لاكوساميد

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى: تصفح، ‏ ابحث
نجمة المقالة المرشحة للاختيار
هذه المقالة مُرشحة حالياً لِتكون مقالة جَيدة، وتُعد من الصفحات التي تحقق مستوى معين من الجودة وتتوافق مع معايير المقالة الجيدة في ويكيبيديا. اطلع على عملية الترشيح وشارك برأيك في هذه الصفحة.
تاريخ الترشيح 18 أبريل 2017


لاكوساميد
لاكوساميد

الاسم النظامي
N2-acetyl-N-benzyl-D-homoserinamide
اعتبارات علاجية
اسم تجاري فيمبات Vimpat
ASHP
Drugs.com
monograph
مدلاين بلس a609028
فئة السلامة أثناء الحمل C
الوضع القانوني Schedule V (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء عن طريق الفم، وعن طريق الوريد
بيانات دوائية
توافر حيوي عالي
عمر النصف الحيوي 13 ساعة
إخراج (فسلجة) كلوي
معرفات
CAS 175481-36-4 N
ك ع ت N03N03AX18 AX18
بوب كيم CID 219078
IUPHAR 7472
ECHA InfoCard ID 100.112.805  تعديل قيمة خاصية ECHA InfoCard ID (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك 06218  تعديل قيمة خاصية معرف بنك الدواء (P715) في ويكي بيانات
كيم سبايدر 189902 Yes Check Circle.svg
المكون الفريد 563KS2PQY5 Yes Check Circle.svg
كيوتو D07299 Yes Check Circle.svg
ChEMBL CHEMBL58323 Yes Check Circle.svg
ترادف (2R)-2-(acetylamino)-N-benzyl-3-methoxypropanamide
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C13H18N2O3 
الكتلة الجزيئية 250.294 g/mol

لاكوساميد (بالإنجليزية: Lacosamide) (اسم دولي غير مسجل الملكية INN، معروف سابقا باسم إرلوساميد erlosamide، هاركيروسايد harkeroside، إس بي أم SPM 927، أو ADD 234037).

هو دواء اكتشفه الدكتور هارولد كون (Dr. Harold Kohn) [1] بينما كان في جامعة هيوستن وطوّرته شركة المستحضرات الدوائية الحيوية البلجيكية "الاتحاد الكيميائي البلجيكي" (Union Chimique Belge UCB) للمُعالَجَةِ المُساعِدَةِ للصرع الجزئي واعتلال الأعصاب السكري، وتم تسويق الدواء تحت الاسم التجاري "ڤيمبات Vimpat".

الموافقات والمؤشرات[عدل]

لاكوساميد هو مركّب مضاد للاختلاج مٌعتمد للعلاج المرافق (adjunctive treatment).

يُستخدم لاكوساميد أيضاً للتحول إلى معالجة أحادية الدواء (monotherapy treatment) لعلاج الصرع الجزئي (partial-onset seizures) وألم الاعتلال العصبي (neuropathic pain) (ليس معتمداً من إدارة الغذاء والدواء FDA).

قبلت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) طلب التماس الدواء الجديد لاكوساميد من شركة "الاتحاد الكيميائي البلجيكي" (UCB) اعتبارا من 29 نوفمبر 2007، وبدأت عملية الموافقة على الدواء [2][3]. كما قدمت شركة "الاتحاد الكيميائي البلجيكي" (UCB) أيضا للموافقة على التسويق في الاتحاد الأوروبي (EU). قبلت الوكالة الأدوية الأوروبية طلب التسويق للمراجعة والفحص في مايو 2007 [2][4].

تمت الموافقة على الدواء في الاتحاد الأوروبي يوم 3 سبتمبر، 2008 [5]. وقد تم التصديق عليه في الولايات المتحدة في 29 أكتوبر 2008 [6]. تم تأخير ترويج لاكوساميد بسبب اعتراض حول موقع الدواء في الجدول الخامس (schedule V) من قانون المواد الخاضعة للرقابة. أصدرت إدارة الغذاء والدواء الحكم النهائي بإقرار وضع الدواء في الجدول الخامس في 22 يونيو 2009 [7].

الاكتشاف[عدل]

اكتشف لاكوساميد الدكتور هارولد كون وزملاؤه في جامعة هيوستن عام 1996 [8]. فقد افترضوا أن الأحماض الأمينية المعدّلة قد تكون مفيدة علاجياً في علاج داء الصرع. فتم توليف بضع مئات من مثل هذه الجزيئات على مدى عدة سنوات، وتم اختبارها ظاهرياً على نموذج مرض الصرع جرى تطبيقه على الفئران. وُجد أن (N-benzyl-2-acetamido-3-methoxypropionamide) فعال للغاية في هذا النموذج، مع تتبع النشاط البيولوجي خصيصا إلى جزئ R بها [8]. وأصبح هذا المركّب اسمه لاكوساميد بعد الحصول على ترخيص من قبل شركة شفارتز فارما (Schwarz Pharma)، التي أنجزت التطوير ما قبل السريري والسريري المبكّر لها. في عام 2006 اشترت شركة "الاتحاد الكيميائي البلجيكي" (UCB) شركة شفارتز فارما، وأكملت برنامج التطوير السريري وحصلت على الموافقة بتسويق لاكوساميد. ومن المثير للاهتمام أن آلية عملها كانت غير معروفة في وقت الحصول على الموافقة بالترخيص [9].

آلية العمل والديناميكا الدوائية[عدل]

لاكوساميد هو حمض أميني مٌفعّل يُنتج نشاط في اختبار (MES) صرع الصدمة الكهربائية القصوى (Maximal Electroshock Seizure)، وهو، مثله كمثل بعض العقاقير الأخرى المضادة للصرع، يُعتقد أنه يعمل من خلال قنوات الصوديوم التي تفتح وتغلق بواباتها بالجهد الكهربي (voltage-gated sodium channels) [9].

لاكوساميد يعزز التعطيل البطيء لقنوات الصوديوم المُبوّبة بالجهد الكهربى (الفولت) دون التأثير على التثبيط السريع لقنوات الصوديوم المُبوّبة بالجهد الكهربى. هذا التعطيل يمنع القناة من أن تفتح، مما يساعد على إنهاء جهد الفعل (action potential). العديد من الأدوية المضادة للصرع، مثل كاربامازيبين أو لاموتريجين، تبطئ التعافي من عملية التثبيط، وبالتالي تقلل من قدرة الخلايا العصبية على اطلاق جهود الفعل. يحدث التثبيط فقط في الخلايا العصبية التي تطلق جهود الفعل، وهذا يعني أن الأدوية التي تعدّل التعطيل السريع بشكل انتقائي تقلل الاطلاق في الخلايا النشطة، والتعطيل البطئ مماثل ولكن لا ينتج منع كامل لقنوات الصوديوم المُبوّبة بالجهد الكهربى، وذلك مع حدوث التفعيل والتعطيل على مدى المئات من الميلّي ثانية أو أكثر. لاكوساميد يجعل هذا التعطيل يحدث في الجهد عبر الغشائي الأقل استقطاباً. وهذا يعني أن لاكوساميد يؤثر فقط على الخلايا العصبية غير المستقطبة (depolarized) أو النشطة لفترات طويلة من الزمن، وهو يطابق الخلايا العصبية في بؤرة الصرع [10].

جاءت نتائج تعاطي لاكوساميد في تثبيط الإطلاق المتكرر للخلايا العصبية، أنها تحقق الاستقرار في أغشية الخلايا العصبية الشديدة الاستثارة، وتحد من توافر القنوات على المدى الطويل، ولكن بدون التأثير على الوظيفة الفسيولوجية [11]. لاكوساميد لديه آلية مزدوجة في العمل، فهو ينظم أيضا استجابة كولابسين البروتين الوسيط 2 CRMP-2)، collapsin response mediator protein 2)، مانعاً بذلك تشكيل اتصالات عصبية غير طبيعية في المخ [12].

لاكوساميد لا يؤثر على مستقبلات AMPA، kainate، NMDA، GABAA، GABAB، ولا على مجموعة متنوعة متعلقة بمستقبلات الدوبامين (Dopaminergic)، السيروتونين (Serotonergic)، الأدرينالين (Adrenergic)، المسكارين (muscarinic) أو الكانابينويد (cannabinoid)، ولا يمنع تيارات البوتاسيوم أو الكالسيوم [13]. لاكوساميد لا يعدّل اسْتِرْداد (reuptake) النواقل العصبية بما في ذلك النورإبينفرين، الدوبامين، والسيروتونين [14]. وبالإضافة إلى ذلك، فإنه لا تثبط ناقلة GABA [15].

الحرائك الدوائية[عدل]

عندما تناول الأفراد الأصحاء لاكوساميد عن طريق الفم، يُمتص لاكوساميد سريعاً من خلال الجهاز الهضمي. يتم فقدان القليل من الدواء بسبب تأثير المرور الأولي، وبالتالي فإن التوافر البيولوجي للاكوساميد عن طريق الفم يقارب 100٪ [16]. ينخفض ارتباط لاكوساميد مع بروتين البلازما في البالغين لأقل من <15، مما يقلل من إمكانية التفاعل مع أدوية أخرى، ويظل تركيز لاكوساميد أعلى ما يكون في بلازما الدم ما يقرب من 1 إلى 4 ساعات بعد تناوله عن طريق الفم. عمر النصف للاكوساميد حوالي 12-16 ساعة، ويظل بدون تغيير إذا كان المريض يتعاطى أيضا محرضات الإنزيم. ونتيجة لذلك، يُتناول لاكوساميد مرتين يوميا، مرة كل 12 ساعة. يُفصل الدواء من الجسم عن طريق الكلى ويُطرح في البول بنسبة 95٪ [17]. يظل 40٪ من المركّب كما هو من دون تغيير البناء الدوائي الأصلي، في حين أن بقية المركّب يتكون من ناتج عمليّة تّمثيل لاكوساميد (الأيض). يتم طرح 0.5٪ فقط من الدواء في البراز [18]. المسار الأيضي الرئيسي للاكوساميد هو CYP2C9 ، CY2C19 ، وإزالة مجموعة الميثيل (CH3) بوساطة CYP3A4 [19].

منحنى الجرعة والاستجابة للاكوساميد خطّي ومتناسب مع الجرعات عن طريق الفم حتي 800 ملغ، والجرعات الوريدية حتى 300 ملغ [20]. احتمالية تفاعل لاكوساميد مع الأدوية الأخرى منخفضة، ولم يتم العثور على تفاعلات دوائية تحدث مع الأدوية الأخرى من مضادات الاختلاج (AEDs) التي تعمل على قنوات الصوديوم [21]. أظهرت دراسة على ارتباط لاكوساميد مع CRMP-2 في بويضات حيوان القيطم (جنس من البرمائيات يتبع فصيلة الضفادع العديمة اللسان) أن الارتباط تنافسي (competitive binding) ومُحَدّد (specific binding). لدى لاكوساميد قيمة Kd أقل بقليل من 5μM ، وقيمة Bmax حوالي 200 جزء في المليون / ملغ (pM/mg) [22]. حجم توزيع لاكوساميد في البلازما (Vd) هو 0.6 لتر / كجم (L/kg)، وهي قريبة من الحجم الكلي للماء.

إن لاكوساميد مزدوج الألفة (محب للدهون والماء - ampiphilic) وبالتالي فهو محب للماء وأيضا محب للدهون بالقدر الكافي لعبور الحاجز الدموي الدماغي [23].

الجرعة[عدل]

يوصف لاكوساميد في البداية على جرعات فموية من 50 ملغ مرتين يوميا، كجرعة مجموعها 100 ملغ يومياً. يمكن زيادة الجرعات بمقدار 100 ملغ/يوم عن طريق جرعتين يوميا تصل إلى ما مجموعه 200-400 ملغ/يوم. أظهرت التجارب السريرية أن جرعة 600 ملغ/يوم لم تكن أكثر فعالية من جرعة 400 ملغ/يوم، ولكن أدت إلى المزيد من ردود الفعل السلبية. يُعطى لاكوساميد فموياً من خلال أقراص مغلفة من 50 ملغ (لونها وردي)، و100 ملغ (لونها أصفر غامق)، و150 ملغ (لونها السلمون)، و200 ملغ (لونها أزرق). ويمكن أيضا أن تُعطى عن طريق الحقن بتركيز 200 مجم / 20 مل أو حل عن طريق الفم بتركيز 10 ملغ / مل [24].

VIMPAT فيمبات (لاكوساميد)، جرعة 50ملغ (وردية اللون)، وجرعة 100ملغ (صفراء اللون).

ْْ

التجارب قبل السريرية[عدل]

في التجارب قبل السريرية، تم اختبار تأثير لاكوساميد على نماذج صرع حيوانية باستخدام نموذج فأر فرينجز (Frings) لصَرْعٌ سَمْعِيُّ المَنْشَأ (بالإنجليزية: audiogenic seizures AGS) الذي هو حساس لنوبة صرع مع جرعة فعالة (أو ED50) قيمتها 0.63 ملغ/كغ داخل الغشاء المصلي البطني.

تم أيضا تقييم تأثير لاكوساميد باستخدام اختبار صرع الصدمة الكهربائية القصوى (Maximal Electroshock Seizure MES) للكشف عن تثبيط انتشار النوبة [25][26]. وكان تعاطي لاكوساميد ناجحاً في منع انتشار النوبة الصرعية المُستحثة بالصدمة الكهربائية القصوى MES في الفئران (ED50 = 4.5 ملغ / كغ، داخل الغشاء المصلي البطني) والجرذان (ED50 = 3.9 ملغ / كغ، عن طريق الفم) [27]. في التجارب قبل السريرية، تبين أن تعاطي لاكوساميد في تركيبة مع أدوية أخرى مضادة للصرع أنتجت آثر متآزر مضاد للصرع. أنتج لاكوساميد آثار في نماذج حيوانية تعاني من رعاش مجهول السبب، وخلل الحركة المتأخر، والفصام، والقلق [28]. وقد وجدت التجارب قبل السريرية أن المتماكب الفراغي S (دوران عكس عقارب الساعة) S-stereoisomer أقل قوة من المتماكب الفراغي R (دوران مع عقارب الساعة) R-stereoisomer في علاج النوبات [29].

التجارب السريرية[عدل]

النوبة الجزئية[عدل]

تم اختبار لاكوساميد في ثلاث دراسات منضبطة بإيحاء (Placebo-controlled study)، مزدوجة التعمية، وعشوائية على أكثر من 1300 مريض [30]. في مراكز متعددة، وفي دول متعددة، أُجريت تجارب سريرية منضبطة بإيحاء وهمي، مزدوجة التعمية (لا يعلم المرضى أو المعالجون ماهية الدواء)، وعشوائية، لتحديد مدى فعالية وسلامة جرعات مختلفة من لاكوساميد على أفراد يشتكون ضعف السيطرة على نوبات الصرع الجزئية (poorly controlled partial-onset seizures)، حيث وُجد أن لاكوساميد أحدث انخفاضاً كبيراً ذو دلالة إحصائية في وتيرة حدوث النوبات عندما تعطى للمريض بالإضافة إلى مضادات الصرع الأخرى، في جرعات من 400 و600 ملليغرام في اليوم [31].

الاعتلال العصبي السكري[عدل]

في دراسة أصغر على المرضى الذين يعانون من اعتلال الأعصاب السكري، أحدث لاكوساميد أيضا إدارة ألم أفضل بشكل ملحوظ مقارنة مع الدواء الوهمي [32]. عندما أٌعطي لاكوساميد في تركيبة بنسبة 1-3 مع أدوية أخرى مضادة للصرع كان ذلك جيد التحمّل بالنسبة للمرضى.

وُجد أن اعطاء المريض 400 ملغ/اليوم لاكوساميد يخفض بشكل كبير من الألم في المرضى الذين يعانون من اعتلال الأعصاب السكري، وذلك من خلال دراسة أجريت في مراكز متعددة، مزدوجة التعمية، منضبطة بإيحاء وهمي، في المرحلة الثالثة من التجارب، مع مدة علاج 18 أسبوعا [33].

المداواة[عدل]

لاكوساميد هو مركّب مضاد للاختلاج معتمد للمعالجة بشكل إضافي للصرع الجزئي وألم الاعتلال العصبي. التجارب السريرية جارية حاليا لاستخدام لاكوساميد كعلاج وحيد لنوبات الصرع الجزئي [30]. وليس هناك دليل على أن لاكوساميد يوفر قيمة إضافية على ادوية معالجة الصرع الحالية التي تعالج نوبات الصرع الجزئية، ولكنها قد توفر ميزة أمان [34]. وُجد أن أدوية الصرع الحديثة، بما في ذلك لاكوساميد، وفيجابارتين (vigabatrin)، وفيلباميت، وغابابنتين، وتياجابين، وروفينامايد (rufinamide) أكثر أماناً وأكثر إمكانية للتحمل، من الأدوية القديمة مثل كاربامازيبين، وفينيتوين، وفالبروات [35].

الآثار الجانبية وقابلية الاحتمال[عدل]

لاكوساميد كان جيد التحمل عموما في البالغين المرضى بنوبات جزئية الظهور (partial-onset seizures) [36]. الآثار الجانبية الأكثر شيوعا المؤدية إلى إيقاف الدواء كانت حدوث: دوخة، رنح، تقيؤ، ازدواج الرؤية، غثيان، دوار، وعدم وضوح الرؤية. وقد لوحظت ردود الفعل السلبية هذه في ما لا يقل عن 10٪ من المرضى [24]. وتشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعاً: النسيان، والإحباط، ومشاعر الحزن، وفقدان الشهية.

الجهاز الهضمي[عدل]

الغثيان والقيء والإسهال.

الجهاز العصبي المركزي[عدل]

كانت الدوخة هي العرض السلبي الأكثر شيوعا. آثار الجهاز العصبي المركزي الأخرى هي: الصداع، النعاس، وعدم وضوح الرؤية، حركات لا إرادية، والضعف، والتعب، مشاكل في الذاكرة، ازدواج الرؤية، ارتجاف أو اهتزاز اليدين، وعدم الثبات، والترنح.

علم النفس[عدل]

نوبات الذعر، الانفعال أو السأم، التهيج والعدوان، والقلق، أو الاكتئاب، الانتحار، الأرق والهوس، تغير المزاج، شعور زائف وغير عادي بالسعادة والرفاهية.

القلب والأوعية الدموية[عدل]

انخفاض ضغط الدم الوضعي، عدم انتظام ضربات القلب.

الحساسية[عدل]

الحكة، والطفح الجلدي [37].

تحذيرات[عدل]

لوحظ أن السلوك الانتحاري والفكر الانتحاري قد بدئا في أقرب وقت بعد أسبوع من بدء العلاج بلاكوساميد، وهو أثر ضائر يحدث من استخدام معظم الأدوية المضادة للصرع. في التجارب السريرية مع مدة علاج 12 أسبوعاً في المُتَوَسّط، كانت نسبة التفكير في الانتحار 0.43% من بين 27,863 مريضاً في مقابل 0.24% بين 16,029 مريضاً عولجوا بدواء وهمي. وقد شوهد السلوك الانتحاري في مريض واحد (1) من كل 530 مريضاً عولجوا [24].

في الحمل[عدل]

في دراسة أجريت على الأدوية المضادة للصرع لتقييم إحتمالية حدوث مسخ في جنين أسماك الزرد (من أسماك المياه العذبة الاستوائية الصغيرة التي يشيع استخدامها بوصفها كائن نموذج)، وٌجد أن مؤشر المسخية للاكوساميد أعلى منه بالنسبة إلى لاموتيجرين (lamotigrine)، ليفي تيرا سيتام، وإيثوسكسيميد. أسفر تعاطي لاكوساميد عن تشوهات مختلفة في أسماك الزرد حديثي الولادة، تختف باختلاف قيمة الجرعة [38].

حددت إدارة الغذاء والدواء FDA مكان دواء لاكوساميد تحت فئة "الحمل ج" (pregnancy category C). وأفادت الدراسات على الحيوان حالات وفيات الأجنة ونقص النمو. لم يتم اختبار لاكوساميد خلال فترة الحمل البشري، وينبغي تعاطيه بحذر. وبالإضافة إلى ذلك، لم يُحدد بعد ما إذا كان إفراز لاكوساميد يظهر في حليب الثدي [39].

استخدامات أخرى[عدل]

قد يكون للاكوساميد مجموعة متنوعة من الاستخدامات الأخرى، بما في ذلك إدارة الألم وعلاج اضطرابات الصحة العقلية. وقد استخدم لاكوساميد وأدوية أخرى مضادة للصرع في إدارة الاضطراب ثنائي القطب (الهوس الاكتئابي)، وإدمان الكوكايين، والخرف والاكتئاب واعتلال الأعصاب المحيطية السكري، ومتلازمة الألم العضلي المتفشي، والصداع، والفواق، وداء هنتنغتون، والهوس، والصداع النصفي، والوسواس القهري، اضطرابات الهلع، ومتلازمة تململ الساقين، وطنين الأذن.

غالبا ما تُستخدم مجموعات متعددة من الأدوية المضادة للصرع معاً للحد من نوبة الصرع. هناك دراسات تُجرى حالياً على استخدام لاكوساميد كدواء واحد لنوبات الصرع الجزئية، والاعتلال العصبي السكري، والفيبروميالغيا (متلازمة الألم العضلي المتفشي) [34].

الكيمياء[عدل]

لاكوساميد هو مسحوق مركّب بلوري، لونه أبيض إلى أصفر فاتح. الاسم الكيميائي للاكوساميد هو (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide، واسمه النظامي هو N2-Acetyl-N-benzyl-O-methyl-D-serinamide [14][14].

لاكوساميد هو جزيء حمض أميني مُفعَّل، لديه قابلية عالية للذوبان في الماء والـ Dimethyl sulfoxide DMSO، مع قابلية ذوبان 20.1 ملغ / مل في محلول منظم من

الفوسفات المِلْحِيّ (PBS، ودرجة حموضة PH 7.5، ودرجة حرارة 25°) [14][40].

والجزيء له ستة روابط قابلة للدوران وحلقة واحدة عطرية. يذوب لاكوساميد في 143-144 درجة حرارة مئوية، ويغلي عند 536.447 درجة حرارة مئوية تحت ضغط 760 ملم زئبق [41][42].

التخليق[عدل]

تم اقتراح الخطوات الثلاث الآتية لتصنيع لاكوساميد في عام 1996.

500pm

يُعالج حمض R)-2-amino-3-hydroxypropanoic) بأنهيدريد الخليك وحمض الخليك. ثم يُعالج الناتج بـ N-methylmorpholine، وisobutyl chloroformate، وبنزيل أمين أولاً. ثم يُعالج ثانياً بالميثيل يوديد (Methyl iodide) وأكسيد الفضة الأحادية ليكوّن اللاكوساميد.

وقد اقتُرحت طرق أكثر كفاءة للتركيب في السنوات الأخيرة، منها ما يلي:[43][44]

Lacosamide.png

العلامات التجارية في بلدان أخرى[عدل]

في باكستان، يتم تسويق اللاكوساميد من قبل شركة سيرل المحدودة (The Searle Company Limited) تحت اسم لاكوليت Lakolit.

انظر أيضا[عدل]

مراجع[عدل]

  1. ^ https://www.google.com/patents/WO2000000463A1?cl=en&dq=shridhar+andurkar&hl=en&sa=X&ved=0ahUKEwiV4IXozOzOAhWCPBoKHV8JDMQQ6AEILDAC
  2. ^ أ ب "UCB Announces FDA Filing for lacosamide in the Treatment of Diabetic Neuropathic Pain" (Press release). UCB. 2007-11-29. اطلع عليه بتاريخ 2007-11-29. 
  3. ^ "UCB Announces FDA Filing for lacosamide in the Treatment of Partial Onset Seizures in Adults with Epilepsy" (Press release). UCB. 2007-11-29. اطلع عليه بتاريخ 2007-11-29. 
  4. ^ Wan، Yuet (17 أغسطس 2007). "Marketing application for lacosamide (Vimpat) filed in EU for treatment of diabetic neuropathic pain". PharmaTimes through the UK National electronic Library for Medicines. اطلع عليه بتاريخ 2007-11-30.  [وصلة مكسورة]
  5. ^ "Vimpat Approved in Europe" (Press release). UCB. 2008-09-03. اطلع عليه بتاريخ 2008-09-17. 
  6. ^ "UCB's Vimpat approved by U.S. FDA as adjunctive therapy for partial onset seizures in adults" (Press release). UCB. 2008-10-29. اطلع عليه بتاريخ 2008-11-25. 
  7. ^ "FDA places lacosamide in Schedule V" (Press release). FDA. 2009-06-22. اطلع عليه بتاريخ 2009-06-28. 
  8. ^ أ ب Choi، D؛ Stables, JP؛ Kohn, H (أبريل 26, 1996). "Synthesis and anticonvulsant activities of N-Benzyl-2-acetamidopropionamide derivatives.". Journal of Medicinal Chemistry. 39 (9): 1907–16. doi:10.1021/jm9508705. PMID 8627614. 
  9. ^ أ ب Michael A. Rogawski؛ Azita Tofighy؛ H. Steve White؛ Alain Matagne؛ Christian Wolff (2015). "Current understanding of the mechanism of action of the antiepileptic drug lacosamide". Epilepsy Research. 110: 189–205. doi:10.1016/j.eplepsyres.2014.11.021. PMID 25616473. 
  10. ^ Errington AC، Stöhr T، Heers C، Lees G (يناير 2008). "The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels". Molecular Pharmacology. 73 (1): 157–69. doi:10.1124/mol.107.039867. PMID 17940193. 
  11. ^ Doty، P؛ Hebert D؛ Mathy FX؛ Byrnes W؛ Zackheim J؛ Simontacchi K (2013). "Development of lacosamide for the treatment of partial-onset seizures". Ann N Y Acad Sci. 1291: 56–68. doi:10.1111/nyas.12213. PMC 3759704Freely accessible. PMID 23859801. 
  12. ^ "SCHWARZ PHARMA Highlights the Results of 13 Lacosamide Data Presentations at North American Regional Epilepsy Congress in San Diego". Schwarz Pharma. 5 ديسمبر 1996. اطلع عليه بتاريخ 2 أبريل 2014. 
  13. ^ Errington AC، Coyne L، Stöhr T، Selve N، Lees G (يونيو 2006). "Seeking a mechanism of action for the novel anticonvulsant lacosamide". Neuropharmacology. 50 (8): 1016–29. doi:10.1016/j.neuropharm.2006.02.002. PMID 16620882. 
  14. ^ أ ب ت ث Beyreuther، BK؛ Freitag, J؛ Heers, C؛ Krebsfänger, N؛ Scharfenecker, U؛ Stöhr, T (Spring 2007). "Lacosamide: a review of preclinical properties.". CNS Drug Reviews. 13 (1): 21–42. doi:10.1111/j.1527-3458.2007.00001.x. PMID 17461888. 
  15. ^ Errington، AC؛ Coyne, L؛ Stöhr, T؛ Selve, N؛ Lees, G (يونيو 2006). "Seeking a mechanism of action for the novel anticonvulsant lacosamide.". Neuropharmacology. 50 (8): 1016–29. doi:10.1016/j.neuropharm.2006.02.002. PMID 16620882. 
  16. ^ Hovinga، CA (2003). "SPM-927 (Schwarz Pharma)". IDrugs. 6 (5): 479–85. PMID 12789603. اطلع عليه بتاريخ 2 April 2014. 
  17. ^ Italiano، D؛ Perucca E (2013). "Clinical pharmacokinetics of new-generation antiepileptic drugs at the extremes of age: an update". Clin Pharmacokinet. 52 (8): 627–45. doi:10.1007/s40262-013-0067-4. PMID 23640503. اطلع عليه بتاريخ 2 April 2014. 
  18. ^ "Lacosamide". DrugBank. اطلع عليه بتاريخ 2 April 2014. 
  19. ^ Abou-Khalil، BW (2009). "Lacosamide: what can be expected from the next new antiepileptic drug?". Epilepsy Curr. 9 (5): 133–4. doi:10.1111/j.1535-7511.2009.01317.x. PMC 2759042Freely accessible. PMID 19826503. 
  20. ^ Bialer، M؛ Johannessen SI؛ Kupferberg HJ؛ Levy RH؛ Perucca E؛ Tomson T (2004). "Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Seventh Eilat Conference (EILAT VII)". Epilepsy Res. 61 (1-3): 1–48. doi:10.1016/j.eplepsyres.2004.07.010. PMID 15570674. 
  21. ^ "Therapeutic Class Review" (PDF). RegenceRx. اطلع عليه بتاريخ 2 April 2014. 
  22. ^ "Method for identifying CRMP modulators". اطلع عليه بتاريخ 2 April 2014. 
  23. ^ Stoht، T؛ Kupferberg HJ؛ Stables JP؛ Choi D؛ Kohn H؛ Walton N؛ White HS (2007). "Lacosamide, a novel anti-convulsant drug, shows efficacy with a wide safety margin in rodent models for epilepsy". Epilepsy Res. 74 (2-3): 147–54. doi:10.1016/j.eplepsyres.2007.03.004. PMID 17433624. اطلع عليه بتاريخ 2 April 2014. 
  24. ^ أ ب ت "Highlights of Prescribing Information" (PDF). Vimpat. اطلع عليه بتاريخ 2 أبريل 2014. 
  25. ^ Borowicz، KK؛ Gaisor M؛ Kleinrok Z؛ Czuczwar SJ (1997). "Influence of isradipine, niguldipine and dantrolene on the anticonvulsive action of conventional antiepileptics in mice". Eur J Pharmacol. 323 (1): 45–51. doi:10.1016/s0014-2999(97)00020-4. PMID 9105875. اطلع عليه بتاريخ 2 أبريل 2014. 
  26. ^ Swinyard، EA؛ Brown WC؛ Godman LS (1952). "Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats". J Pharmacol Exp Ther. 106 (3): 319–20. PMID 13000628. 
  27. ^ Beyreuther، BK؛ Freitag J؛ Heers C؛ Krebsfanger N؛ Scharfenecker U؛ Stohr T (2007). "Lacosamide: a review of preclinical properties". CNS Drug Rev. 13 (1): 21–42. doi:10.1111/j.1527-3458.2007.00001.x. PMID 17461888. اطلع عليه بتاريخ 2 أبريل 2014. 
  28. ^ "SCHWARZ PHARMA Highlights the Results of 13 Lacosamide Data Presentations at North American Regional Epilepsy Congress in San Diego". Schwarz Pharma. 5 ديسمبر 2006. اطلع عليه بتاريخ 2 أبريل 2014. 
  29. ^ LeTiran، A؛ Stables, JP؛ Kohn, H (أكتوبر 2001). "Functionalized amino acid anticonvulsants: synthesis and pharmacological evaluation of conformationally restricted analogues.". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9 (10): 2693–708. doi:10.1016/s0968-0896(01)00204-8. PMID 11557357. 
  30. ^ أ ب Doty، P؛ Hebert, D؛ Mathy, FX؛ Byrnes, W؛ Zackheim, J؛ Simontacchi, K (يوليو 2013). "Development of lacosamide for the treatment of partial-onset seizures.". Annals of the New York Academy of Sciences. 1291: 56–68. doi:10.1111/nyas.12213. PMC 3759704Freely accessible. PMID 23859801. 
  31. ^ Ben-Menachem E، Biton V، Jatuzis D، Abou-Khalil B، Doty P، Rudd GD (2007). "Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures". Epilepsia. 48 (7): 1308–17. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.01188.x. PMID 17635557. 
  32. ^ Rauck RL، Shaibani A، Biton V، Simpson J، Koch B (2007). "Lacosamide in painful diabetic peripheral neuropathy: a phase 2 double-blind placebo-controlled study". Clin J Pain. 23 (2): 150–8. doi:10.1097/01.ajp.0000210957.39621.b2. PMID 17237664. 
  33. ^ "SCHWARZ PHARMA Highlights the Results of 13 Lacosamide Data Presentations at North American Regional Epilepsy Congress in San Diego". Schwarz Pharma. اطلع عليه بتاريخ 2 أبريل 2014. 
  34. ^ أ ب "Therapeutic Class Review" (PDF). RegenceRx. اطلع عليه بتاريخ 2 أبريل 2014. 
  35. ^ "Antiepileptic drugs". اطلع عليه بتاريخ 2 أبريل 2014. 
  36. ^ Cross SA, Curran MP.[1]. Drugs 2009;69(4):449-459. doi:10.2165/00003495-200969040-00005.
  37. ^ Vimpat Side Effects Center http://www.rxlist.com/vimpat-side-effects-drug-center.html
  38. ^ Lee، SH؛ Kang, JW؛ Lin, T؛ Lee, JE؛ Jin, DI (2013). "Teratogenic potential of antiepileptic drugs in the zebrafish model.". BioMed research international. 2013: 726478. doi:10.1155/2013/726478. PMC 3845484Freely accessible. PMID 24324971. 
  39. ^ "Lacosamide Pregnancy and Breastfeeding Warnings". Drugs.com. اطلع عليه بتاريخ 2 أبريل 2014. 
  40. ^ Biton، V؛ Rosenfeld, WE؛ Whitesides, J؛ Fountain, NB؛ Vaiciene, N؛ Rudd, GD (مارس 2008). "Intravenous lacosamide as replacement for oral lacosamide in patients with partial-onset seizures.". Epilepsia. 49 (3): 418–24. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.01317.x. PMID 17888078. 
  41. ^ "Lacosamide".  publisher=DrugBank|accessdate=2 أبريل 2014}}
  42. ^ Kellinghaus، C (2009). "Lacosamide as treatment for partial epilepsy: mechanisms of action, pharmacology, effects, and safety.". Therapeutics and clinical risk management. 5: 757–66. doi:10.2147/tcrm.s5189. PMC 2754090Freely accessible. PMID 19816574. 
  43. ^ Morieux، P؛ Stables, JP؛ Kohn, H (أكتوبر 1, 2008). "Synthesis and anticonvulsant activities of N-benzyl-(2R)-2-acetamido-3-oxysubstituted propionamide derivatives.". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 16 (19): 8968–75. doi:10.1016/j.bmc.2008.08.055. PMC 2701728Freely accessible. PMID 18789868. 
  44. ^ McIntyre، J.A.؛ Castaner, J. "2004". Drugs Future. 29 (992).