية.[120] وكانت هذه الممارسة باستخدام الكيتامين غير مصرح بها في الولايات المتحدة.[120] واعتبارًا من عام 2015، كان هناك حوالي 60 عيادة من هذا القبيل في الولايات المتحدة، ولم يتم تغطية هذا الإجراء من قبل التأمين، ودفع الناس ما بين 400 و 1700 دولار من جيوبهم للحصول على العلاج.[121] أغلقت السلطات التنظيمية في عام 2015 سلسلة من هذه العيادات، والتي تديرها مؤسسة أورا الطبية في أستراليا؛ وذلك لأن تسويق العيادات لم يكن مدعومًا بالبحث العلمي، ولأن العيادة أرسلت الناس إلى منازلهم بالكيتامين والإبر لإعطاء التسريبات لأنفسهم.[122]

البحوث[عدل]

وقد ادعى الطبيب الروسي إفغيني كروبيتسكي أنه حصل على نتائج مشجعة باستخدام الكيتامين كجزء من علاج إدمان الكحول، حيث يجمع بين تقنيات مخدرة ومنفرة.[123][124] وقد لخص كروبتسكي وكولب أعمالهما حتى الآن في عام 2007.[125]

الطب البيطري[عدل]

في التخدير البيطري، كثيرًا ما يستخدم الكيتامين لتأثيره المخدر والمسكن على القطط، والكلاب، والأرانب، والفئران، والحيوانات الصغيرة الأخرى. ويستخدم بشكل كبير في بدء التخدير واستمراره في الخيول. وهو جزء مهم من "كوكتيل القوارض"، وهو مزيج من الأدوية المستخدمة لتخدير القوارض.[126] وغالبًا ما يستخدم الأطباء البيطريين الكيتامين مع الأدوية المهدئة للحصول على تخدير وتسكين متوازن، وكمحلول تسريب بمعدل ثابت للمساعدة في منع الألم. كما يُستخدم الكيتامين للتحكم في الألم بين الحيوانات الكبيرة، على الرغم من أن تأثيره قليل على الأبقار. الكيتامين هو مادة التخدير الأساسية عن طريق الوريد المستخدمة في جراحة الخيول، وفي كثير من الأحيان، يتم استخدامه بالتزامن مع ديتوميدين، وبنتوثال الصوديوم، أو أحيانا غايفينيسين.

المصادر[عدل]

  1. ^ مذكور في : NDF-RT — NDF-RT: https://mor.nlm.nih.gov/RxNav/search?searchBy=NUI&searchTerm=N0000147885 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016
  2. ^ Hijazi، Y.؛ Boulieu، R. (2002). "Contribution of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 isoforms to N-demethylation of ketamine in human liver microsomes". Drug Metabolism and Disposition. 30 (7): 853–8. PMID 12065445. doi:10.1124/dmd.30.7.853. 
  3. ^ أ ب ت ث ج ح "Ketamine Injection". Drugs.com. اطلع عليه بتاريخ 1 December 2014. 
  4. ^ أ ب ت ث Green، SM؛ Roback، MG؛ Kennedy، RM؛ Krauss، B (2011). "Clinical Practice Guideline for Emergency Department Ketamine Dissociative Sedation: 2011 Update". Annals of Emergency Medicine. 57 (5): 449–61. PMID 21256625. doi:10.1016/j.annemergmed.2010.11.030. 
  5. ^ Zgaia، AO؛ Irimie، A؛ Sandesc، D؛ Vlad، C؛ Lisencu، C؛ Rogobete، A؛ Achimas-Cadariu، P (2015). "The role of ketamine in the treatment of chronic cancer pain.". Clujul Medical. 88 (4): 457–61. PMC 4689236Freely accessible. PMID 26733743. doi:10.15386/cjmed-500. 
  6. ^ Zapantis، A؛ Leung، S (September 2005). "Tolerance and withdrawal issues with sedation.". Critical Care Nursing Clinics of North America. 17 (3): 211–23. PMID 16115529. doi:10.1016/j.ccell.2005.04.011. 
  7. ^ أ ب "Ketamine - CESAR". Center for substance abuse research. University of Maryland. اطلع عليه بتاريخ 26 September 2014. 
  8. ^ كيتامين
  9. ^ أ ب ت ث Strayer، RJ؛ Nelson، LS (2008). "Adverse events associated with ketamine for procedural sedation in adults". American Journal of Emergency Medicine. 26 (9): 985–1028. PMID 19091264. doi:10.1016/j.ajem.2007.12.005. 
  10. ^ أ ب "Ketamine Side Effects". drugs.com. اطلع عليه بتاريخ 1 December 2014. 
  11. ^ أ ب ت Tyler، Marshall W.؛ Yourish، Harmony B.؛ Ionescu، Dawn F.؛ Haggarty، Stephen J. (2017-04-21). "Classics in Chemical Neuroscience: Ketamine". ACS Chemical Neuroscience. ISSN 1948-7193. PMID 28418641. doi:10.1021/acschemneuro.7b00074. 
  12. ^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. April 2015. اطلع عليه بتاريخ 8 December 2016. 
  13. ^ "Ketamine". اطلع عليه بتاريخ 12 January 2016. 
  14. ^ Morgan، Celia J. A.؛ Curran، H. Valerie (January 2012). "Ketamine use: a review". Addiction. 107 (1): 27–38. PMID 21777321. doi:10.1111/j.1360-0443.2011.03576.x. اطلع عليه بتاريخ 25 March 2016. 
  15. ^ Heshmati، F؛ Zeinali، MB؛ Noroozinia، H؛ Abbacivash، R؛ وآخرون. (December 2003). "Use of ketamine in severe status asthmaticus in intensive care unit". Iranian Journal of Allergy, Asthma, and Immunology. 2 (4): 175–80. PMID 17301376. 
  16. ^ Cohen، L؛ Athaide، V؛ Wickham، ME؛ Doyle-Waters، MM؛ Rose، NG؛ Hohl، CM (Jul 16, 2014). "The Effect of Ketamine on Intracranial and Cerebral Perfusion Pressure and Health Outcomes: A Systematic Review". Annals of Emergency Medicine. 65: 43–51.e2. PMID 25064742. doi:10.1016/j.annemergmed.2014.06.018. 
  17. ^ Nickson، Chris (7 August 2013). "Intubation, Hypotension and Shock". Life in the Fastlane (blog). Critical Care Compendium. اطلع عليه بتاريخ 10 April 2014.  [مصدر طبي غير موثوق به?]
  18. ^ Manley، G؛ Knudson، MM؛ Morabito، D؛ Damron، S؛ وآخرون. (2001). "Hypotension, hypoxia, and head injury: Frequency, duration, and consequences". Archives of Surgery. 136 (10): 1118–23. PMID 11585502. doi:10.1001/archsurg.136.10.1118. 
  19. ^ Hemmingsen، C؛ Nielsen، JE (1991). "Intravenous ketamine for prevention of severe hypotension during spinal anaesthesia". Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 35 (8): 755–7. PMID 1763596. doi:10.1111/j.1399-6576.1991.tb03385.x. 
  20. ^ Wong، DHW؛ Jenkins، LC (1975). "The cardiovascular effects of ketamine in hypotensive states" (PDF). Canadian Anaesthetists' Society Journal. 22 (3): 339–48. PMID 1139377. doi:10.1007/BF03004843. 
  21. ^ Adams، HA (December 1997). "S-(+)-ketamin kreislaufinteraktionen bei totaler intravenöser anästhesie und analgosedierung" [S-(+)-ketamine. Circulatory interactions during total intravenous anesthesia and analgesia-sedation]. Der Anaesthesist (باللغة الألمانية). 46 (12): 1081–7. PMID 9451493. doi:10.1007/s001010050510. 
  22. ^ Wong، JJM؛ Lee، JH؛ Turner، DA؛ Rehder، KJ (2014). "A review of the use of adjunctive therapies in severe acute asthma exacerbation in critically ill children". Expert Review of Respiratory Medicine. 8 (4): 423–41. PMID 24993063. doi:10.1586/17476348.2014.915752. 
  23. ^ أ ب Goyal، S؛ Agrawal، A (May 2013). "Ketamine in status asthmaticus: A review". Indian Journal of Critical Care Medicine. 17 (3): 154–61. PMC 3777369Freely accessible. PMID 24082612. doi:10.4103/0972-5229.117048. 
  24. ^ Jat، KR؛ Chawla، D (November 2012). "Ketamine for management of acute exacerbations of asthma in children". Airways Group. مؤسسة كوكرين. 11 (11): Art. No. CD009293. PMID 23152273. doi:10.1002/14651858.CD009293.pub2. 
  25. ^ Bell، RF؛ Dahl، JB؛ Moore، RA؛ Kalso، EA (25 January 2006). "Perioperative ketamine for acute postoperative pain". Pain, Palliative and Supportive Care Group. مؤسسة كوكرين (1): CD004603. PMID 16437490. doi:10.1002/14651858.CD004603.pub2. 
  26. ^ Sin، B؛ Ternas، T؛ Motov، SM (March 2015). "The Use of Subdissociative-dose Ketamine for Acute Pain in the Emergency Department". Academic Emergency Medicine. 22 (3): 251–7. PMID 25716117. doi:10.1111/acem.12604. 
  27. ^ أ ب Elia، N؛ Tramèr، MR (January 2005). "Ketamine and postoperative pain: A quantitative systematic review of randomised trials". Pain. 113 (1): 61–70. PMID 15621365. doi:10.1016/j.pain.2004.09.036. 
  28. ^ Bredlau، AL؛ Thakur، R؛ Korones، DN؛ Dworkin، RH (October 2013). "Ketamine for pain in adults and children with cancer: A systematic review and synthesis of the literature". Pain Medicine. 14 (10): 1505–17. PMID 23915253. doi:10.1111/pme.12182. 
  29. ^ Correll، GE؛ Maleki، J؛ Gracely، EJ؛ Muir، JJ؛ Harbut، RE (September 2004). "Subanesthetic ketamine infusion therapy: A retrospective analysis of a novel therapeutic approach to complex regional pain syndrome". Pain Medicine. 5 (3): 263–75. PMID 15367304. doi:10.1111/j.1526-4637.2004.04043.x. 
  30. ^ O'Connell، NE؛ Wand، BM؛ McAuley، J؛ Marston، L؛ وآخرون. (2013). "Interventions for treating pain and disability in adults with complex regional pain syndrome". Pain, Palliative and Supportive Care Group. مؤسسة كوكرين. 4 (4): Art. No. CD009416. PMID 23633371. doi:10.1002/14651858.CD009416.pub2. 
  31. ^ Abdallah، CG؛ Sanacora، G؛ Duman، RS؛ Krystal، JH (2015). "Ketamine and rapid-acting antidepressants: a window into a new neurobiology for mood disorder therapeutics.". Annual Review of Medicine. 66: 509–23. PMID 25341010. 
  32. ^ Serafini، Gianluca؛ Howland، Robert H؛ Rovedi، Fabiana؛ Girardi، Paolo؛ Amore، Mario (7 May 2017). "The Role of Ketamine in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review". Current Neuropharmacology. 12 (5): 444–461. ISSN 1570-159X. PMC 4243034Freely accessible. doi:10.2174/1570159X12666140619204251. 
  33. ^ أ ب Caddy، C؛ Giaroli، G؛ White، TP؛ Shergill، SS؛ Tracy، DK (April 2014). "Ketamine as the prototype glutamatergic antidepressant: pharmacodynamic actions, and a systematic review and meta-analysis of efficacy". Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 4 (2): 75–99. PMC 3952483Freely accessible. PMID 24688759. doi:10.1177/2045125313507739. 
  34. ^ Sanacora، G؛ Frye، MA؛ McDonald، W؛ Mathew، SJ؛ Turner، MS؛ Schatzberg، AF؛ Summergrad، P؛ Nemeroff، CB؛ American Psychiatric Association (APA) Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and، Treatments. (1 April 2017). "A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders". JAMA Psychiatry. 74 (4): 399–405. PMID 28249076. 
  35. ^ "Esketamine - Johnson & Johnson - AdisInsight". اطلع عليه بتاريخ 11 June 2017. 
  36. ^ Rakesh G، Pae CU، Masand PS (2017). "Beyond serotonin: newer antidepressants in the future". Expert Rev Neurother. PMID 28598698. doi:10.1080/14737175.2017.1341310. 
  37. ^ ECRI Institute, under contract to AHRQ. December 2013 AHRQ Healthcare Horizon Scanning System – Potential High-Impact Interventions Report. Priority Area 05: Depression and Other Mental Health Disorders
  38. ^ National Institute of Mental Health (7 August 2006). "Experimental Medication Kicks Depression in Hours Instead of Weeks". NIH News (Press release). معاهد الصحة الوطنية الأمريكية; وزارة الصحة والخدمات البشرية الأمريكية; الحكومة الفيدرالية للولايات المتحدة. National Institute of Mental Health director Thomas Insel said, "To my knowledge, this is the first report of any medication or other treatment that results in such a pronounced, rapid, prolonged response with a single dose. These were very treatment-resistant patients." 
  39. ^ Naughton، M؛ Clarke، G؛ O'Leary، OF؛ Cryan، JF؛ Dinan، TG (Mar 2014). "A review of ketamine in affective disorders: current evidence of clinical efficacy, limitations of use and pre-clinical evidence on proposed mechanisms of action.". Journal of Affective Disorders. 156: 24–35. PMID 24388038. doi:10.1016/j.jad.2013.11.014. 
  40. ^ أ ب See Max Daly, 2014, "The Sad Demise of Nancy Lee, One of Britain's Ketamine Casualties," at Vice (online), July 23, 2014, see [1], accessed 7 June 2015.
  41. ^ The Crown, 2013, "Drug related deaths involving ketamine in England and Wales," a report of the Mortality team, Life Events and Population Sources Division, Office for National Statistics, the Crown (U.K.), see [2] and [3], accessed 7 June 2015.
  42. ^ Dixon، Hayley (12 February 2014). "Ketamine death of public schoolgirl an 'act of stupidity which destroyed family'". Telegraph.co.uk (باللغة الإنجليزية). 
  43. ^ أ ب "Do you know... Ketamine". Knowledge Exchange. Toronto: Centre for Addiction and Mental Health. 2003. تمت أرشفته من الأصل في 2014-04-07. اطلع عليه بتاريخ 27 July 2014. 
  44. ^ Giannini، AJ؛ Loiselle، RH؛ Giannini، MC؛ Price، WA (1985). "Phencyclidine and the dissociative". Psychiatric Medicine. 3 (3): 197–217. PMID 2893430. 
  45. ^ Giannini، AJ؛ Underwood، NA؛ Condon، M (November 2000). "Acute ketamine intoxication treated by haloperidol: A preliminary study". American Journal of Therapeutics. 7 (6): 389–91. PMID 11304647. doi:10.1097/00045391-200007060-00008. 
  46. ^ Giannini، AJ (1999). Drug Abuse. Los Angeles: Health Information Press. صفحة 104. ISBN 1885987110. 
  47. ^ References for recreational use in literature:
  48. ^ Jansen، Karl (2001). Ketamine: Dreams and Realities. Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies. صفحات 50, 89. ISBN 0966001931. 
  49. ^ Cohen، L؛ Athaide، V؛ Wickham، ME؛ Doyle-Waters، MM؛ Rose، NG؛ Hohl، CM (January 2015). "The effect of ketamine on intracranial and cerebral perfusion pressure and health outcomes: a systematic review.". Annals of Emergency Medicine. 65 (1): 43–51.e2. PMID 25064742. doi:10.1016/j.annemergmed.2014.06.018. 
  50. ^ أ ب Merck Manual; Drug Information Provided by Lexi-Comp. Last full review/revision May 2014 Ketamine
  51. ^ Wang، Xin؛ Ding، Xibing؛ Tong، Yao؛ Zong، Jiaying؛ Zhao، Xiang؛ Ren، Hao؛ Li، Quan (24 May 2014). "Ketamine does not increase intracranial pressure compared with opioids: meta-analysis of randomized controlled trials". Journal of Anesthesia. 28: 7. doi:10.1007/s00540-014-1845-3. 
  52. ^ أ ب ت ث ج ح Quibell، R؛ Prommer، EE؛ Mihalyo، M؛ Twycross، R؛ وآخرون. (March 2011). "Ketamine*". Journal of Pain and Symptom Management (Therapeutic Review). 41 (3): 640–9. PMID 21419322. doi:10.1016/j.jpainsymman.2011.01.001. 
  53. ^ Neurological effects of ketamine introduction references:
  54. ^ Morgan، CJA؛ Muetzelfeldt، L؛ Curran، HV (2009). "Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: A 1-year longitudinal study". Addiction. 105 (1): 121–33. PMID 19919593. doi:10.1111/j.1360-0443.2009.02761.x. 
  55. ^ Vutskits، L؛ Gascon، E؛ Potter، G؛ Tassonyi، E؛ وآخرون. (May 2007). "Low concentrations of ketamine initiate dendritic atrophy of differentiated GABAergic neurons in culture". Toxicology. 234 (3): 216–26. PMID 17418473. doi:10.1016/j.tox.2007.03.004. 
  56. ^ Hargreaves، RJ؛ Hill، RG؛ Iversen، LL (1994). "Neuroprotective NMDA antagonists: the controversy over their potential for adverse effects on cortical neuronal morphology". Acta Neurochirurgica Supplementum. 60: 15–9. PMID 7976530. doi:10.1007/978-3-7091-9334-1_4. 
  57. ^ أ ب Sun، L؛ LI، Q؛ Li، Q؛ Zhang، Y؛ وآخرون. (November 2012). "Chronic ketamine exposure induces permanent impairment of brain functions in adolescent cynomolgus monkeys". Addiction Biology. 19: 185–94. PMID 23145560. doi:10.1111/adb.12004. 
  58. ^ Slikker، W؛ Zou، X؛ Hotchkiss، CE؛ Divine، RL؛ وآخرون. (2007). "Ketamine-induced neuronal cell death in the perinatal rhesus monkey". Toxicological Sciences. 98 (1): 145–58. PMID 17426105. doi:10.1093/toxsci/kfm084. 
  59. ^ Patel، P؛ Sun، L (April 2009). "Update on neonatal anesthetic neurotoxicity: Insight into molecular mechanisms and relevance to humans". Anesthesiology (commentary). 110 (4): 703–8. PMC 2737718Freely accessible. PMID 19276968. doi:10.1097/ALN.0b013e31819c42a4. 
  60. ^ Krystal، JH؛ Karper، LP؛ Seibyl، JP؛ Freeman، GK؛ وآخرون. (March 1994). "Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses". Archives of General Psychiatry. 51 (3): 199–214. PMID 8122957. doi:10.1001/archpsyc.1994.03950030035004. 
  61. ^ أ ب ت ث ج Middela، S؛ Pearce، I (January 2011). "Ketamine-induced vesicopathy: A literature review". International Journal of Clinical Practice. 65 (1): 27–30. PMID 21155941. doi:10.1111/j.1742-1241.2010.02502.x. 
  62. ^ أ ب ت Morgan، CJA؛ Curran، HV؛ Independent Scientific Committee on Drugs (ISCD) (January 2012). "Ketamine use: A review". Addiction. 107 (1): 27–38. PMID 21777321. doi:10.1111/j.1360-0443.2011.03576.x. 
  63. ^ Yeung، LY؛ Rudd، JA؛ Lam، WP؛ Mak، YT؛ وآخرون. (December 2009). "Mice are prone to kidney pathology after prolonged ketamine addiction". Toxicology Letters. 191 (2–3): 275–8. PMID 19766175. doi:10.1016/j.toxlet.2009.09.006. 
  64. ^ Bell، RF (June 2012). "Ketamine for chronic noncancer pain: concerns regarding toxicity". Current Opinion in Supportive and Palliative Care. 6 (2): 183–7. PMID 22436323. doi:10.1097/SPC.0b013e328352812c. 
  65. ^ Hui، TW؛ Short، TG؛ Hong، W؛ Suen، T؛ وآخرون. (March 1995). "Additive interactions between propofol and ketamine when used for anesthesia induction in female patients". Anesthesiology. 82 (3): 641–8. PMID 7879932. doi:10.1097/00000542-199503000-00005. 
  66. ^ Hong، W؛ Short، TG؛ Hui، TW (December 1993). "Hypnotic and anesthetic interactions between ketamine and midazolam in female patients". Anesthesiology. 79 (6): 1227–32. PMID 8267198. doi:10.1097/00000542-199312000-00013. 
  67. ^ Akhavanakbari، G؛ Mohamadian، A؛ Entezariasl، M (April 2014). "Evaluation the effects of adding ketamine to morphine in intravenous patient-controlled analgesia after orthopedic surgery". Perspectives in Clinical Research. 5 (2): 85–7. PMC 3980550Freely accessible. PMID 24741486. doi:10.4103/2229-3485.128028. 
  68. ^ Eker، HE؛ Yalcin Cok، O؛ Aribogan، A؛ Arslan، G (October 2011). "Children on phenobarbital monotherapy requires more sedatives during MRI". Pediatric Anesthesia. 21 (10): 998–1002. PMID 21564387. doi:10.1111/j.1460-9592.2011.03606.x. 
  69. ^ Zanos، Panos؛ Moaddel، Ruin؛ Morris، Patrick J.؛ Georgiou، Polymnia؛ Fischell، Jonathan؛ Elmer، Greg I.؛ Alkondon، Manickavasagom؛ Yuan، Peixiong؛ Pribut، Heather J.؛ Singh، Nagendra S.؛ Dossou، Katina S. S.؛ Fang، Yuhong؛ Huang، Xi-Ping؛ Mayo، Cheryl L.؛ Wainer، Irving W.؛ Albuquerque، Edson X.؛ Thompson، Scott M.؛ Thomas، Craig J.؛ Zarate Jr، Carlos A.؛ Gould، Todd D. (2016). "NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites". Nature. 533: 481–486. ISSN 0028-0836. PMC 4922311Freely accessible. PMID 27144355. doi:10.1038/nature17998. 
  70. ^ Yang، Chun؛ Zhou، Wei؛ Li، Xiaomin؛ Yang، Jianjun؛ Szewczyk، Bernadeta؛ Pałucha-Poniewiera، Agnieszka؛ Poleszak، Ewa؛ Pilc، Andrzej؛ Nowak، Gabriel. "A bright future of researching AMPA receptor agonists for depression treatment". Expert Opinion on Investigational Drugs. صفحات 583–585. doi:10.1517/13543784.2012.667399. 
  71. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س Kohrs، R؛ Durieux، ME (November 1998). "Ketamine: Teaching an old drug new tricks". Anesthesia & Analgesia. 87 (5): 1186–93. PMID 9806706. doi:10.1213/00000539-199811000-00039. 
  72. ^ Harrison، NL؛ Simmonds، MA (February 1985). "Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex". British Journal of Pharmacology. 84 (2): 381–91. PMC 1987274Freely accessible. PMID 2858237. doi:10.1111/j.1476-5381.1985.tb12922.x. 
  73. ^ Seeman، P؛ Guan، HC؛ Hirbec، H (August 2009). "Dopamine D2High receptors stimulated by phencyclidines, lysergic acid diethylamide, salvinorin A, and modafinil". Synapse. 63 (8): 698–704. PMID 19391150. doi:10.1002/syn.20647. 
  74. ^ Pharmaceutical Society of Australia؛ The Royal Australian College of General Practitioners؛ Australasian Society of Clinical and Experimental Pharmacologists and Toxicologists (2011). "2.1.1 IV General Anaesthetics". Australian Medicines Handbook 2011 (الطبعة 12th). Adelaide: Australian Medicines Handbook Pty Ltd. صفحة 13. ISBN 9780980579048. 
  75. ^ Chen، X؛ Shu، S؛ Bayliss، DA (2009). "HCN1 channel subunits are a molecular substrate for hypnotic actions of ketamine". Journal of Neuroscience. 29 (3): 600–9. PMC 2744993Freely accessible. PMID 19158287. doi:10.1523/JNEUROSCI.3481-08.2009. 
  76. ^ Ku SM، Han MH (2017). "HCN Channel Targets for Novel Antidepressant Treatment". Neurotherapeutics. PMID 28560710. doi:10.1007/s13311-017-0538-7. 
  77. ^ أ ب Narita، M؛ Yoshizawa، K؛ Aoki، K؛ Takagi، M؛ وآخرون. (September 2001). "A putative sigma1 receptor antagonist NE-100 attenuates the discriminative stimulus effects of ketamine in rats". Addiction Biology. 6 (4): 373–6. PMID 11900615. doi:10.1080/13556210020077091. 
  78. ^ Robson MJ، Elliott M، Seminerio MJ، Matsumoto RR (22 April 2012). "Evaluation of sigma (σ) receptors in the antidepressant-like effects of ketamine in vitro and in vivo". Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 22: 308–17. PMID 21911285. doi:10.1016/j.euroneuro.2011.08.002. 
  79. ^ "Ketamine Lifts Depression via a Byproduct of its Metabolism: NIH-funded team finds rapid-acting, non-addicting agent in mouse study". 
  80. ^ Orser، BA؛ Pennefather، PS؛ MacDonald، JF (1997). "Multiple mechanisms of ketamine blockade of N-methyl-D-aspartate receptors". Anesthesiology. 86 (4): 903–17. PMID 9105235. doi:10.1097/00000542-199704000-00021. 
  81. ^ Hirota، K؛ Lambert، DG (October 1996). "Ketamine: Its mechanism(s) of action and unusual clinical uses". British Journal of Anaesthesia. 77 (4): 441–4. PMID 8942324. doi:10.1093/bja/77.4.441. 
  82. ^ Browne، CA؛ Lucki، I (2013). "Antidepressant effects of ketamine: mechanisms underlying fast-acting novel antidepressants". Frontiers in Pharmacology. 4: 161. PMC 3873522Freely accessible. PMID 24409146. doi:10.3389/fphar.2013.00161. 
  83. ^ أ ب ت ث Aroni، F؛ Iacovidou، N؛ Dontas، I؛ Pourzitaki، C؛ وآخرون. (August 2009). "Pharmacological aspects and potential new clinical applications of ketamine: Reevaluation of an old drug". Journal of Clinical Pharmacology. 49 (8): 957–64. PMID 19546251. doi:10.1177/0091270009337941. 
  84. ^ Rowland، LM (July 2005). "Subanesthetic ketamine: How it alters physiology and behavior in humans". Aviation, Space, and Environmental Medicine. 76 (Suppl 7): C52–8. PMID 16018330. 
  85. ^ Meller، ST (December 1996). "Ketamine: Relief from chronic pain through actions at the NMDA receptor?". Pain (correspondence). 68 (2–3): 435–6. PMID 9121834. doi:10.1016/S0304-3959(96)03167-3. 
  86. ^ أ ب Sinner، B؛ Graf، BM (2008). "Ketamine". In Schüttler، J؛ Schwilden، H. Modern Anesthetics. Handbook of Experimental Pharmacology. 182. صفحات 313–33. ISBN 9783540728139. PMID 18175098. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_15. 
  87. ^ أ ب ت Li، JH؛ Vicknasingam، B؛ Cheung، YW؛ Zhou، W؛ وآخرون. (2011). "To use or not to use: An update on licit and illicit ketamine use". Substance Abuse and Rehabilitation. 2 (1): 11–20. PMC 3846302Freely accessible. PMID 24474851. doi:10.2147/SAR.S15458. 
  88. ^ أ ب Haas، DA؛ Harper، DG (1992). "Ketamine: A review of its pharmacologic properties and use in ambulatory anesthesia". Anesthesia Progress. 39 (3): 61–8. PMC 2148758Freely accessible. PMID 1308374. 
  89. ^ Lankenau، SE؛ Sanders، B؛ Bloom، JJ؛ Hathazi، D؛ وآخرون. (March 2007). "First injection of ketamine among young injection drug users (IDUs) in three U.S. cities". Drug and Alcohol Dependence. 87 (2–3): 183–93. PMC 1852477Freely accessible. PMID 16979848. doi:10.1016/j.drugalcdep.2006.08.015. 
  90. ^ "Ketamine in Palliative Care" (PDF). Palliative Care Guidelines. Edinburgh: NHS Lothian, NHS Scotland, Health and Social Care Directorates, Scotland. August 2013 [August 2010]. تمت أرشفته (PDF) من الأصل في 2013-10-29. 
  91. ^ Krüger، AD (1998). "Current aspects of using ketamine in childhood". Anaesthesiologie und Reanimation (باللغة الألمانية). 23 (3): 64–71. PMID 9707751. 
  92. ^ Chankvetadze، Bezhan؛ Burjanadze، Naira؛ Breitkreutz، Jörg؛ Bergander، Klaus؛ Bergenthal، Dieter؛ Kataeva، Olga؛ Fröhlich، Roland؛ Luftmann، Heinrich؛ Blaschke، Gottfried (2002). "Mechanistic study on the opposite migration order of the enantiomers of ketamine with α- and β-cyclodextrin in capillary electrophoresis". Journal of Separation Science. 25: 1155–1166. doi:10.1002/1615-9314(20021101)25:15/17<1155::AID-JSSC1155>3.0.CO;2-M. 
  93. ^ Hakey، P.؛ Ouellette، W.؛ Zubieta، J.؛ Korter، T. (2008). "(S)-(+)-Ketamine hydrochloride". Acta Crystallographica E. 64: o1487. doi:10.1107/S1600536808021053. 
  94. ^ Ratti-Mobery، Enrica؛ Groth، Per؛ Aasen، Arne Jørgen (1991). "The Absolute Configuration of Ketamine – A General Anaesthetic. The Crystal Structure of the (R,R)-Tartrate Salt of (−)-(S)-Ketamine". Acta Chemica Scandinavica. 45: 108–110. doi:10.3891/acta.chem.scand.45-0108. 
  95. ^ Clark، Michael R. (2011). Chronic Pain and Addiction. Basel, Zwitzerland: Karger AG. صفحات 166–. ISBN 3805597258. 
  96. ^ أ ب ت Morris، H؛ Wallach، J (July 2014). "From PCP to MXE: A comprehensive review of the non-medical use of dissociative drugs". Drug Testing and Analysis. 6 (7–8): 614–32. PMID 24678061. doi:10.1002/dta.1620. 
  97. ^ Domino، EF (September 2010). "Taming the ketamine tiger". Anesthesiology. 113 (3): 678–84. PMID 20693870. doi:10.1097/ALN.0b013e3181ed09a2. 
  98. ^ Corssen، G؛ Domino، EF (January–February 1966). "Dissociative anesthesia: Further pharmacologic studies and first clinical experience with the phencyclidine derivative CI-581". Anesthesia & Analgesia. 45 (1): 29–40. PMID 5325977. doi:10.1213/00000539-196601000-00007. 
  99. ^ أ ب ت "Ketamine". Center for Substance Abuse Research (CESAR); جامعة ميريلاند (كوليج بارك). 29 October 2013. تمت أرشفته من الأصل في 2013-11-12. اطلع عليه بتاريخ 27 July 2014. 
  100. ^ History of non-medical use in literature references:
  101. ^ Increased non-medical use references:
  102. ^ أ ب Joe-Laidler، K؛ Hunt، G (1 June 2008). "Sit down to float: The cultural meaning of ketamine use in Hong Kong". Addiction Research & Theory. 16 (3): 259–71. PMC 2744071Freely accessible. PMID 19759834. doi:10.1080/16066350801983673. 
  103. ^ Ketamine sold as "ecstasy" references:
  104. ^ Moore، K؛ Measham، F (2006). "Ketamine use: Minimising problems and maximising pleasure". Drugs and Alcohol Today. 6 (3): 29–32. doi:10.1108/17459265200600047. 
  105. ^ WHO Model List of Essential Medicines (PDF) (الطبعة 18th). منظمة الصحة العالمية. October 2013 [April 2013]. صفحة 1 [p. 5 of pdf]. اطلع عليه بتاريخ 22 April 2014. 
  106. ^ Poisons Standard October 2015 https://www.comlaw.gov.au/Details/F2015L01534
  107. ^ Poisons Act 1964 http://www.slp.wa.gov.au/pco/prod/FileStore.nsf/Documents/MRDocument:26063P/$FILE/Poisons%20Act%201964%20-%20%5B09-f0-04%5D.pdf?OpenElement
  108. ^ Legal status of ketamine in Canada references:
  109. ^ "Government to tighten control on Ketamine"، info.gov.hk (press release)، Government of the Hong Kong Special Administrative، 22 November 2000، تمت أرشفته من الأصل في 2013-06-26، اطلع عليه بتاريخ 2 August 2014 
  110. ^ Ho Wai-kin، Victor (2011). Criminal Law in Hong Kong. Kluwer Law International. صفحة 33. ISBN 9789041133069. 
  111. ^ Chang، Rich (4 December 2012). "Ketamine to be made a class-two drug: Official". Taipei Times. صفحة 3. 
  112. ^ "Ketamine drug brought under 'Schedule X' to curb abuse". تايمز أوف إينديا. 7 January 2014. اطلع عليه بتاريخ 2 August 2014. 
  113. ^ Deb Roy، Sumitra (30 December 2013). "Govt makes notorious 'date rape' drug ketamine harder to buy or sell". تايمز أوف إينديا. تمت أرشفته من الأصل في 30 December 2013. 
  114. ^ Drugs.com International brands of ketamine Page accessed May 14, 2016
  115. ^ "Club 'horse' drug to be outlawed". بي بي سي نيوز. 28 December 2005. تمت أرشفته من الأصل في 2009-09-03. اطلع عليه بتاريخ 7 May 2010. 
  116. ^ Advisory Council on the Misuse of Drugs (ACMD)؛ Baker، Norman (10 December 2013)، Ketamine: A review of use and harm (PDF) (Policy paper)، Crown copyright; Open Government Licence، اطلع عليه بتاريخ 22 January 2014. 
  117. ^ أ ب Baker، Norman؛ (Minister for Crime Prevention)؛ Home Office؛ United Kingdom (12 February 2014)، Response to ACMD recommendation on ketamine (PDF) (Correspondence to Les Iverson [chair of]; Advisory Council on the Misuse of DrugsCrown copyright; Open Government Licence، اطلع عليه بتاريخ 21 February 2014. 
  118. ^ Dixon، Hayley (12 February 2014). "Party drug ketamine to be upgraded to Class B". ديلي تلغراف. اطلع عليه بتاريخ 2 August 2014. 
  119. ^ Marshall، Donnie R.؛ (Deputy Administrator)؛ Drug Enforcement Administration؛ Dept. of Justice (13 July 1999). "Schedules of Controlled Substances: Placement of Ketamine into Schedule III [21 CFR Part 1308. Final Rule 99-17803]" (PDF). Rules and Regulations. السجل الفدرالي الأمريكي. 64 (133): 37673–5. 
  120. ^ أ ب Winter، Caroline (August 19, 2015). "The Club Drug Cure: Ketamine's New Shot as a Depression Treatment". Bloomberg BusinessWeek. 
  121. ^ Agres، Ted (December 3, 2015). "Anesthesiologists Take Lead As Ketamine Clinics Proliferate". Anesthesiology News (باللغة الإنجليزية). 
  122. ^ Nulley، Dan (July 28, 2015). "Australia Has Closed Its Most Controversial Ketamine Clinics". Vice (باللغة الإنجليزية). 
  123. ^ Krupitsky، EM؛ Grineko، AYa؛ Berkaliev، TN؛ Paley، AI؛ وآخرون. (1992). "The combination of psychedelic and aversive approaches in alcoholism treatment". Alcoholism Treatment Quarterly. 9 (1): 99–105. doi:10.1300/J020V09N01_09. 
  124. ^ Krupitsky، EM؛ Grinenko، AY (1997). "Ketamine psychedelic therapy (KPT): A review of the results of ten years of research". Journal of Psychoactive Drugs. 29 (2): 165–83. PMID 9250944. doi:10.1080/02791072.1997.10400185. 
  125. ^ Krupitsky، Evgeny؛ Kolp، Eli. "Ch. 6: Ketamine Psychedelic Psychotherapy". In Winkelman، Michael J.؛ Roberts، Thomas B. Psychedelic Medicine: New Evidence for Hallucinogens as Treatments. Vol. 2. Westport, CT: Praeger. ISBN 9780275990237. 
  126. ^ STANDARD OPERATING PROCEDURE NO. 1 ANESTHESIA AND ANALGESIA IN RODENTS، Washington College، 2012، صفحات 1–2، اطلع عليه بتاريخ 27 November 2015 

روابط خارجية[عدل]