نيترازيبام

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى: تصفح، ‏ ابحث
نيترازيبام
نيترازيبام

نيترازيبام
الاسم النظامي
7-نيترو-5-فينيل-1-هيدروجين-[1,4]ديازيبين-2(3هيدروجين)-واحد
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Alodorm, Apodorm, Arem, Insoma, Insomin, Mogadon, Nitrados, Nitrazadon, Nitrosun, Ormodon, Paxadorm, Remnos, and Somnite
ASHP
Drugs.com
International Drug Names
فئة السلامة أثناء الحمل D (أستراليا) D (الولايات المتحدة)
الوضع القانوني Schedule IV (كندا) اتفاقية المؤثرات العقلية (الأمم المتحدة)
طرق إعطاء الدواء Oral
بيانات دوائية
توافر حيوي 53–94%
استقلاب (أيض) الدواء كبد
عمر النصف الحيوي 16–38 hours
إخراج (فسلجة) كلية
معرفات
CAS 146-22-5 Yes Check Circle.svg
ك ع ت N05N05CD02 CD02
بوب كيم CID 4506
ECHA InfoCard ID 100.005.151  تعديل قيمة خاصية معرف بطاقة معلومات في الوكالة الأوروبية للمواد الكيميائية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB01595
كيم سبايدر 4350 Yes Check Circle.svg
المكون الفريد 9CLV70W7HS Yes Check Circle.svg
كيوتو D00531 Yes Check Circle.svg
ChEBI CHEBI:7581 N
ChEMBL CHEMBL13209 Yes Check Circle.svg
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C15H11N3O3 
الكتلة الجزيئية 281.3 g/mol
صورة لدواء إنسومين (نيترازيبام 5 مجم)
أقراص موجادون من فرنسا ( نيترازيبام 5 مجم)
أقراص ألودورم 5 مجم

'نيترازيبام' هو دواء منوم من فئة البنزوديازيبين، يتم وصف نيترازيبام للحالات التي تعاني من الأرق الشديد والقلق الحاد،[1] وله أيضاً خصائص مخدرة ومعطلة للوظائف الحركية.[2] وله كذلك آثار مضادة للتشنجات وتؤدي إلى إرتخاء العضلات الهيكلية.

ويتم تسويقه تحت أسماء تجارية: موجادون، ألودورم، أبودورم، أريم، إنسوما، إنسومين، نيترادوس، نيترازادون، نيتروصن، أورمودون، باكسادورم، ريمنوس، وسومنيت.[3][4]

الإستخدامات الطبية[عدل]

يُستخدم نيترازيبام لعلاج مشاكل النوم على المدى القصير (الأرق)،[5] والذي يعني صعوبة في النوم أو الإستيقاظ المتكرر أو الإستيقاظ المبكر أو مزيج من كل هذا.

ويتم استخدام النيترازيبام غالباً في علاج حالات الصرع عندما تفشل الأدوية الأخرى، وقد وُجد أنه أكثر فاعلية من كلونازيبام في علاج متلازمة الغرب، وهو الصرع الذي يعتمد على السن ويؤثر على صغار السن. وقد أظهر نيترازيبام في دراسات مطلقة فعالية في تشنجات الرضع، وغالباً يتم الاستعانة به كمضاد للنوبات عندما تفشل الأدوية الأخرى في علاجها،[6] وبالرغم من ذلك فإن النعاس ونقص التوتر والتكيف الجسدي مع آثار مضاد النوبات يتطور عادةً مع الاستخدام طويل المدى للعلاج. وبشكل عام فإن الحل هو الحد من تناول نيترازيبام إلا في حالات النوبات الحادة فقط.[7]

الآثار الجانبية[عدل]

الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً[عدل]

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً: تثبيط الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك النعاس، والدوخة، وإكتئاب المزاج، والغضب، والعنف، والإرهاق، والترنح، وضعف الذاكرة، وضعف الوظائف الحركية، الشعور بدوار الخمر في الصباح، وثقل اللسان وصعوبة النطق، وإنحفاض الأداء البدني، وشعور بالشلل، وإنخفاض مستوى اليقظة، وضعف العضلات، والرؤية المزدوجة، وتم الإبلاغ عن الغفلة، وقد تم الإبلاغ أيضاً عن الأحلام المزعجة وإنتكاسات الأرق.

نيترازيبام هو بنزوديازيبين طويل المفعول وله فترة نصف العمر تتراوح بين 15-38 ساعة (والفترة المتوسطة هي 26 ساعة).[1] وهناك بعض الآثار التي تبقى بعد التناول الليلي لنيترازيبام إلى اليوم التالي مثل النعاس وضعف الوظائف النفسية والإدراكية، مما يؤدي إلى ضعف قدرة المستخدمين على القيادة بأمان ويزيد هذا من خطر السقوط وكسور الفخذ.[8]

الآثار الجانبية الأقل شيوعاً[عدل]

وتتضمن الآثار الجانبية الأقل شيوعاً: إنخفاض ضغط الدم،[9] والإغماء، والخفقان، والطفح الجلدي أو الحكة، واضطرابات الجهاز الهضمي، والتغيرات في الرغبة الجنسية هي الأقل شيوعاً. ومن النادر جداً حدوث ردود فعل متناقضة على سبيل المثال الإثارة، والتحفيز، والهلوسة، وفرط النشاط، والأرق، وقد تم الإبلاغ عن حالات نقص أو زيادة الأحلام، والإرتباك، والخدر الشديد، وفقدان الذاكرة، والصداع، وإنخفاض درجة حرارة الجسم، والهذيان، وتم الإبلاغ أيضاً عن حالات تسمم الكبد الحاد.[10] .[11]

التسامح والإدمان والإنسحاب[عدل]

التسامح[عدل]

يحدث التسامح مع آثار نيترازيبام مع الاستخدام المنتظم، حيث تحدث زيادة في مستويات جابا (GABA) في النسيج المخي وتحدث أيضاً تعديلات في حالة نشاط النظام السيروتونيني كنتيجة للتسامح مع تأثير النيترازيبام.

ويحدث التسامح للتأثير المنوم لنيترازيبام بعد حوالي سبعة أيام، كما يحدث التسامح في كثير من الأحيان أيضاً مع تأثير نيترازيبام المضاد للتشنجات.

الإدمان والإنسحاب[عدل]

يمكن أن يتسبب نيترازيبام بالإعتماد والإدمان ومتلازمة إنسحاب البنزوديازيبين، قد يؤدي إنسحاب النيترازيبام إلى أعراض الإنسحاب والتي تكون ممائلة لأعراض إنسحاب الكحول والمهدئات. وتشمل أعراض الإنسحاب الشائعة القلق، والأرق، ومشاكل التركيز، والإرهاق.[12] ويؤدي إيقاف استخدام نيترازيبام إلى عودة الأرق بعد تناول جرعة واحدة ليلاً على المدى القصير.[13]

إحتياطات خاصة[عدل]

تتطلب البنزوديازيبينات احتياطات خاصة إذا تم استخدامها في علاج الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات نفسية أو مدمني الكحول،[14] ويجب توخي الحذر أيضاً عند وصف البنزوديازيبينات لمن هم في سن العمل لأنه يؤدي إلى اضطرابات في المهارات الحركية، ويزداد هذا الاضطراب كلما زادت الجرعة الموصوفة.[15]

يتسبب نيترازيبام جرعة 5 مجم أو أكثر في تدهور كبير في الأداءأثناء اليقظة مع شعور متزايد بالنعاس.[16] وأيضاً نيترازيبام في جرعة مجم أو أكثر يؤدي إلى تعطيل مهارات القيادة،[17] ومثل الأدوية المنومة الأخرى يزيد نيترازيبام من فرص حدوث الحوادث والتصادمات المرورية.[18] ويرتبط نيترازيبام في كبار السن بخطر السقوط المتكرر وكسور الفخذ بسبب ضعف توازن الجسم،[19] وتصل فترة نصف العمر لنيترازيبام إلى 40 ساعة في كبار السن و29 ساعة في البالغين الأصغر سناً.[20][21][22] ويؤخذ نيترازيبام عادةً في جرعات زائدة من قِبَل المدمنين والراغبين في الإنتحار مما يؤدي أحياناً إلى الموت، [23]<[24] كما أن نيترازيبام له تأثير مسخي إذا تم تناوله بجرعة زائدة أثناء فترة الحمل حيث يُظهر 30% من المواليد تشوهات خلقية.[25] وهو مخدر شعبي للمدمنين في البلدان التي يتوافر بها.[26][27][28]

الجرعات المنخفضة لأقل من 5 مجم يمكنها أيضاً أن تضعف مهارة القيادة[17] ولذلك فإن الأشخاص الذين يقودون أو يقومون بأنشطة تتطلب اليقظة يجب أن يتوخوا الحذر عند تناول نيترازيبام أو يتجنبوا ذلك تماماً.[29]

كبار السن[عدل]

نيترازيبام مثله مثل جميع المنومات الأخرى والتي هي بنزوديازيبينات أو ليست بينزوديازيبينات يسبب ضعف في توازن الجسم وعدم القدرة على الاستمرار واقفاً لفترة في الأشخاص الذين يستيقظون ليلاً أو في صباح اليوم التالي، وقد تم الإبلاغ عن حالات سقوط وكسور في الفخذ. وإذا كان الشخص مدمناً على الكحول تزداد هذه النسبة بالطبع،[19] كما يحدث تسامح جزئي غير مكتمل لهذا الضعف. يُعد نيترازيبام خطيراً جداً على المرضى المسنين لأنه يسبب زيادة كبيرة في مخاطر السقوط،[30] وربما يكون سبب هذه المخاطر المتزايدة هو استمرار تأثير نيترازيبام إلى اليوم التالي،[31] ولهذا فإن نيترازيبام هو منوم غير مناسب لكبار السن لأنه يؤدي إلى عجز مصحوب بتدهور عقلي عام، وعدم القدرة على المشي، وسلس البول، والإرتباك، والتعثر، وأيضاً نقص الوعي يمكن أن يحدث بجرعات منخفضة تصل إلى 5 مجم. ويمكن أن تؤدي الأعراض التي يسببها نيترازيبام إلى خطأ في التشخيص حيث تتشابه مع اضطرابات الشيخوخة مثل العته، كما يمكن أن يؤدي أيضاً إلى مرض نقص الدم الموضعي والذي يُخطأ في تشخيصه عادةً، وهناك تقريرات أن وحدة طب الشيخوخة تشهد سبع حالات شهرياً يعانون من الأمراض التي يسببها نيترازيبام ومن المشاكل الصحية. وكان من المقترح أن يتم إضافة نيترازيبام إلى باربيتيورات في قائمة الأدوية التي لا توصف للمسنين،[32] حيث أن نيترازيبام ولورازيبام فقط الذين يزيدون من خطر السقوط،[33] كما يحدث تثبيط الجهاز العصبي المركزي كثيراً جداً في حالات كبار السن لاسيما عند تناول جرعات أعلى من 5 مجم من نيترازيبام،[34] وقد أثبتت التقارير أن كلاً من الشباب أو المسنين ينامون بشكل أفضل بعد تناول نيترازيبام لثلاث ليال لكنهم يشعرون أيضاً بضعف اليقظة وبطء الاختبار النفسي حتى بعد مرور 36 ساعة على تناول نيترازيبام، كما أظهر المسنين نقص في الإدراك مما جعلهم يخطئون في الاختبار النفسي أكثر من المرضى الأصغر سناً بالرغم من تمائل مستويات الدواء في البلازما، مما يدل أن كبار السن لديهم حساسية لنيترازيبام أكثر من غيرهم بسبب زيادة حساسية المخ المسن له، ويمكن أن ينتج الإرتباك ونقص الوعي عن التناول المزمن لنيترازيبام من قِبَل المسنين. وايضاً يمكن أن يستمر تأثير جرعة واحدة من نيترازيبام لمدة تصل إلى 60 ساعة بعد تناوله.[35]

الأطفال[عدل]

لا يُنصح باستخدام نيترازيبام للأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 18 سنة واستخدامه للأطفال الصغار جداً ربما يكون خطيراً، حيث أن الأطفال الذين يُعالجون من نوبات الصرع بنيترازيبام يتطور لديهم تسامح مع الدواء في خلال شهور من الاستخدام المتواصل مع زيادة الجرعة التي تحدث غالباً عند استخدامه لفترات طويلة. وهناك بعض الآثار الجانبية الشائعة في الأطفال الذين يستخدمون نيترازيبام لعلاج التصلب الدرني مثل النعاس، وتدهور المهارات الحركية، والترنح، ويمكن أن تؤثر الآثار الجانبية لنيترازيبام سلباً على تطور المهارات الإدراكية والحركية لدى الأطفال الذين يستخدمونه للعلاج. وينتج الإنسحاب في بعض الأحيان من عودة النوبات وقد ظهر أن إنسحاب بعض الأطفال من النيترازيبام أدى إلى تحسين النمو فعلى سبيل المثال قدرة الطفل على المشي في الخامسة من عمره، حيث عجز الكثير من الأطفال عن التطور الطبيعي بسبب تناول النيترازيبام ولكن تطورهم لم يتأثر عندما تمت معالجتهم من الصرع بواسطة الأدوية التي ليست بنزوديازيبينات في طبيعتها، ويوصى بمراجعة الأطفال الذين يتناولون نيترازيبام وإيقاف تناولهم للدواء تدريجياً عندما يصبح ذلك مناسباً.[36] وقد ارتبط التخدير المفرط، وزيادة إفراز اللعاب، وصعوبة البلع، وارتفاع نسبة الإلتهاب الرئوي التنفسي، فضلاً عن الكثير من الوفيات بتناول علاج نيترازيبام للأطفال.[6]

الحمل[عدل]

لا يُنصح باستخدام نيترازيبام أثناء الحمل لأنه يتسبب في متلازمة الإنسحاب لحديثي الولادة،[37] ولا يُنصح به عموماً لمدمني الكحول أو المخدرات أو الذين يعانون من اضطرابات نفسية،[14] ودعا النظام الفرنسي والبريطاني والهولندي نظام التحليل الموضوعي للجزم إذا ما كانت هذه العقاقير يجب أن تدرج في قائمة الأدوية على أساس الفاعلية الطبية، أوالآثار السلبية، أو الخصائص الدوائية، أو السمية، أو التفاعلات الدوائية التي استخدمت لتقييم نيترازيبام، ووجدت الدراسة الهولندية التحليلية باستخدام هذا النظام أن نيترازيبام غير صالح لإدراجه في قوائم الأدوية.[38]

يمكن أن يؤدي استخدام نيترازيبام أثناء الحمل إلى تسمم الأطفال حديثي الولادة، ويمكن أيضاً أن تحدث متلازمة إنسحاب حديثي الولادة إذا تم تناول نيترازيبام أو أيٍ من البنزوديازيبينات الأخرى أثناء فترة الحمل مع وجود أعراض مثل فرط الإستثارة، والرعاش، واضطرابات الجهاز الهضمي (إسهال أو قئ)، ولا يُنصح بالرضاعة الطبيعية للأمهات اللاتي يستخدمن نيترازيبام.[39] نيترازيبام هو بنزوديازيبين طويل المفعول وله خطر تراكم الدواء على الرغم من عدم إنتاج أي بقايا نشطة أثناء عملية الأيض، يمكن أن يتراكم الدواء في أعضاء الجسم المختلفة بما في ذلك القلب، ويزداد هذا التراكم بشدة في حالات الأطفال الرضع، حيث يعبر نيترازيبام المشيمة سريعاً كما يوجد في لبن الأم بكميات كبيرة، ولذلك فإنه ينبغي تجنب استخدام البنزوديازيبينات بما في ذلك نيترازيبام أثناء فترة الحمل.[40]

في المراحل المبكرة من الحمل تكون مستويات نيترازيبام في الطفل أقل منها في الأم، ولكن بعد ذلك في المراحل المتأخرة من الحمل تتساوي كمية النيترازيبام لدى الأم والطفل.[41] وعلى الصعيد الدولي فإنه من المعروف أن البنزوديازيبينات ضارة جداً أثناء الحمل ويدرج نيترازيبام في التصنيف D أثناء الحمل.

تعد البنزوديازيبينات أدوية محبة للدهون فتخترق الأغشية سريعاً ثم تخترق المشيمة وتنتقل كمية كبيرة من الدواء، ويؤدي استخدام نيترازيبام بجرعات كبيرة خاصةً في أواخر الحمل إلى متلازمة الرضيع المتخبط،[42] كما قد يؤدي استخدامه أيضاً إلى متلازمة إنسحاب البنزوديازيبين الحادة في حديثي الولادة، وتتضمن اعراض الإنسحاب في حديثي الولادة نقص التوتر، والتردد في الرضاعة، والزرقة، والإستجابات لضغط البرودة، وقد تستمر هذه الأعراض لأشهر أو سنوات بعد الولادة.[37]

إحتياطات أخرى[عدل]

إحتياطات لحالات إنخفاض ضغط الدم[عدل]

ربما يؤدي نيترازيبام إلى الزيادة في سوء حالات إنخفاض ضغط الدم، فيجب توخي الحذر.[9]

إحتياطات لحالات نقص إفراز الغدة الدرقية[عدل]

ينبغي توخي الحذر من قبل الذين يعانون من قصور الغدة الدرقية، لان هذه الحالة قد تتسبب هذه الحالة في تأخير طويل لعميلة التمثيل الغذائي لنيترازيبام مما يؤدي إلى تراكم كبير للدواء.[43]

موانع الاستخدام[عدل]

ينبغي تجنب استخدام نيترازيبام في المرضى الذين يعانون من مرض الإنسداد الرئوي المزمن (COPD) وخصوصاً خلال التفاقم الحاد للمرض، لأنه قد يحدث هبوط تنفسي خطير في المرضى الذين يتلقون المنومات.[44]

كما هو الحال مع جميع المنومات الأخرى يرتبط نيترازيبام بزيادة نسب الحوادث المرورية،[18] ويُنصح بتجنب نيترازيبام للمرضى الذين يقومون بقيادة السيارات أو تشغيل الآلات، ووجدت دراسة لتقييم مهارات القيادة لدى المرضى الذين يتناولون منوم نيترازيبام أن هؤلاء المرضى تنخفض قدراتهم بشكل واضح حتى بعد مرور 17 ساعة من تناول الجرعة، في حين لم يُظهر مستخدمي تيمازيبام نفس الضعف الكبير في قدراتهم على القيادة. تعكس هذه النتائج طبيعة المفعول طويل المدى لنيترازيبام.[45]

السمّية[عدل]

البشر[عدل]

السرطان[عدل]

يرتبط استخدام البنزوديازيبينات من شهر لستة أشهر بجرعات محددة مع زيادة نسبة الإصابة بسرطان المبيض،[46] كما أظهرت خمسة عشر دراسة وبائية أن تعاطي الأدوية المنومة يرتبط بزيادة نسبة الوفيات ويرجع ذلك بشكل أساسي إلى زيادة الوفيات الناتجة عن السرطانات. تشمل هذه السرطانات سرطان المخ، وسرطان الرئة، وسرطان المثانة، وسرطان الأمعاء وأورام أخرى، ليست البنزوديازيبينات فقط هي التي ترتبط بزيادة نسب الإصابة بالسرطان ولكن أيضاً أدوية Z مضادات مستقبلات البنزوديازيبينات ترتبط بزيادة خطر الإصابة بالسرطان في البشر وفقاً لهذه الدراسات. فبشكل مبدئي لم ترد منظمة الصحة والعقاقير أن توافق على عقاقير Z بسبب مخاوفها من الإصابة بالسرطان، ولكنهم غيروا رأيهم بعد ذلك ووافقوا على الدواء بالرغم من مخاوفهم. وأظهرت البيانات أن الحالات التي تم تجريب هذا المنوم عليهم إرتفعت نسبة تطور السرطان لديهم، وإستنتج مؤلف هذا التنقيح "إن إحتمالية التسبب في الإصابة بالسرطان كافية ليحذر الأطباء والمرضى قدر الإمكان من المنومات، حيث أن هذه المنومات قد تضعهم داخل دائرة الخطر".[47]

الموت[عدل]

مقارنةً بالعلاجات الأخرى فإن العلاج بنيترازيبام يزيد من خطر الموت عند استخدامه لعلاج الصرع المستعصي وذلك وفقاً لدراسة تحليلية على 302 مريض، قد يكون خطر الموت بسبب نيترازيبام أكبر في صغار السن (تناولت الدراسة الأطفال دون 3-4 سنوات) ويقل الخطر للأطفال الأكبر سناً من ذلك ،[48] وقد يتسبب نيترازيبام في الموت المفاجئ للأطفال، قد يتسبب أيضاً بصعوبات البلع، وارتفاع ذروة الموجات المتعافبة في المرئ، وضيق التنفس، وتأخر الإرتخاء الحلقي البلعومي، وضيق تنفسي حاد مما يستدعي التنفس الصناعي أحياناً للأطفال، ويمكن أن يحفز نيترازيبام تطور النشاط الباراسمبثاوي مما يؤدي إلى حالة ضيق التنفس القاتل في الأطفال.[49]

أضراره على الكبد[عدل]

على غرار النيتروبنزوديازيبينات يرتبط نيترازيبام باضطرابات الكبد الحادة، حيث تعد النيتروبنزوديازيبينات مثل نيترازيبام ونيمتازيبام وفلونتيرازيبام وكلونازيبام أكثر سمية للكبد مقارنة بالبنزوديازيبينات الأخرى كما يتم تنشيطها لعملية الأيض الغذائي بواسطة (CYP3A4) والذي يؤدي إلى تسمم الخلايا ويمكن أن يؤدي هذا التنشيط إلى إطلاق الجزيئات الحرة وأكسدة الثيول والارتباط التساهمي بالجزيئات الداخلية، ثم يؤدي هذا إلى أكسدة المكونات الخلوية وتثبيط الوظائف الخلوية الطبيعية. وترتبط نواتج التمثيل الغذائي للأدوية غير السامة بالآثار السلبية المتنوعة.[11]

الآثار طويلة المدى[عدل]

ينطوي الاستخدام طويل المدى لنيترازيبام على مخاطر عقلية وبدنية مثل تطور العجز المعرفي، وتبدأ هذه الآثار السلبية بالتطور بعد فترة من الإمتناع عن الطعام والشراب.[50][51]

التفاعلات الدوائية[عدل]

يتفاعل نيترازيبام مع المضاد الحيوي إيرثروميسين الذي يعد مثبط قوي للمادة (CYP3A4) والتي بدورها تؤثر على التركيز وقت الذروة، ولا يُعتقد أن هذا التفاعل له أهمية طبية (سريرية)،[52] وبالرغم من ذلك فقد تم توئيق القلق والرعاش والإكتئاب في تقرير عن حالة تتناول النيترازوم والتريازولام وبعد إعطاء الإريثرومايسين للمريض حدثت هلاوس متكررة وتطورت لديه أحاسيس جسدية غير طبيعية كما أصيب بإلتهاب رئوي حاد وفشل كلوي، وقد يسبب التناول المزمن للبنزوديازيبينات بالجرعات العلاجية مع الإريثرومايسين أعراض ذهانية خطيرة وخاصةً في أولائك الذين يعانون من مضاعفات جسدية أخرى.[53] يقلل تناول حبوب منع الحمل عن طريق الفم من معدل التخلص من النيترازيبام مما يؤدي إلى ارتفاع نسبة الدواء في البلازما وبالتالي تراكم الدواء،[54] وكذلك فإن بروبنسيد يقلل من معدل التخلص من نيترازيبام بينما يساعد ريفامبين على زيادة معدل التخلص منه بشكل كبير،[55] ويبطئ سيمتيدين من معدل القضاء على نيترازيبام في الجسم مما يؤدي إلى إطالة فترة التأثير و زيادة خطر تراكم الدواء.[56]

علم العقاقير[عدل]

نيترازيبام هو نيتروبنزوديازيبين .[57][58] اسمه الكيميائي (1,3-دايهيدرو-7-نيترو-5-فينيل-2هيدروجين-1,4- بنزوديازيبين-2-واحد).

نيترازيبام هو عقار طويل المفعول ومحب للدهون، يتم تمثيله غذائياً بواسطة الكبد عن طريق الأكسدة، يعمل نيترازيبام من خلال مستقبلات البنزوديازيبين في المخ والتي ترتبط بمستقبلات جابا مما يحفز ارتباط جابا بمستقبلات الجابا،[59] يُعد الجابا هو الناقل العصبي الرئيسي المسئول عن تثبيط الدماغ مما يحفز الإحساس بالنعاس، والإسترخاء العضلي، والسيطرة على القلق والنوبات، ويبطئ من عمل الجهاز العصبي المركزي، تتشابه آلية عمل نيترازيبام مع أدوية البنزوديازيبينات الأخرى مثل زوبيكلون.[60]

قد تكون خصائص نيترازيبام والبنزوديازيبينات الأخرى المضادة للتشنجات ناتجة كلياً أو جزئياً عن الارتباط مع قنوات الصوديوم التي تعتمد على الجهد أكثر من مستقبلات البنزوديازيبين، ويبدو أن الإطلاق المتكرر المتكبد يكون محدوداً بواسطة تأثير البنزوديازيبينات التي تبطئ من استعادة قنوات الصوديوم لحالتها الطبيعية بعد التعطيل وظهر ذلك في مزرعة الخلايا الجذعية للنخاع الشوكي في الفأر.[61] تنتج الخصائص الراخية للعضلات لنيترازيبام عن طريق تثبيط المسارات عديدة التشابك في النخاع الشوكي (الذي تم فصله) للقطط،[62] وهو مناهض كامل لمستقبلات البنزوديازيبين.[63]

قد يلعب نظام المواد الأفيونية دوراً في بعض الخصائص الدوائية لنيترازيبام في الفئران،[64] يؤدي نيترازيبام إلى إنخفاض المحتوي الدماغي من الجلايسين والألانين والأحماض الأمينية في الفئران، يرجع سبب هذا الإنخفاض إلى تنشيط مستقبلات البنزوديازيبين،[65] وربما يحدث إنخفاض في تداول الهيستامين عند تناول الجرعات العالية نتيجة لعمل نيترازيبام على مركب مستقبلات جابا في مخ الفأر.[66] و ثبت أن نيترازيبام يؤدي إلى قمع الكورتيزول عند البشر،[67] وهو مناهض لكلٍ من مستقبلات البنزوديازيبين المركزية وكذلك المستقبلات الطرفية الموجودة في خلايا الفئران العصبية.[68]

النوم ورسم المخ[عدل]

في الدراسات المختبرية للنوم وُجِد أن نيترازيبام يقلل من الفترة اللازمة للنوم، وفي المرضى الذين يتناولون علاجات طويلة المدى من كبار السن وُجد أنه ليس أكثر فاعلية من علاج وهمي في زيادة إجمالي الوقت الذي يقضيه في النوم ويضعف بشكل كبير القدرة على ممارسة الأنشطة اليومية المعتادة في اليوم التالي.[69]

يؤدي الدواء إلى تأخير في البداية ويقلل من مدة حركة العين السريعة أثناء النوم،[70] ثم بعد التوقف عن تناول الدواء تعود حركة العين السريعة إلى طبيعتها مرة أخرى وذلك وفقاً للتقارير في بعض الدراسات.[71] يؤثر نيترازيبام بشكل كبير على مراحل النوم حيث يقلل من مدة المرحلة الأولى و الثالثة و الرابعة ويزيد من مدة المرحلة الثانية،[72] وفي المتطوعين الشباب تم العثور على آثار تخديرية للخصائص الدوائية لنيترازيبام ويؤدى أيضاً إلى ضعف الأداء النفسي وصعوبة في الاستمرار واقفاً، كما أظهرت إختبارات رسم المخ تراجع نشاط موجات ألفا وزيادة نشاط موجات بيتا و فقاً لمستوى نيترازيبام في البلازما.[73] يظهر ضعف الأداء بشكل واضح بعد مرور 13 ساعة بعد تناول نيترازيبام وكذلك ضعف مهارة إتخاذ القرارات أيضاً، تُظهر فحوصات رسم المخ المزيد من النعاس والنوم الخفيف بعد مرور 18 ساعة بعد تناول نيترازيبام، أكثر من أميلوباربيتون، وتم تسجيل نشاط سريع بواسطة فحوص رسم المخ بعد 18 ساعة بعد تناول نيترازيبام.[74]

أظهرت دراسة على الحيوانات أنه يؤدي إلى ظهور نمط النعاس في فحوص رسم المخ ويتضمن ذلك موجات بطيئة عالية الجهد وموجات نارية مغزلية الشكل في القشرة واللوزة (amygdala) في حين أن موجات ثيتا في الهيبوكامبس كانت غير متزامنة. كما ظهرت أيضاً موجات منخفضة الجهد عالية السرعة في رسم المخ للقشرة المخية، وتم تثبيط الإستجابات للمثيرات السمعية والكهربية للتشكيل الشبكي للدماغ المتوسط وتحت المهاد الخلفي والمهاد المتوسط في رسم المخ أثناء اليقظة. ويتم إعاقة القيادة الضوئية التي يتم استثارتها بواسطة الضوء عن طريق نيترازيبام وقد وُجد أن إستازولام ربما يكون أكثر قوة [75] ولكن نيترازيبام يزيد من النوم الخفيف البطئ بطريقة تعتمد على الجرعة ويقلل من مراحل النوم العميق حيث يقضي المريض وقتاً أقل في المرحلة الثالثة والرابعة واللتين تمثلان مراحل النوم العميق. لذلك فإن البنزوديازيبينات لا تُعد منومات جيدة لعلاج الأرق ويكون الحال أسوأ عند استخدام نيترازيبام لعلاج الأرق في حالات كبار السن لأنهم بطبيعتهم يقضون وقتاً أقل في مرحلة النوم العميق..[76]

الخصائص الدوائية[عدل]

يرتبط نيترازيبام إلى حد كبير ببروتينات البلازما،[77] البنزوديازيبينات مثل نيترازيبام هي محبة للدهون بطبيعتها وقابلة للذوبان في الدهون لذلك يسهل تداولها بواسطة المخ،[78] الوقت الذي يستغرقه نيترازيبام ليصل إلى ذروة تركيزات البلازما هو حوالي 2 ساعة (0.5 - 5 ساعات) وتتراوح فترة نصف العمل لنيترازيبام بين 16.5 ساعة و48.3 ساعة حيث تكون في صغار السن 29 ساعة بينما تصل إلى 40 ساعة في المسنين،[20][21] وكل من الجرعات المنخفضة (5 مجم) والجرعات المرتفعة (10 مجم) تسبب زيادة في مستويات هرمون النمو لدى البشر.[22]

تصل فترة نصف العمر لنيترازيبام في السائل المخي شوكي إلى 68 ساعة ويشير هذا إلى أن التخلص من نيترازيبام في المخ بطئ جداً،[79] تناول الطعام مصاحباً للدواء ليس له أي تأثير على التوافر البيولوجي أو الإمتصاص، ولذلك يمكن تناول نيترازيبام مع الطعام أو بدونه.[80]

إمكانية إساءة الاستعمال (الإدمان)[عدل]

من الشائع استخدام نيترازيبام لأغراض ترفيهية حيث أن هناك دراسة تقول "لا يجب أن تتجاوز فترة العلاج بنيترازيبام من سبعة إلى عشرة أيام متتالية، ويتطلب استخدام نيترازيبام لأسبوعين أو ثلاثة أسابيع متتالية عملية إعادة تقييم للمريض، ويجب أيضاً أن تُكتب وصفات نيترازيبام على المدى القصير (سبعة إلى عشرة أيام)، ولا ينبغي أن يوصف بكميات تتعدى الشهر الواحد حيث يمكن أن يحدث الإعتماد في أقل من أربعة أسابيع".[81]

زيادة الجرعة[عدل]

يؤدي تناول جرعة زائدة من نيترازيبام إلى حدوث الأعراض النمطية للجرعات الزائدة من البنزوديازيبينات بما في ذلك التسمم، وإختلال التوازن، وثقل اللسان، وصعوبة النطق، وفي حالات الجرعة الزائدة جداً (الحالات الحادة) قد تحدث غيبوبة وهناك إحتمالية وفاة، ويزداد خطر الجرعة الزائدة من نيترازيبام إذا تم تناوله بكثرة مع المواد الأفيونية كما تم تسليط الضوء على هذه الحالة في تقرير مراجعة الوفيات من مستخدمي المواد الأفيونية.[82] يمكن أن تؤدي النيتروبنزوديازيبينات مثل نيترازيبام إلى آثار عصبية حادة،[83] ويرتبط تناول جرعات زائدة من نيترازيبام مع زيادة نسبة التشوهات الخلقية (30% من المواليد) كانت معظم هذه التشوهات الخلقية تشوهات خفيفة.[25]

يؤدي تناول جرعة زائدة من نيترازيبام أيضاً إلى الغيبوبة حيث يؤدي إلى إطالة وقت التوصيل الحسي الجسدي بعد إثارة العصب المتوسط، وتُظهر الآثار السمعية في جذع المخ تأخر إختفاء ذروة الموجات ولهذا فإن الجرعات الزائدة السامة من نيترازيبام تؤدي إلى الغيبوبة. ويمكن أن تكون الغيبوبة نمط ألفا سمة من سمات الجرعات الزائدة من نيترازيبام مع وضوح موجات ألفا في المناطق المتوسطة والأمامية في المخ.[84][85]

تورطت البنزوديازيبينات في 39% من حالات الإنتحار بواسطة تسمم الأدوية في السويد حيث تورط نيترازيبام وفلونتيرازيبام في حوالي 90% من الحالات التي تسممت بالبنزوديازيبينات في كبار السن على مدى عقدين من الزمان. وفي ثلاث أرباع الحالات ينتج الموت عن الغرق وعادةً في الحمام، كانت البنزوديازيبينات هي طبقة الأدوية السائدة لراغبي الإنتحار حسب مراجعة لشهادات الوفيات في السويد، وفي 72% من هذه الحالات كان بنزوديازيبين هو الدواء الوحيد المستخدم ولذلك يجب أن يوصف نيترازيبام وفلونتيرازيبام بتحذيرات خاصة لكبار السن.[86] وفي عينة دماغية لحالة تسمم قاتلة بالنيترازيبام تم العثور على تركيزات مرتفعة من النيترازيبام وبقاياه النشطة في دماغ الشخص المتوفي.[87]

الأفراد الذين يعانون من أمراض مزمنة هم الأكثر عرضة لخطر تناول الجرعات الزائدة القاتلة من نيترازيبام، وخطر الجرعات القاتلة يمكن أن يحدث بجرعات صغيرة مع هؤلاء الأشخاص.[88]

التصنيع[عدل]

التفاعل بين 2-أمينو-5-نيتروبنزوديازيبين (1)مع بروموأسيتيل بروميد يُكّون حلقة مغلقة و2-أميد في أمونيا سائلة وينتج نيترازيبام (3) ببساطة أكثر (4) يمكن أن تتم نيترة ديازيبينون مباشرة على الكربونة النشطة رقم 7 مع نترات البوتاسيوم وحمض الكبريتيك.

تصنيع نيترازيبام:[89][90]

انظر أيضاً[عدل]

  1. بنزوديازيبينات.
  2. منومات.
  3. الأرق.
  4. نوبات الصرع.
  5. الآثار الجانبية.
  6. تريميبرامين.

وصلات خارجية[عدل]

مراجع[عدل]

  1. ^ "Hypnotics and anxiolytics". BNF. اطلع عليه بتاريخ 14 أغسطس 2014. 
  2. ^ Yasui M، Kato A، Kanemasa T، Murata S، Nishitomi K، Koike K، Tai N، Shinohara S، Tokomura M، Horiuchi M، Abe K (June 2005). "[Pharmacological profiles of benzodiazepinergic hypnotics and correlations with receptor subtypes]". Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 25 (3): 143–51. PMID 16045197. 
  3. ^ "Benzodiazepine Names". non-benzodiazepines.org.uk. اطلع عليه بتاريخ 29 ديسمبر 2008. 
  4. ^ "INSOMIN tabletti 5 mg". laaketietokeskus.fi. 
  5. ^ Tanaka M، Suemaru K، Watanabe S، Cui R، Li B، Araki H (Jul 2008). "Comparison of short- and long-acting benzodiazepine-receptor agonists with different receptor selectivity on motor coordination and muscle relaxation following thiopental-induced anesthesia in mice." (PDF). J Pharmacol Sci. 107 (3): 277–84. PMID 18603831. doi:10.1254/jphs.FP0071991. 
  6. ^ أ ب Tsao CY (May 20, 2009). "Current trends in the treatment of infantile spasms" (PDF). Neuropsychiatr Dis Treat. 5: 289–99. PMC 2695218Freely accessible. PMID 19557123. doi:10.2147/ndt.s4488. 
  7. ^ Isojärvi JI، Tokola RA (December 1998). "Benzodiazepines in the treatment of epilepsy in people with intellectual disability". J Intellect Disabil Res. 42 (1): 80–92. PMID 10030438. 
  8. ^ Vermeeren A (2004). "Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications". CNS Drugs. 18 (5): 297–328. PMID 15089115. doi:10.2165/00023210-200418050-00003. 
  9. ^ أ ب Hossmann V، Maling TJ، Hamilton CA، Reid JL، Dollery CT (August 1980). "Sedative and cardiovascular effects of clonidine and nitrazepam". Clin Pharmacol Ther. 28 (2): 167–76. PMID 7398184. doi:10.1038/clpt.1980.146. 
  10. ^ Impallomeni M، Ezzat R (January 24, 1976). "Letter: Hypothermia associated with nitrazepam administration". Br Med J. 1 (6003): 223–4. PMC 1638481Freely accessible. PMID 1247796. doi:10.1136/bmj.1.2665.223. 
  11. ^ أ ب Mizuno K، Katoh M، Okumura H، Nakagawa N، Negishi T، Hashizume T، Nakajima M، Yokoi T (Feb 2009). "Metabolic activation of benzodiazepines by CYP3A4" (PDF). Drug Metab Dispos. 37 (2): 345–51. PMID 19005028. doi:10.1124/dmd.108.024521. 
  12. ^ Străulea AO، Chiriţă V (July–September 2009). "[The withdrawal syndrome in benzodiazepine dependence and its management]". Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 113 (3): 879–84. PMID 20191849. 
  13. ^ Kales A، Scharf MB، Kales JD، Soldatos CR (April 20, 1979). "Rebound insomnia. A potential hazard following withdrawal of certain benzodiazepines". JAMA: the Journal of the American Medical Association. 241 (16): 1692–5. PMID 430730. doi:10.1001/jama.241.16.1692. 
  14. ^ أ ب Authier N، Balayssac D، Sautereau M، Zangarelli A، Courty P، Somogyi AA، Vennat B، Llorca PM، Eschalier A (Nov 2009). "Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome". Ann Pharm Fr. 67 (6): 408–13. PMID 19900604. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. 
  15. ^ Lahtinen U، Lahtinen A، Pekkola P (February 1978). "The effect of nitrazepam on manual skill, grip strength, and reaction time with special reference to subjective evaluation of effects on sleep". Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). 42 (2): 130–4. PMID 343500. doi:10.1111/j.1600-0773.1978.tb02180.x. 
  16. ^ Kozená L، Frantik E، Horváth M (May 1995). "Vigilance impairment after a single dose of benzodiazepines". Psychopharmacology (Berl). 119 (1): 39–45. PMID 7675948. doi:10.1007/BF02246052. 
  17. ^ أ ب Törnros J، Laurell H (July 1990). "Acute and carry-over effects of brotizolam compared to nitrazepam and placebo in monotonous simulated driving". Pharmacol Toxicol. 67 (1): 77–80. PMID 2395820. doi:10.1111/j.1600-0773.1990.tb00786.x. 
  18. ^ أ ب Gustavsen I، Bramness JG، Skurtveit S، Engeland A، Neutel I، Mørland J (Dec 2008). "Road traffic accident risk related to prescriptions of the hypnotics zopiclone, zolpidem, flunitrazepam and nitrazepam". Sleep Med. 9 (8): 818–22. PMID 18226959. doi:10.1016/j.sleep.2007.11.011. 
  19. ^ أ ب Mets MA، Volkerts ER، Olivier B، Verster JC (Feb 2010). "Effect of hypnotic drugs on body balance and standing steadiness". Sleep Med Rev. 14 (4): 259–67. PMID 20171127. doi:10.1016/j.smrv.2009.10.008. 
  20. ^ أ ب Kangas L، Iisalo E، Kanto J، Lehtinen V، Pynnönen S، Ruikka I، Salminen J، Sillanpää M، Syvälahti E (April 1979). "Human pharmacokinetics of nitrazepam: effect of age and diseases". Human pharmacokinetics of nitrazepam: effect of age and diseases. 15 (3): 163–70. PMID 456400. doi:10.1007/bf00563100. 
  21. ^ أ ب Vozeh S (November 21, 1981). "[Pharmacokinetic of benzodiazepines in old age]". Schweiz Med Wochenschr. 111 (47): 1789–93. PMID 6118950. 
  22. ^ أ ب Kangas L، Kanto J، Syvälahti E (July 1977). "Plasma nitrazepam concentrations after an acute intake and their correlation to sedation and serum growth hormone levels". Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). 41 (1): 65–73. PMID 331868. doi:10.1111/j.1600-0773.1977.tb02124.x. 
  23. ^ Ericsson HR، Holmgren P، Jakobsson SW، Lafolie P، De Rees B (November 10, 1993). "[Benzodiazepine findings in autopsy material. A study shows interacting factors in fatal cases]". Läkartidningen. 90 (45): 3954–7. PMID 8231567. 
  24. ^ Drummer OH، Ranson DL (December 1996). "Sudden death and benzodiazepines". Am J Forensic Med Pathol. 17 (4): 336–42. PMID 8947361. doi:10.1097/00000433-199612000-00012. 
  25. ^ أ ب Gidai J، Acs N، Bánhidy F، Czeizel AE (Feb 2010). "Congenital abnormalities in children of 43 pregnant women who attempted suicide with large doses of nitrazepam". Pharmacoepidemiol Drug Saf. 19 (2): 175–82. PMID 19998314. doi:10.1002/pds.1885. 
  26. ^ Professor C Heather Ashton (2002). "BENZODIAZEPINE ABUSE". Drugs and Dependence. Harwood Academic Publishers. اطلع عليه بتاريخ September 25, 2007. 
  27. ^ Garretty DJ، Wolff K، Hay AW، Raistrick D (January 1997). "Benzodiazepine misuse by drug addicts". Annals of Clinical Biochemistry. 34 (Pt 1): 68–73. PMID 9022890. doi:10.1177/000456329703400110. 
  28. ^ Chatterjee A، Uprety L، Chapagain M، Kafle K (1996). "Drug abuse in India: a rapid assessment study". Bull Narc. 48 (1–2): 11–33. PMID 9839033. 
  29. ^ Hindmarch I، Parrott AC (1980). "The effects of combined sedative and anxiolytic preparations on subjective aspects of sleep and objective measures of arousal and performance the morning following nocturnal medication. I: Acute doses". Arzneimittelforschung. 30 (6): 1025–8. PMID 6106498. 
  30. ^ Shats V، Kozacov S (June 1, 1995). "[Falls in the geriatric department: responsibility of the care-giver and the hospital]". Harefuah. 128 (11): 690–3. PMID 7557666. 
  31. ^ Borland RG، Nicholson AN (February 1975). "Comparison of the residual effects of two benzodiazepines (nitrazepam and flurazepam hydrochloride) and pentobarbitone sodium on human performance". Br J Clin Pharmacol. 2 (1): 9–17. PMC 1402497Freely accessible. PMID 10941. doi:10.1111/j.1365-2125.1975.tb00465.x. 
  32. ^ Evans JG، Jarvis EH (November 25, 1972). "Nitrazepam and the elderly". Br Med J. 4 (5838): 487. PMC 1786736Freely accessible. PMID 4653884. doi:10.1136/bmj.4.5838.487-a. 
  33. ^ Trewin VF، Lawrence CJ، Veitch GB (April 1992). "An investigation of the association of benzodiazepines and other hypnotics with the incidence of falls in the elderly". J Clin Pharm Ther. 17 (2): 129–33. PMID 1349894. doi:10.1111/j.1365-2710.1992.tb00750.x. 
  34. ^ Greenblatt DJ، Allen MD (May 1978). "Toxicity of nitrazepam in the elderly: a report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program". British Journal of Clinical Pharmacology. 5 (5): 407–13. PMC 1429343Freely accessible. PMID 656280. doi:10.1111/j.1365-2125.1978.tb01646.x. 
  35. ^ Castleden CM، George CF، Marcer D، Hallett C (January 1, 1977). "Increased sensitivity to nitrazepam in old age". Br Med J. 1 (6052): 10–2. PMC 1603636Freely accessible. PMID 318894. doi:10.1136/bmj.1.157.10. 
  36. ^ Dennis J، Hunt A (September 14, 1985). "Prolonged use of nitrazepam for epilepsy in children with tuberous sclerosis". Br Med J (Clin Res Ed). 291 (6497): 692–3. PMC 1416679Freely accessible. PMID 3929902. doi:10.1136/bmj.291.6497.692. 
  37. ^ أ ب McElhatton PR (November–December 1994). "The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation". Reprod Toxicol. 8 (6): 461–75. PMID 7881198. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9. 
  38. ^ Janknegt R، van der Kuy A، Declerck G، Idzikowski C (August 1996). "Hypnotics. Drug selection by means of the System of Objectified Judgement Analysis (SOJA) method". PharmacoEconomics. 10 (2): 152–63. PMID 10163418. doi:10.2165/00019053-199610020-00007. 
  39. ^ Serreau R (Apr 2010). "[Drugs during preeclampsia. Fetal risks and pharmacology]". Ann Fr Anesth Reanim. 29 (4): e37–46. PMID 20347563. doi:10.1016/j.annfar.2010.02.016. 
  40. ^ Olive G، Dreux C (January 1977). "Pharmacologic bases of use of benzodiazepines in peréinatal medicine". Arch Fr Pediatr. 34 (1): 74–89. PMID 851373. 
  41. ^ Kangas L، Kanto J، Erkkola R (December 16, 1977). "Transfer of nitrazepam across the human placenta". Eur J Clin Pharmacol. 12 (5): 355–7. PMID 598407. doi:10.1007/BF00562451. 
  42. ^ Kanto JH (May 1982). "Use of benzodiazepines during pregnancy, labour and lactation, with particular reference to pharmacokinetic considerations". Drugs. 23 (5): 354–80. PMID 6124415. doi:10.2165/00003495-198223050-00002. 
  43. ^ Kenny RA، Kafetz K، Cox M، Timmers J، Impallomeni M (April 1984). "Impaired nitrazepam metabolism in hypothyroidism". Postgrad Med J. 60 (702): 296–7. PMC 2417841Freely accessible. PMID 6728755. doi:10.1136/pgmj.60.702.296. 
  44. ^ Midgren B، Hansson L، Ahlmann S، Elmqvist D (1990). "Effects of single doses of propiomazine, a phenothiazine hypnotic, on sleep and oxygenation in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease". Respiration. 57 (4): 239–42. PMID 1982774. doi:10.1159/000195848. 
  45. ^ O'Hanlon JF، Volkerts ER (1986). "Hypnotics and actual driving performance". Acta Psychiatrica Scandinavica Suppl. 332: 95–104. PMID 3554901. doi:10.1111/j.1600-0447.1986.tb08985.x. 
  46. ^ Harlow BL، Cramer DW (March 1995). "Self-reported use of antidepressants or benzodiazepine tranquilizers and risk of epithelial ovarian cancer: evidence from two combined case-control studies (Massachusetts, United States)". Cancer Causes Control. 6 (2): 130–4. PMID 7749052. doi:10.1007/BF00052773. 
  47. ^ Kripke، Daniel F (2008). "Evidence That New Hypnotics Cause Cancer" (PDF). Department of Psychiatry, UCSD. University of California. the likelihood of cancer causation is sufficiently strong now that physicians and patients should be warned that hypnotics possibly place patients at higher risk for cancer. 
  48. ^ Rintahaka PJ، Nakagawa JA، Shewmon DA، Kyyronen P، Shields WD (April 1999). "Incidence of death in patients with intractable epilepsy during nitrazepam treatment". Epilepsia. 40 (4): 492–6. PMID 10219277. doi:10.1111/j.1528-1157.1999.tb00746.x. 
  49. ^ Lim HC، Nigro MA، Beierwaltes P، Tolia V، Wishnow R (September 1992). "Nitrazepam-induced cricopharyngeal dysphagia, abnormal esophageal peristalsis and associated bronchospasm: probable cause of nitrazepam-related sudden death". Brain & development. 14 (5): 309–14. PMID 1456385. doi:10.1016/s0387-7604(12)80149-5. 
  50. ^ Ashton H (2005). "The diagnosis and management of benzodiazepine dependence" (PDF). Curr Opin Psychiatry. 18 (3): 249–55. PMID 16639148. doi:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. 
  51. ^ Ashton H (2004). "Benzodiazepine dependence". In Haddad P، Dursun S، Deakin B. Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide. Oxford University Press. صفحات 239–60. ISBN 978-0-19-852748-0. 
  52. ^ Luurila H، Olkkola KT، Neuvonen PJ (April 1995). "Interaction between erythromycin and nitrazepam in healthy volunteers". Pharmacol Toxicol. 76 (4): 255–8. PMID 7617555. doi:10.1111/j.1600-0773.1995.tb00139.x. 
  53. ^ Tokinaga N، Kondo T، Kaneko S، Otani K، Mihara K، Morita S (December 1996). "Hallucinations after a therapeutic dose of benzodiazepine hypnotics with co-administration of erythromycin". Psychiatry and clinical neurosciences. 50 (6): 337–9. PMID 9014234. doi:10.1111/j.1440-1819.1996.tb00577.x. 
  54. ^ Back DJ، Orme ML (June 1990). "Pharmacokinetic drug interactions with oral contraceptives". Clin Pharmacokinet. 18 (6): 472–84. PMID 2191822. doi:10.2165/00003088-199018060-00004. 
  55. ^ Brockmeyer NH، Mertins L، Klimek K، Goos M، Ohnhaus EE (September 1990). "Comparative effects of rifampin and/or probenecid on the pharmacokinetics of temazepam and nitrazepam". Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 28 (9): 387–93. PMID 2228325. 
  56. ^ Ochs HR، Greenblatt DJ، Gugler R، Müntefering G، Locniskar A، Abernethy DR (August 1983). "Cimetidine impairs nitrazepam clearance". Clin Pharmacol Ther. 34 (2): 227–30. PMID 6872417. doi:10.1038/clpt.1983.157. 
  57. ^ Robertson MD، Drummer OH (May 1995). "Postmortem drug metabolism by bacteria". J Forensic Sci. 40 (3): 382–6. PMID 7782744. 
  58. ^ Danneberg P، Weber KH (1983). "Chemical structure and biological activity of the diazepines" (PDF). Br J Clin Pharmacol. 16 (Suppl 2): 231S–244S. PMC 1428206Freely accessible. PMID 6140944. doi:10.1111/j.1365-2125.1983.tb02295.x. 
  59. ^ Skerritt JH، Johnston GA (May 6, 1983). "Enhancement of GABA binding by benzodiazepines and related anxiolytics". Eur J Pharmacol. 89 (3–4): 193–8. PMID 6135616. doi:10.1016/0014-2999(83)90494-6. 
  60. ^ Sato K، Hong YL، Yang MS، Shibuya T، Kawamoto H، Kitagawa H (April 1985). "Pharmacologic studies of central actions of zopiclone: influence on brain monoamines in rats under stressful condition". Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 23 (4): 204–10. PMID 2860074. 
  61. ^ McLean MJ، Macdonald RL (February 1988). "Benzodiazepines, but not beta carbolines, limit high frequency repetitive firing of action potentials of spinal cord neurons in cell culture". J Pharmacol Exp Ther. 244 (2): 789–95. PMID 2450203. 
  62. ^ Date SK، Hemavathi KG، Gulati OD (November 1984). "Investigation of the muscle relaxant activity of nitrazepam". Arch Int Pharmacodyn Ther. 272 (1): 129–39. PMID 6517646. 
  63. ^ Podhorna J، Krsiak M (2000). "Behavioural effects of a benzodiazepine receptor partial agonist, Ro 19-8022, in the social conflict test in mice". Behavioural Pharmacology. 11 (2): 143–51. PMID 10877119. doi:10.1097/00008877-200004000-00006. 
  64. ^ Nowakowska E، Chodera A (February 1991). "Studies on the involvement of opioid mechanism in the locomotor effects of benzodiazepines in rats". Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 38 (2): 265–6. PMID 1676167. doi:10.1016/0091-3057(91)90276-8. 
  65. ^ Tomono S، Kuriyama K (December 1985). "Effect of 450191-S, a 1H-1,2,4-triazolyl benzophenone derivative, on cerebral content of neuroactive amino acids". Jpn J Pharmacol. 39 (4): 558–61. PMID 2869172. doi:10.1254/jjp.39.558. 
  66. ^ Oishi R، Nishibori M، Itoh Y، Saeki K (May 27, 1986). "Diazepam-induced decrease in histamine turnover in mouse brain". Eur J Pharmacol. 124 (3): 337–42. PMID 3089825. doi:10.1016/0014-2999(86)90236-0. 
  67. ^ Christensen P، Lolk A، Gram LF، Kragh-Sørensen P (1992). "Benzodiazepine-induced sedation and cortisol suppression A placebo-controlled comparison of oxazepam and nitrazepam in healthy male volunteers". Psychopharmacology. 106 (4): 511–6. PMID 1349754. doi:10.1007/BF02244823. 
  68. ^ Watabe S، Yoshii M، Ogata N، Tsunoo A، Narahashi T (March 26, 1993). "Differential inhibition of transient and long-lasting calcium channel currents by benzodiazepines in neuroblastoma cells". Brain Res. 606 (2): 244–50. PMID 8387860. doi:10.1016/0006-8993(93)90991-U. 
  69. ^ Linnoila M، Viukari M (June 1976). "Efficacy and side effects of nitrazepam and thioridazine as sleeping aids in psychogeriatric in-patients". British Journal of Psychiatry. 128 (6): 566–9. PMID 776314. doi:10.1192/bjp.128.6.566. 
  70. ^ Nakazawa Y؛ Kotorii M؛ Oshima M؛ Horikawa S؛ Tachibana H (October 31, 1975). "Effects of thienodiazepine derivatives on human sleep as compared to those of benzodiazepine derivatives". Psychopharmacologia. 44 (2): 165–71. PMID 709. doi:10.1007/BF00421005. 
  71. ^ Adam K، Oswald I (July 1982). "A comparison of the effects of chlormezanone and nitrazepam on sleep". Br J Clin Pharmacol. 14 (1): 57–65. PMC 1427586Freely accessible. PMID 7104168. doi:10.1111/j.1365-2125.1982.tb04934.x. 
  72. ^ Mizuki Y، Suetsugi M، Hotta H، Ushijima I، Yamada M (May 1995). "Stimulatory effect of butoctamide hydrogen succinate on REM sleep in normal humans". Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 19 (3): 385–401. PMID 7624490. doi:10.1016/0278-5846(95)00020-V. 
  73. ^ Tazaki T، Tada K، Nogami Y، Takemura N، Ishikawa K (1989). "Effects of butoctamide hydrogen succinate and nitrazepam on psychomotor function and EEG in healthy volunteers". Psychopharmacology (Berl). 97 (3): 370–5. PMID 2497487. doi:10.1007/BF00439453. 
  74. ^ Malpas A، Rowan AJ، Boyce CR، Scott DF (June 27, 1970). "Persistent Behaviour and Electroencephalographic Changes after Single Doses of Nitrazepam and Amylobarbitone Sodium". Br Med J. 2 (5712): 762–4. PMC 1700857Freely accessible. PMID 4913785. doi:10.1136/bmj.2.3382.762. 
  75. ^ Watanabe S، Ohta H، Sakurai Y، Takao K، Ueki S (July 1986). "[Electroencephalographic effects of 450191-S and its metabolites in rabbits with chronic electrode implants]". Nippon Yakurigaku Zasshi. 88 (1): 19–32. PMID 3758874. doi:10.1254/fpj.88.19. 
  76. ^ Noguchi H، Kitazumi K، Mori M، Shiba T (March 2004). "Electroencephalographic properties of zaleplon, a non-benzodiazepine sedative/hypnotic, in rats" (pdf). J Pharmacol Sci. 94 (3): 246–51. PMID 15037809. doi:10.1254/jphs.94.246. 
  77. ^ Tokola RA، Neuvonen PJ (1983). "Pharmacokinetics of antiepileptic drugs". Acta neurologica Scandinavica Supplementum. 97: 17–27. PMID 6143468. doi:10.1111/j.1600-0404.1983.tb01532.x. 
  78. ^ Hertz MM، Paulson OB (May 1980). "Heterogeneity of cerebral capillary flow in man and its consequences for estimation of blood–brain barrier permeability". J Clin Invest. 65 (5): 1145–51. PMC 371448Freely accessible. PMID 6988458. doi:10.1172/JCI109769. 
  79. ^ Kangas L، Kanto J، Siirtola T، Pekkarinen A (July 1977). "Cerebrospinal-fluid concentrations of nitrazepam in man". Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). 41 (1): 74–9. PMID 578380. doi:10.1111/j.1600-0773.1977.tb02125.x. 
  80. ^ Holm V، Melander A، Wåhlin-Boll E (1982). "Influence of food and of age on nitrazepam kinetics". Drug-nutrient interactions. 1 (4): 307–11. PMID 6926838. 
  81. ^ Hoffmann–La Roche. "Mogadon". RxMed. اطلع عليه بتاريخ 26 مايو 2009. 
  82. ^ Lai SH، Yao YJ، Lo DS (October 2006). "A survey of buprenorphine related deaths in Singapore". Forensic Sci Int. 162 (1–3): 80–6. PMID 16879940. doi:10.1016/j.forsciint.2006.03.037. 
  83. ^ Linwu SW، Syu CJ، Chen YL، Wang AH، Peng FC (Jul 2009). "Characterization of Escherichia coli nitroreductase NfsB in the metabolism of nitrobenzodiazepines". Biochem Pharmacol. 78 (1): 96–103. PMID 19447228. doi:10.1016/j.bcp.2009.03.019. 
  84. ^ Carroll WM، Mastiglia FL (December 1977). "Alpha and beta coma in drug intoxication". Br Med J. 2 (6101): 1518–9. PMC 1632784Freely accessible. PMID 589310. doi:10.1136/bmj.2.6101.1518-a. 
  85. ^ Rumpl E، Prugger M، Battista HJ، Badry F، Gerstenbrand F، Dienstl F (December 1988). "Short latency somatosensory evoked potentials and brain-stem auditory evoked potentials in coma due to CNS depressant drug poisoning. Preliminary observations". Electroencephalography and clinical neurophysiology. 70 (6): 482–9. PMID 2461282. doi:10.1016/0013-4694(88)90146-0. 
  86. ^ Carlsten A، Waern M، Holmgren P، Allebeck P (2003). "The role of benzodiazepines in elderly suicides". Scand J Public Health. 31 (3): 224–8. PMID 12850977. doi:10.1080/14034940210167966. 
  87. ^ Moriya F، Hashimoto Y (January 28, 2003). "Tissue distribution of nitrazepam and 7-aminonitrazepam in a case of nitrazepam intoxication". Forensic Sci Int. 131 (2–3): 108–12. PMID 12590048. doi:10.1016/S0379-0738(02)00421-8. 
  88. ^ Brødsgaard I، Hansen AC، Vesterby A (June 1995). "Two cases of lethal nitrazepam poisoning". Am J Forensic Med Pathol. 16 (2): 151–3. PMID 7572872. doi:10.1097/00000433-199506000-00015. 
  89. ^ Sternbach LH، Fryer RI، Keller O، Metlesics W، Sach G، Steiger N (May 1963). "Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. X. Nitro-Substituted 5-Phenyl-1,4-Benzodiazepine Derivatives". Journal of Medicinal Chemistry. 6: 261–5. PMID 14185980. doi:10.1021/jm00339a010. 
  90. ^ US patent 3121076, Keller O, "Benzodiazepinones and Processes", published 11 February 1964, assigned to هوفمان-لا روش