مستقبل 5-HT2A

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث
5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2A, G protein-coupled
المعرفات
الرمز، (أو الرموز) HTR2A; 5-HT2A; HTR2
معرفات خارجية OMIM182135 MGI109521 هومولوجين68073 الاتحاد الدولي للصيدلة الأساسية والسريرية: 6 مختبر علم الأحياء الجزيئي الأوروبي الكيميائي: 224 بطاقات الجينات: HTR2A Gene
نمط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي
PBB GE HTR2A 207135 at tn.png
PBB GE HTR2A 211616 s at tn.png
مصادر أخرى عن بيانات أنماط التعبير
التقويمات
الأنواع الإنسان الفأر
أنتريه 3356 15558
انسمبل ENSG00000102468 ENSMUSG00000034997
يونيبروت P28223 P35363
قاعدة بيانات مرجعية (مرسال ر.ن.ا) NM_000621 NM_172812
قاعدة بيانات مرجعية (بروتين) NP_000612 NP_766400
الموقع (قاعدة بيانات UCSC) Chr 13:
47.41 – 47.47 Mb
Chr 14:
74.64 – 74.71 Mb
بحث ببمد [1] [2]

يعد مستقبل 5-HT2A لدى الثديبات نوعا فرعيا من مستقبلات 5-HT2 التي تنتمي لعائلة مستقبل السيروتونين وهو يعد مستقبلا مقترنا بالبروتين ج.[1] ويعد هذا النوع من المستقبلات النوع الفرعي الرئيسي المحفز بين المستقبلات المقترنة بالبروتين ج للسيروتونين (5-HT) بالرغم من أن المستقبل 5-HT2A له تأثير تثبيطي أيضا [2] على بعض المناطق كالقشرة البصرية والقشرة المحجرية الجبهية.

قد يكون مستقبل 5-إتش تي 2أ ضروريًا لانتشار الفيروس التوارمي البشري المُسمى فيروس جاي سي.[3]

يُعد التنظيم التقليلي لمستقبل 5-إتش تي 2أ ما بعد المشبكي (أي إنقاص عدد المستقبلات) عملية تكيفية ناتجة عن الإعطاء المزمن لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (إس إس آر آي) ومضادات الذهان غير النمطية. يمتلك المرضى الانتحاريون وغيرهم من المكتئبين عددًا أكبر من مستقبلات 5-إتش تي 2أ مقارنةً بالمرضى العاديين. تشير هذه النتائج إلى أن كثافة مستقبلات 5-إتش تي 2أ ما بعد المشبكية تشترك في إمراضية الاكتئاب.[4]

يمكن ملاحظة التنظيم التقليلي التناقضي لمستقبلات 5-إتش تي 2أ عند استخدام مناهضات عديدة لمستقبل 5-إتش تي 2أ. بناء على ذلك، من المتوقع حدوث التحمل العكسي عند استخدام مناهضات 5-إتش تي 2أ بدلًا من حدوث التحمل.[5][6] على أي حال، ثبت وجود مناهض واحد على الأقل في هذا الموقع يزيد مستقبلات 5-إتش تي 2أ. بالإضافة إلى ذلك، قد لا يكون للمناهضات أخرى أي تأثير في عدد مستقبلات 5-إتش تي 2أ. ومع ذلك، فإن زيادة عدد المستقبلات هو الاستثناء لا القاعدة. لم يُلاحظ حدوث التحمل أو ظاهرة الارتداد عند البشر في ما يتعلق بتأثيرات مناهضات مستقبل 5-إتش تي 2أ المعززة لنوم الموجة البطيئة.[7]

التاريخ[عدل]

قُسّمت مستقبلات السيروتونين إلى فئتين على يد غادم وبيكرالي عندما اكتُشف أن المورفين يمنع حدوث بعض التغييرات التي يسببها السيروتونين في القناة الهضمية، في حين يثبط الديبينزيلين ما تبقى من الاستجابة، ما قاد إلى تسميتها مستقبلات إم M ودي D على الترتيب. يُعتقد أن مستقبلات 5-إتش تي 2أ تتوافق مع ما وُصف في الأصل بأنه النوع الفرعي دي لمستقبلات 5-إتش تي من قبل غادم وبيكارالي.[8] في عصر الاستنساخ قبل الجزيئي حين كان الارتباط بالربيطة المشعة وإزاحتها الأداةَ الرئيسية الوحيدة، وُجد أن السبيبرون وعقار إل إس دي قد وسما نوعين مختلفين من مستقبلات السيروتونين، ولم يُزح أيّ منهما المورفين، ما قاد إلى تسمية مستقبلات 5-إتش تي 1، وَ5-إتش تي 2، وَ5-إتش تي 3، التي تقابل المواقع ذات الألفة العالية لعقار إل إس دي والسبيبرون والمورفين على الترتيب.[9] تبين في وقت لاحق أن مستقبل 5-إتش تي 2 مشابه جدًا لمستقبل 5-إتش تي 1ج( 5-HT1C)، ولذلك جُمعا معًا وأُعيدت تسمية مستقبل 5-إتش تي 2 ليصبح مستقبل5-إتش تي 2أ. بناء على ذلك، تتكون عائلة مستقبل 5-إتش تي 2 من ثلاثة كيانات جزيئية منفصلة: 5-إتش تي 2أ (المعروف سابقًا باسم مستقبل 5-إتش تي 2 أو مستقبل دي)، وَ5-إتش تي 2ب ؛ (5-HT2B؛ المعروف سابقًا باسم مستقبل 5-إتش تي 2و (5-HT2F))، وَ5-إتش تي 2ج (5-HT2C ؛ المعروف سابقًا باسم مستقبل 5-إتش تي 1ج (5-HT1C)).[10]

التوزع[عدل]

يجري التعبير عن مستقبل 5-إتش تي 2أ على نطاق واسع في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي (سي إن إس). ويجري التعبير عنه بالقرب من معظم المناطق الطرفية الغنية بالسيروتونين، بما فيها القشرة المخية الحديثة (القشرة أمام الجبهية والقشرة الجدارية والقشرة الحسية الجسدية بشكل أساسي) والحديبة الشمية. قد تؤدي التراكيز العالية بشكل خاص لهذا المستقبل على التغصنات القمية للخلايا العصبية الهرمية في الطبقة الخامسة للقشرة المخية إلى تعديل العمليات المعرفية والذاكرة العاملة والانتباه من خلال تعزيز إطلاق الغلوتامات متبوعًا بمجموعة معقدة من التآثرات مع مستقبلات 5-إتش تي 2أ، والغابا-أ، والأدينوزين أ1، ومستقبل إيه إم بّي إيه (AMPA)، ومستقبل إم غلو آر2/3 (mGluR2/3)، ومستقبل إم غلو5 (mGlu5)، ومستقبل أو إكس2 (OX2). في مخيخ الفئران، عُثر أيضًا على البروتين في خلايا غولجي الموجودة في الطبقة الحبيبية، وفي خلايا بركنجي.[11][12]

محيطيًا، يجري التعبير عن مستقبل 5-إتش تي 2أ بشكل كبير في الصفائح الدموية وأنواع خلوية عديدة من الجهاز القلبي الوعائي، وفي الأرومات الليفية، وفي الخلايا العصبية للجهاز العصبي المحيطي. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ التعبير عن الرنا المرسال لمستقبل 5-إتش تي 2أ في الخلايا الوحيدة (الوحيدات) لدى الإنسان. يُظهر توزع ناهض مستقبل 5-إتش تي 2أ/2ج في كامل الجسم، وهو [11سي] سيمبي-36، امتصاصًا في العديد من الأعضاء الداخلية والأنسجة الدهنية البنية (بي إيه تي)، ولكن ليس من الواضح ما إذا كان هذا يمثل ارتباطًا نوعيًا بمستقبل 5-إتش تي 2أ.[13][14]

التأثيرات[عدل]

تتضمن العمليات الفيزيولوجية المتواسطة بالمستقبل ما يلي:

  • الجهاز العصبي المركزي: الاستثارة العصبونية (مسؤول على الأرجح عن التأثيرات المخلة بالنفس المرتبطة بناهضات مستقبل 5-إتش تي 2أ مثل عقار إل إس دي، وَدي إم تي، إلخ)، والتأثيرات السلوكية، والتعلم، والقلق، وإدراك الألم البدئي[15]
  • العضلات الملساء: التقلص (في الشعب الهوائية والقناة الهضمية)
  • تضيق الأوعية / توسع الأوعية
  • الصفيحات الدموية: التكدس
  • ينتج عن تنشيط مستقبل 5-إتش تي 2أ بواسطة 2،5-ثنائي ميثوكسي -4-يودوأمفيتامين (دي أو آي) تأثيرات قوية مضادة للالتهاب في العديد من الأنسجة تشمل القلب والأوعية الدموية والأمعاء. تمتلك ناهضات أخرى لمستقبل 5-إتش تي 2أ مثل عقار إل إس دي تأثيرات قوية مضادة للالتهاب أيضًا ضد الالتهاب المحرّض بعامل نخر الورم ألفا.
  • يؤدي تنشيط مستقبل 5-إتش تي 2أ في منطقة الوطاء إلى زيادة المستويات الهرمونية للأوكسيتوسين، والبرولاكتين، والهرمون الموجه لقشر الكظر، والكورتيكوستيرون، والرينين.[16][17]
  • دور في الذاكرة والتعلم
  • إدراك الضوء واللون
  • تنظيم الشعور

الربائط[عدل]

الناهضات[عدل]

يُعد تفعيل مستقبل 5-إتش تي 2أ ضروريًا لتأثيرات العقاقير المخلة بالنفس «الكلاسيكية» مثل عقار إل إس دي، والسايلوسين، والمسكالين، التي تعمل ناهضاتٍ كاملة أو جزئية لهذا المستقبل، وتمثل الفئاتِ الرئيسية الثلاث لناهضات 5-إتش تي 2أ، وهي الإرغولينات والتريبتامينات والفينيثيلامينات، على الترتيب. طُورت عائلة كبيرة جدًا من مشتقات هذه الفئات الثلاث، وأُجريت أبحاث موسعة حول علاقات النشاط بالبنية الخاصة بها. يُعتقد أن الناهضات التي تمارس تأثيرها على مستقبلات 5-إتش تي 2أ الموجودة على التغصنات القمية للخلايا العصبية الهرمية ضمن مناطق من القشرة أمام الجبهية تتواسط فعاليةً مهلوسة. تكشف نتائج أحدث أن التأثيرات المنشطة نفسيًا للعقاقير المخلة بالنفس الكلاسيكية يتواسطها مستقبل 5-إتش تي 2أ–إم غلو2(5-HT2A–mGlu2)  ثنائي القسيمة المغاير لا مستقبلات 5-إتش تي 2أ أحادية القسيمة. تعزز الناهضاتُ الدوبامين في القشرة أمام الجبهية، وتعزز الذاكرة، وتلعب دورًا فعالًا في الانتباه والتعلم.[18][19]

دوره في الإدخال الخلوي للفيروس[عدل]

قد يكون مستقبل 5-إتش تي 2أ ضروريًا للإدخال الخلوي المتواسط بالكلاثرين للفيروس التوارمي البشري المُسمى فيروس جاي سي، وهو العامل المسبب لاعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي (بّي إم إل)، والذي يدخل إلى خلايا مثل الخلايا الدبقية قليلة التغصن، والخلايا النجمية، والخلايا اللمفية البائية، والخلايا الظهارية الكلوية. لا بد أن تعبر هذه الخلايا عن حمض السياليك المرتبط بألفا 2-6 الذي يدخل في تكوين مستقبل 5-إتش تي 2أ وذلك من أجل الإدخال الخلوي لفيروس جاي سي.[20]

مراجع[عدل]

  1. ^ Cook EH, Fletcher KE, Wainwright M, Marks N, Yan SY, Leventhal BL (August 1994). "Primary structure of the human platelet serotonin 5-HT2 receptor: identity with frontal cortex serotonin 5-HT2A receptor". J. Neurochem. 63 (2): 465–469. doi:10.1046/j.1471-4159.1994.63020465.x. PMID 8035173. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  2. ^ Martin P, Waters N, Schmidt CJ, Carlsson A, Carlsson ML (1998). "Rodent data and general hypothesis: antipsychotic action exerted through 5-HT2A receptor antagonism is dependent on increased serotonergic tone". J Neural Transm. 105 (4–5): 365–396. doi:10.1007/s007020050064. PMID 9720968. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  3. ^ Elphick GF, Querbes W, Jordan JA, Gee GV, Eash S, Manley K, Dugan A, Stanifer M, Bhatnagar A, Kroeze WK, Roth BL, Atwood WJ (November 2004). "The human polyomavirus, JCV, uses serotonin receptors to infect cells". Science. 306 (5700): 1380–3. Bibcode:2004Sci...306.1380E. doi:10.1126/science.1103492. PMID 15550673. مؤرشف من الأصل في 28 يوليو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  4. ^ Eison AS, Mullins UL (1996). "Regulation of central 5-HT2A receptors: a review of in vivo studies". Behavioural Brain Research. 73 (1–2): 177–81. doi:10.1016/0166-4328(96)00092-7. PMID 8788498. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  5. ^ Gray JA, Roth BL (November 2001). "Paradoxical trafficking and regulation of 5-HT(2A) receptors by agonists and antagonists". Brain Research Bulletin. 56 (5): 441–51. doi:10.1016/s0361-9230(01)00623-2. PMID 11750789. مؤرشف من الأصل في 12 يونيو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  6. ^ Yadav PN, Kroeze WK, Farrell MS, Roth BL (October 2011). "Antagonist functional selectivity: 5-HT2A serotonin receptor antagonists differentially regulate 5-HT2A receptor protein level in vivo". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 339 (1): 99–105. doi:10.1124/jpet.111.183780. PMC 3186284. PMID 21737536. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  7. ^ Vanover KE, Davis RE (28 July 2010). "Role of 5-HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia". Nature and Science of Sleep. 2: 139–50. doi:10.2147/nss.s6849. PMC 3630942. PMID 23616706. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  8. ^ Sanders-Bush E, Mayer SE (2006). "Chapter 11: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists". In Brunton LL, Lazo JS, Parker K (المحررون). Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics (الطبعة 11th). New York: McGraw-Hill. ISBN 0-07-142280-3. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  9. ^ Siegel GJ, Albers RW (2005). Basic neurochemistry: molecular, cellular, and medical aspects. 1 (الطبعة 7th). Academic Press. صفحة 241. ISBN 0-12-088397-X. مؤرشف من الأصل في 28 أبريل 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  10. ^ Hoyer D, Hannon JP, Martin GR (April 2002). "Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 71 (4): 533–54. doi:10.1016/S0091-3057(01)00746-8. PMID 11888546. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  11. ^ Maeshima T, Shutoh F, Hamada S, Senzaki K, Hamaguchi-Hamada K, Ito R, Okado N (August 1998). "Serotonin2A receptor-like immunoreactivity in rat cerebellar Purkinje cells". Neuroscience Letters. 252 (1): 72–4. doi:10.1016/S0304-3940(98)00546-1. PMID 9756362. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  12. ^ Maeshima T, Shiga T, Ito R, Okado N (December 2004). "Expression of serotonin2A receptors in Purkinje cells of the developing rat cerebellum". Neuroscience Research. 50 (4): 411–7. doi:10.1016/j.neures.2004.08.010. PMID 15567478. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  13. ^ Johansen, Annette; Holm, Søren; Dall, Bente; Keller, Sune; Kristensen, Jesper L.; Knudsen, Gitte M.; Hansen, Hanne D. (31 July 2019). "Human biodistribution and radiation dosimetry of the 5-HT2A receptor agonist Cimbi-36 labeled with carbon-11 in two positions". EJNMMI Research. 9 (1): 71. doi:10.1186/s13550-019-0527-4. ISSN 2191-219X. PMC 6669221. PMID 31367837. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  14. ^ Marek GJ, Zhang C (September 2008). "Activation of metabotropic glutamate 5 (mGlu5) receptors induces spontaneous excitatory synaptic currents in layer V pyramidal cells of the rat prefrontal cortex". Neuroscience Letters. 442 (3): 239–43. doi:10.1016/j.neulet.2008.06.083. PMC 2677702. PMID 18621097. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  15. ^ Patel R, Dickenson AH (September 2018). "Modality selective roles of pro-nociceptive spinal 5-HT2A and 5-HT3 receptors in normal and neuropathic states". Neuropharmacology. 143: 29–37. doi:10.1016/j.neuropharm.2018.09.028. PMC 6277848. PMID 30240783. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  16. ^ Bortolozzi A, Díaz-Mataix L, Scorza MC, Celada P, Artigas F (December 2005). "The activation of 5-HT receptors in prefrontal cortex enhances dopaminergic activity". Journal of Neurochemistry. 95 (6): 1597–607. doi:10.1111/j.1471-4159.2005.03485.x. hdl:10261/33026. PMID 16277612. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  17. ^ Harvey JA (2003). "Role of the serotonin 5-HT(2A) receptor in learning". Learning & Memory. 10 (5): 355–62. doi:10.1101/lm.60803. PMC 218001. PMID 14557608. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  18. ^ Moreno JL, Muguruza C, Umali A, Mortillo S, Holloway T, Pilar-Cuéllar F, Mocci G, Seto J, Callado LF, Neve RL, Milligan G, Sealfon SC, López-Giménez JF, Meana JJ, Benson DL, González-Maeso J (December 2012). "Identification of three residues essential for 5-hydroxytryptamine 2A-metabotropic glutamate 2 (5-HT2A·mGlu2) receptor heteromerization and its psychoactive behavioral function". The Journal of Biological Chemistry. 287 (53): 44301–19. doi:10.1074/jbc.M112.413161. PMC 3531745. PMID 23129762. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  19. ^ González-Maeso J, Ang RL, Yuen T, Chan P, Weisstaub NV, López-Giménez JF, Zhou M, Okawa Y, Callado LF, Milligan G, Gingrich JA, Filizola M, Meana JJ, Sealfon SC (March 2008). "Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis". Nature. 452 (7183): 93–7. Bibcode:2008Natur.452...93G. doi:10.1038/nature06612. PMC 2743172. PMID 18297054. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  20. ^ "Design and Synthesis of Selective Serotonin Receptor Agonists for Positron Emission Tomography Imaging of the Brain (Revised, Duplex print).pdf". Google Docs. مؤرشف من الأصل في 27 يناير 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)