هيبارين

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى: تصفح، ‏ ابحث
هيبارين
هيبارين

هيبارين
الاسم النظامي
see Heparin structure
اعتبارات علاجية
ASHP
Drugs.com
monograph
فئة السلامة أثناء الحمل C[1]
الوضع القانوني Prescription (US)
طرق إعطاء الدواء i.v., s.c.
بيانات دوائية
توافر حيوي erratic
استقلاب (أيض) الدواء hepatic
عمر النصف الحيوي 1.5 hrs
إخراج (فسلجة) urine[2]
معرفات
CAS 9005-49-6 Yes Check Circle.svg
ك ع ت B01B01AB01 AB01 C05BA03 S01XA14
بوب كيم CID 22833565
IUPHAR 4214
درغ بنك DB01109
كيم سبايدر 17216115 Yes Check Circle.svg
المكون الفريد T2410KM04A Yes Check Circle.svg
ChEMBL CHEMBL526514 Yes Check Circle.svg
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C12H19NO20S3 
الكتلة الجزيئية 12000–15000 g/mol

الهيبارين  : مشتقة من الكلمة يونانية القديمة (hepar) و تعني الكبد . و هو عبارة عن جلوكوزأمينوجلايكان المكبرَت بصورة عالية ،و عادةً ما يستخدم بشكل واسع كمضاد للتخثر الدم على شكل حُقن . و يمتلك جزيء الهيبارين أعلى كثافة شحنية سالبة ، بين كل الجزيئات الحيوية المعروفة . [3] كما يمكن أن يستخدم لتكوين سطح داخلي مضاد للتخثر في العديد من الأدوات المخبرية و الطبية مثل أنابيب الاختبار و آلات غسيل الكلى . على الرغم من استخدامه بشكل أساسي في الطب كمضاد للتخثر الدم ، إلا أن وظيفته الحيوية في جسم الإنسان لم تزل غير واضحة ، و ذلك لأن تخثر الدم في جسم الانسان يتحقق بواسطة (heparansulphate proteoglycans ) المستمدة من الخلايا البطانية (endothelial cells) . [4] عادة ما يتم تخزين الهيبارين في الحويصلات الافرازية للخلايا الصارية الدفاعية (mast cells) -و هي إحدى أنواع خلايا الدم البيضاء- ، و يتم إطلاقه من داخل هذه الخلايا داخل الأوعية الدموية في موقع النسيج المتضرر فقط . و قد اقتُرح أن الوظيفة الأساسية للهيبارين هي الدفاع ضد البكتيريا و الأجسام الغريبة في المنطقة المتضررة من النسيج الذي يتم إفرازه فيها ، بدلا من اعتبار وظيفته الاساسية مضادا للتخثر .[5] بالإضافة إلى ملاحظة وجود الهيبارين في عدد واسع من مختلف أنواع الكائنات الحية -و من ضمنها اللافقاريات- ، التي لا تمتلك نظام تخثر دم مشابه للإنسان. في الطبيعة ، الهيبارين مبلمر يختلف في طول سلاسل الكربون . صيدلانيا "الهيبارين غير المجزأ " هو الذي لم يتم تكسيره إلى أجزاء حفاظا على الأجزاء ذات الكتلة المولية المنخفضة ، في المقابل الهيبارين ذو الكتلة المولية المرتفعة يتم تجزئته و ذلك لتصبح خصائص الديناميكية الدوائية أكثر قابلية للتنبؤ . كما يصنف الهيبارين في منظمة الصحة العالمية من قائمة الأدوية الاساسية ، تعتبر هذه القائمة من الأدوية الأكثر أهمية التي نحتاجها في النظام الصحي الاساسي .[6]

الاستخدام الطبي[عدل]

A vial of heparin sodium for injection

الهيبارين هو مضاد للتخثر يتكون طبيعيا , و يتم انتاجه عن طريق القَعِدات (basophils) و الخلاية البَدينة (mast cells) [7] .و يعمل الهيبارين كمضاد للتخثر فيمنع تكوّن او امتداد الجُلطة الدموية .و لكنه لا يحلل خثرة أو جُلطة دموية تم تكوينها بخلاف منشط البلازمينوجين ( tissue plasminogen activator ) . من ناحية اخرى يسمح الهيبارين لآليات تحليل الخثرة الدموية الذاتي للعمل طبيعيا و ذلك ليتم التخلص من الخثرات الدموية التي تم تكوينها .

يستخدم الهيبارين بشكل عام مضادا للتخثر بالحالات التالية :

متلازمة الشريان التاجيّ الحادّة

الرَجَفان الأذينيّ

خُثار الأوردة العميقة و الانصِمام الرِئوي

مجازة قَلبيّة رئويّة لجراحة القلب

الانعاش الحيويّ المتقدِم خارِج الجسم (ECMO circuit )

ترشيح الدم

القثاطير خيطيّة الرؤوس في الاوردة المحيطية

الحفظ بالبرودة(cryonics) [8][9]


الآثار الجانبية[عدل]

من الآثار الجانبية الخطيرة للهيبارين ،قلّة الصفيحات -المحفّز بالهيبارين- ، الذي يسببه تفاعل مناعي يجعل الصفيحات الدموية هدف للإستجابة المناعيّة ، و ذلك يؤدي إلى تحلل الصفيحات الذي يسبب قلة الصفيحات . من الممكن إرجاع الصفيحات إلى وضعها الطبيعي عن طريق إيقاف أخذ الهيبارين أو استخدام الهيبارين المصنّع للعلاج. و هنالك نوع حميد من قلة الصفيحات مرتبط ببداية استخدام الهيبارين ، والذي يمكن أن يختفي دون التوقف عن اخذ الهيبارين . يوجد اثنين من الآثار الجانبية للعلاج بالهيبارين غير مرتبطة بالنزف ، الأولى : ارتفاع إنزيم ناقلة الأمين(aminotransferase ) في الدم ، و الذي تم الابلاغ عنها في حوالي 80% من المرضى الذين يعالجون بالهيبارين ، هذه الحالة غير الطبيعية غير مرتبطة بفشل الكبد ، و تختفي في حالم تم وقف الهيبارين . الثانية : ارتفاع البوتاسيوم في الدم و التي تحدث 5%-10% من المرضى ، و تنتج عن تثبيط هرمون الالدوستيرون –المحفّز بالهبارين- (heparin-induced aldosterone suppression) ، ارتفاع نسبة البوتاسيوم في الدم ممكن أن تظهر خلال أيام قليلة بعد البدء في العلاج بالهيبارين . بشكل نادر من الممكن أن يصيب الجلد مرض الثعلبة بالاضافة الى احتمال الاصابة بتخلخل العظام كآثار جانبية للاستخدام المزمن للهيبارين . و الهيبارين كالعديد من الادوية الاخرى ، جرعة مفرطة منه قد تكون مميتة . في أيلول 2006 تلقى الهيبارين دعاية في جميع أنحاء العالم بعدما توفى ثلاثة أطفال رُضّع بسبب جرعة زائدة من الهيبارين في مستشفى انديانابوليس. [10]

الدِرياق لجرعة الهيبارين الزائدة[عدل]

كبريتات البروتامين (protamine sulphate) – 1مغ /100 وحدة هيبارين، تعطى خلال 4 ساعات من جرعة الهيبراين الزائدة – لتعاكس تأثير الهيبارين المضاد للتخثر .[11]

آلية العمل[عدل]

الهيبارين و مشتقاته ذات الكتلة المولية الصغيرة (انوكسابرين ، دالتيبارين ،تينزابرين) فعّالين في منع خُثار الأوردة العميقة و الانصمام الرئوي ، في المرضى المتوقع اصابتهم,[12][13] ، لكن ليس هناك أي دليل على أن هناك أفضلية فيما بينهم في منع الوفيات.[14] يرتبط الهيبارين بمضاد الثرومبين 3 (antithrombin 3 ) ، مما يسبب تغيير في بناءه يؤدي الى تنشيطه ، عن طريق زيادة المرونة في الموقع الفعَال فيه .[15] يعمل مضاد الثرومبين المفعَل بواسطة الهيبارين الى وقف نشاط الثرومبين بالاضافة الى بروتياز آخرين (proteases) المشاركة في عملية تخثر الدم ، و الأكثر ملاحظة منها هو العامل الخامس النشط (factor Xa) .معدل تثبيط البروتياز (proteases) بواسطة مضاد الثرومبين يزيد بمقدار الف مرة بسبب ارتباطه بالهيبارين .[16]

يرتبط مضاد الثرومبين بتسلسل محدد من السكر الخماسي المكبرت الموجود في مبلمر الهيبارين :

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

التغيّر الناتج في بناء مضاد الثرومبين بسبب ارتباطه بالهيبارين يحفّز تثبيطه للعامل(Xa ) . لكي يتم تثبيط عمل الثرومبين ، لا بدّ و أن يرتبط ايضاً بمبلمر الهيبارين في موقع قريب من السكر الخماسي. تساهم الكثافة الشحنيّة السالبة العالية للهيبارين في الرابطة الكهربيّة القوية مع الثرومبين[6] .كما يؤدي تكوين المعقّد الثلاثي بين مضاد الثرومبين ، و الثرومبين ، و الهيبارين ، الى تنشيط الثرومبين ، لهذا السبب نشاط الهيبارين يعتمد على الحجم . و لتكوين فعّال للمعقد الثلاثي نحتاج الى 18 وحدة سكريّة . [17] في المقابل مضاد العامل (Xa) يحتاج فقط الى موقع الارتباط من السكر الخماسي.

Chemical structure of fondaparinux


هذا الاختلاف في الحجم أدّى الى ظهور الانواع المختلفة من الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة و مؤخرا ظهور (fondaparinux) ، كمضادات تخثّر صيدلانية . و تعمل مضادات التخثر هذه(انواع الهيبارين ذو الكتل المولية المنخفضة بالاضافة الى (fondaparinux) ) باستهداف نشاط مضاد العامل (Xa) بدلاً من مضاد الثرومبين ، بهدف تيسير تنظيم للتخثر أكثر اتقانا و تحسين المنسب العلاجي . كما تم ملاحظة انخفاض خطر الاصابة بتخلخل العظام و قلة الصفيحات–المحفّز بالهيبارين- باستخدامها . بالاضافة الى أن مراقبة زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المفعّل غير ضروري ولا يعكس التأثير المضاد للتخثر لأنه لا يتأثر بالتغيرات في العامل (Xa) . Fondaparinux هو سكر خماسي مصنّع ،يمتلك بناء كيميائي مشابه لتسلسل السكر الخماسي الذي يرتبط به مضاد الثرومبين ، و الذي يوجد في مبلمر الهيبارين و كبريت الهيباران. الصورة في الاسفل توضح التركيب الكيميائي ل fondaparinux:

1-التركيب البنائي للفوندابارينوكس

دانابارويد (danaparoid) و هو خليط من سلفات الهيباران ، سلفات الديرماتان ، و سلفات الكوندروتين ، يمكن استخدامه كمضاد للتخثر في المرضى الذين يصابون بقلة الصفيحات –المحفّز بالهيبارين- . لأنه لا يحتوي على الهيبارين أو أجزاء الهيبارين ، و لوحظ أن التفاعلية المتصالبة للدانابرويد مع الأجسام المضادة المحفزة بالهيبارين اقل من 10% . [18] تأثير الهيبارين غالبا ما يُقاس في المختبر عن طريق قياس زمن الثرومبوبلاستين الجزئي وهو إحدى طرق قياس الزمن اللازم لتحول الدم الى خثرة . لا يجدر بنا الخلط بين زمن الثرومبوبلاستين الجزئي ، و زمن البروثرومبين الذي يقيس زمن تخثر الدم بطرق أخرى مختلفة لتجلط الدم . الهيبارين يحفّز مضاد الثرومبين 3 (antithrompin 3 ) ، و يعادل سيرين بروتياز النشط (activated serien protease coagulation factors ) . ["[19]

تركيب الهيبارين[عدل]

الهيبارين الأصلي ، هو مبلمر كتلته المولية تتراوح بين 3-30 كيلودالتون ، بالرغم أن معظم الهيبارين التجاري ذو كتلة مولية تتراوح بين 12-15 كيلودالتون .[20] و ينتمي إلى إحدى عائلات الكاربوهايدرات و هي جلوكوزامينوجايكان (glucosaminoglycan) (و الذي تحتوي جزيء مرتبط بالهيبارين و هو هيباران سلفات (( heparin sulphate ) ، و يحتوي على وحدات مختلفة مكررة من السكريات الثنائية المكبرتة . [21] وحدات الهيبارين الأساسية الموضحة في الأسفل و من أهم وحدات السكر الثنائي المكونة للهيبارين تتكون من ( 2-O-sulfated iduronic acid)( 6-O-sulfated, N-sulfated glucosamine). على سبيل المثال ، هذا يكوّن 85% من الهيبارين من رئة البقر و 75% من اغشية أمعاء الخنازير .[22] السكريات الثنائية النادرة غير موضّحة في الأسفل التي تتكون من (3-O-sulfated glucoseamine (GLcNS(3S,6S)) أو مجموعة الأمين الحرّة (GLcNH+) . تحت الظروف الفسيولوجية يزال بروتون من كل من المجموعات الكيميائية :الاستر و كبريتات الاميد ، فتجذب الايونات الموجبة الأيونات التي تخالفها بالشحنة ، مما يؤدي إلى تكوين أملاح الهيبارين .و عادةً ما يتم إعطاء الهيبارين على شكل أملاح . وحدة واحدة من الهيبارين (the Howell unit ) هي كمية تقريبا تكافيء .002مغ من الهيبارين النقي ، و هذه هي الكمية اللازمة لابقاء 1 مل من دم قطة سائل (غير متخثر ) لمدة 24 ساعة على درجة حرارة صفر سيليسيوس . [23]


اختصارات[عدل]

  • GlcA = β-D-glucuronic acid
  • IdoA = α-L-[acid]
  • IdoA(2S) = 2-O-sulfo-α-L-iduronic acid
  • GlcNAc = 2-deoxy-2-acetamido-α-D-glucopyranosyl
  • GlcNS = 2-deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl
  • GlcNS(6S) = 2-deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl-6-O-sulfate

التركيب البنائي ثلاثي الابعاد[عدل]

يعتبر البناء ثلاثي الابعاد للهيبارين بناءا معقدا ، لان حمض الايدورونك عندما يكون موضوعا داخل جزيء قليل السكريات ،يمكن أن يوجد بأحد الشكلين منخفضيّ الطاقة. و انتقاله بين الشكلين (في عملية الاتزان) تتأثر بحالة الكبرتة في سكريات الجلوكوزأمين المجاورة . [24] و مع ذلك ، محلول الهيبارين ذو سكريات الاثني عشر (dodecasaccharide) ، تتألف فقط من ستة GlcNS(6S)-IdoA(2S)-idoA(2S) وحدات متكررة ، تم تحديدها باستخدام كل من طيف الرنين المغناطيسي النووي (NMR) و تقنيات النمذجة الجزيئية . [25] تم وضع نموذجين ، احدهما فيه كل IdoA(2S) على شكل2S0(كما في a و b في الأسفل)، و الاخر بحيث يكونوا بشكل 1C4(كما في c و d في الأسفل)، على الرغم من ذلك لا يوجد دليل يرجح أن التغيرات بين هذه الاشكال تحدث بطريقة متضافرة . هذه النماذج تطابق بنك معلومات البروتين 1HPN

Two different structures of heparin
Two different structures of heparin


 A= كل IdoA(2S) بشكل 2S0

 B= نفس أ لكن يملؤ فراغاته قوى لندن (van der waal

 C= كل IdoA بشكل 1C4

 D= نفس ج و يملؤ الفراغات فيه قوى لندن (van der waal)


في هذه النماذج ، يتبنى الهيبارين الشكل الحلزوني ، دورانه يجعل أماكن تجمع مجموعات الكبريت على مسافات منتظمة تبعد 17 انغستروم عن بعضها على كل طرف من المحاور الحلزونية

طريقة الاعطاء[عدل]

يعطى الهيبارين على شكل حُقَن ،لأنه لا يتم امتصاصه من الجهاز الهضمي ،بسبب شحنته السالبة العالية و حجمه الكبير. و يمكن أن يُعطى على شكل حُقن وريدية أو تحت الجلد ، لكن لا يتم اعطاْءه كحُقَن عضليّة لما يمكن أن يُسببه من ورم دمويّ (hematoma ) . كما يجب أن يُعطى الهيبارين بشكل متكرر أو بحُقَن ذات تسريب مستمر بسبب عمر النصف الحيوي القصير و هو عبارة عن ساعة واحدة ، بينما يمتلك الهيبارين غير المجّزأ عمر نصف يتراوح من ساعة الى ساعتين [26]، و الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة يمتلك عمر نصف يتراوح بين أربع إلى خمس ساعات .[27]و هذا النوع من الهيبارين ( ذو الكتلة المولية المنخفضة ) يُعطى مرة واحدة في اليوم دون الحاجة إلى إعطائه عن طريقه حُقن التسريب المستمر . إذا كنا بحاجة لمفعول مضاد للتخثر طويل الأمد، يستخدم الهيبارين فقط في بداية العلاج كمضاد تخثر إلى أن تعطي مضادات التخثر التي تؤخذ عن طريق الفم مفعولها ، -مثل الوارفارين- . تفاصيل طريقة الاعطاء متاحة في قواعد الممارسة السريرية التي وضعتها الكلية الامريكية لاطباء الصدر [28] :

تحديد جرعات الهيبارين الغير مرتبطة بالوزن

تحديد جرعات الهيبارين المرتبطة بالوزن

التصنيع[عدل]

يُستمد الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية من الأنسجة المخاطية من لحوم الحيوانات المذبوحة مثل : أمعاء الخنزير أو رئة البقر (المواشي) . [29] و لقد تم في عام 2003 و 2008 تقدم لإنتاج الهيبارين المصنّع .[30] وفي عام 2011 ذُكرت عملية كيميائية-إنزيمية لتصنيع الهيبارين ذي الكتلة المولية المنخفضة ، من ثنائيات السكريات البسيطة. [31]

التاريخ[عدل]

يُعتبر الهيبارين من اقدم الأدوية المستخدمة سريريا على نطاق واسع حاليا . سبق اكتشاف الهيبارين إنشاء منظمة الغذاء و الدواء للولايات المتحدة ، فقد تم اكتشافه عام 1916 ، و على الرغم من ذلك لم يتم ادخاله التجارب السريرية حتى العام 1935 . [32] و قد تم من الأصل عزله من خلايا كبد نابيّة ، لذلك سمي هيبارين اقتباسا من الكلمة اليونانية (hepar) بمعنى الكبد. و يُنسب اكتشاف الهيبارين الى النشاط البحثي لكلَ من جي مكلين و ويليام هينري هويل (Jay McLean and William Henry Howell) في عام 1916. [33]

في عام 1916 كان هناك طالب في السنة الثانية من الطب في جامعة جون هوبكينس ، كان يعمل تحت توجيهات تحضيرات التَحقق من طليعة التخثر الخاصة ب Howell ، عندما توصل الى عزل فوسفاتيد مضاد لتتخثّر ذائب بالدهن ، من خلايا الكبد النابيّة . [34] و في عام 1918 سمّىHowell هذا النوع من مضادات التخثر الذائبة في الدهن (هيبارين ) ، ثم في بداية العشرينات من القرن العشرين توصل Howell الى عزل مضاد للتخثّر متعدد السكريات ذائب في الماء و الذي سميّ ايضا (هيبارين ) ، على الرغم من تمييزه عن تحضيرات الفوسفاتيد المعزولة مسبقا . لربما كان لعَمَل McLean كجراح الأثر في تغيير وجهة تركيز مجموعة HoWell للبحث عن مضادات التخثر ، و ذلك أدى الى اكتشاف عديد السكريات . في بداية الثلاثينيات من القرن العشرين ، العديد من الباحثين اللذين عملوا على الهيبارين . في عام 1935 نشر اريك جوربس (ْErik Jorpes ) فيkarolinskaInstitutet، بحثه حول تركيب الهيبارين ،[35] مما مكّن الشركة السويدية vitrum ABمن اطلاق المُنتَج الاول من الهيبارين للحَقن الوريدي في عام 1936 . بين العامين 1933و 1936 احدى مختبرات البحث الطبية في جامعة تورنوتو يدعى (Connaught) طوّر طريقة لانتاج هيبارين آمن و غير سام ليتم اعطاءه للمريض في محلول ملحيّ . اول تجربة لهذا الهيبارين على الانسان ابتدأت في ايار من العام 1935 ، وبحلول عام 1937 ، كان واضحا أن الهيبارين الذي ابتكره Connaught كان آمنا ، متاحا و يمكن توفيره بسهولة ، بالاضافة الا أنه كان فعّالا كمضاد للتخثر . و الجدير بالذكر أن الهيبارين قبيل العام 1933 كان متواجد بكميات قليلة ، و كان سامّاً و غالي الثمن ، نتيجة لذلك كان بلا قيمة طبيّة آنذاك .[36] و قد فشلت محاولة ترشيح McLean الى جائزة نوبل بعد وفاته .

فرص تطور ادوية Novel[عدل]

كما هو موضح في الجدول أدناه ، الامكانية الكبيرة للمركبات الشبيهة ببنية الهيبارين الكيميائية لاستخدامها في علاج الكثير من الامراض ، بالاضافة الى استخدامهم الحالي كمضادات تخثر .[37][38]

المرض المستجيب للهيبارين تأثير الهيبارين على نماذج التجارب الحالة السريرية
متلازمة نقص المناعة المكتسبة يقلل قابيلة الفايروسات النوع 1 و 2 التي - تسبب نقص المناعة عند الانسان- من الامتزاز الى خلايا الT4 المزروعة .[39] -
متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين يقلل تنشيط و تجمع الخلايا في مجاري الهواء ، يعادل مخرجات الخلايا السامة و يحسن عمل الرئة في نماذج الحيوانات تجارب سريرية مسيطر عليها
التهاب الدماغ التحسسي فعال في نماذج الحيوانات -
التهاب الانف التحسسي المفعول كما في متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين تجارب سريرية مسيطر عليها
التهاب المفاصل يمنع تجمع الخلايا ، و تحطم الكولاجين وتولد الاوعية . تقارير سردية
الربو كما في متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين ، و يعمل على تحسين عمل الرئة في نماذج التجربة تجارب سريرية مسيطر عليها
السرطان يمنع نمو الورم ، و يمنع انتقاله و تولد الاوعية ، مما يزيد وقت بقاء نماذج الحيوانات حية العديد من التقارير السردية للحالات الفردية
فرط التحسس الآجل فعال في نماذج الحيوانات -
داء الامعاء الالتهابي يمنع انتقال الخلايا الالتهابية. لا يوجد نماذج محددة تجارب سريرية مسيطر عليها
التهاب عنق المثانة فعال في النماذج البشرية المصابة بالتهاب عنق المثانة تستخدم سريريا ،حاليا.
رفض الجسم لزراعة عضو بقاء العضو المزروع مدة طويلة في نماذج الحيوانات -

(-) تعني لا يوجد معلومة متاحة

كنتيجة لفاعلية الهيبارين في امراض متعددة ، عدد من الادوية قيد التطور تمتلك بناء جزيئي مشابه او مطابق للبناء الموجود في مبلمر الهيبارين . [37]

جزيء الدواء مفعول الدواء الجديد مقارنة بالهيبارين النشاط البيولوجي
هيبارين رباعي السكريات (heparin tetrasaccharide) غير مضاد للتخثر ، غيرمستمنع ، فعال عن طريق الفم مضاد للتحسس
بينتوز بولي سلفات (pentose polysulphate ) مستمد من النبات ، نشاطه كمضاد تخثر ضعيف ، مضاد التهاب ، فعال عن طريق الفم . مضاد للالتهاب ، مضاد تلاصق ، مضاد نقيلي ،
فوسفومانوبينتوز سلفات (phosphomannopentosesulphate) مثبط فعال للهيبارانيز (heparanase) مضاد نقيلي ، مانع للتولد الاوعية ، مضاد التهاب
ديسالفيتيد هيبارين مختار كيميائيا( selectievely chemically O-desulphated heparin) لا يمتلك نشاط مضاد للتخثر مضاد التهاب ، مضاد حساسية ، مضاد التصاق


التحلل و التخلص الطبيعي[عدل]

يمتلك الهيبارين غير المجزء عمر نصف حوالي ساعة لساعتين من اعطاءه بحقنة تسريب ,[26]، بينما يمتلك الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة عمر نصف اطول بأربع مرات . و الجدير بالذكر أن جرعات الهيبارين المنخفضة تمتلك عمر نصف أقصر بكثير من الجرعات المرتفعة .

تُزيل الخلايا البلعمية بلمرة الهيبارين الهيبارين المرتبط بها ، بالاضافة الى أن الهيبارين سريع الارتباط بالخلايا البطانية ، التي تمنع الارتباط بمضاد الثرومبين الذي يؤدي الى عملية منع التخثر . و عندما تزيد جرعة الهيبارين تصل الخلايا البطانية الى حد الاشباع ، مما يؤدي الى ابطاء عملية التخلص من الهيبارين بواسطة الكلية عن طريق الدم . .[40]


تقنيات ازالة البلمرة[عدل]

تنقسم طرق إزالة البلمرة إلى قسمين ، إما انزيمية أو كيميائية أو خليط منهما ، تكمن وراءها الغالبية العظمى من التحليلات التي تم تنفيذها على بُنية و وظيفة كل من الهيبارين و الهيباران سلفات (heparansulphate) . HS


الانزيمية[عدل]

تكون الانزيمات التي تستخدم عادةً لهضم الهيبارين او الهيباران سلفات ، تنتج بشكل طبيعي من بكتيريا التربة Pedopacterheparinusو سميت سابقا (flavobacteriumheparinum) . [41] تمتلك هذه البكتيريا قابلية استخدام هيبارين أو هيباران سلفات كمصدر وحيد للكربون و النيتروجين. و حتى تتمكن من ذلك تعمل على انتاج عدد من الانزيمات مثل انزيمات التحليل(layese) ، جلوكورونيداز (glucuronidase) ، و سالفواستيريز (sulfoesterase) و سالفاميديز (sulphamidase). .[42] تستخدم انزيمات التحليل (layeses) ، لدراسة الهيبارين و الهيباران سلفات . و تنتج هذه البكتيريا ثلاثة انواع منها ، الهيبارينيز 1 و 2 و 3 (heparinases 1,2,3) ، لكلّ منهم ركيزة (( substrateمعينة كما هو موضح [43][44]

انزيمات الهيبارينيز (heparinase) الركيزة المخصصة
هيبارينيز 1 GLcNS(±6S)-IdoA(2S)
هيبارينيز 2 GLcNS/Ac(±6S)-IdoA(±2S)

GLcNS/Ac(±6S)-GlcA

هيبارينيز 3 GlcNS/Ac(±6S)-GlcA/IdoA (مع تفضيل GlcA)
UA(2S)-GlcNS(6S)

هذه الانزيمات layses تقسم الهيبارين و الهيباران سلفات بطريقة ازالة البيتا (beta elimination mechanism). هذه الطريقة تؤدي الى تكوين روابط ثنائية بين الكربونة رقم 4 و الكربونة رقم 5 من متبقي اليورونات (urinate residue).[45][46] هذه الرابطة الثنائية في اليورونات تسمىUAΔ او UA ، و هي رابطة-حاملة للون- حساسة للاشعة الفوق بنفسجية ( قيمة الامتصاص العظمى على 232 نانوميتر ) ، و تسمح لانزيمات الهضم كي تتبع بعملها ، كما انها توفر طريقة مناسبة للتحري عن الأجزاء الناتجة عن عملية الهضم التي تقوم بها الانزيمات .

الكيميائة[عدل]

يمكن استخدام حمض النيتروز (nitrous acid) كمزيل كيميائي لبلمرة كل من الهيبارين و الهيباران سلفات . و يمكن استخدامه على (درجة حموضة) PH= 1.5 او على PH(درجة حوضة) = 4 ، تحت كلا الظرفين الكيميائيين ،يؤثر حمض النيتروز على نزع الأمين من السلسلة . [47] على الPH (4) 'العالي' و ال PH (1.5) 'المنخفض' يمكن لإزالة الامين أن تحدث بين GlcNS-GlcA و GLcNS-IdoA ،وإنْ يكن بمعدل أبطأ على الPH العالي . التفاعل المزيل للأمين و انشقاق السلسلة تحدث بغض النظر عن الكبرتة المؤكسدة (O-sulfation) التي تُنقل بواسطة السكريات الوحيدة .على الPH المنخفض ، تؤدي ازالة الامين الى اطلاق ال SO4 غير العضوي ، و تحويل ال GlcNNs الى المانوز منزوع الماء ((aMan . علاج حمض النيتروز ذو PH المنخفض يُعد طريقة ممتازة لتفريق متعدد السكريات المكبرتة (N-sulfated) مثل الهيبارين و الهيباران سلفات ، عن متعدد السكريات الغير مكبرت (non N-sulfated) مثل الكوندرويتن المكبرت (chondroitin sulfate) و الديرماتان المكبرت (dermatan sulfate ) ، و الديرماتان المكبرت و الكونرتوين المكبرت لا يتأثران بالانشقاق الذي يفعله حمض النيتروز .

الحفظ التطوري[عدل]

بالاضافة الى الابقار و الخنازير التي يتم استخلاص الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية منها عادةً ، هنالك مصادر اضافية من الممكن استخلاصه منها :

1.الديك الرومي [48]

2.الحوت [49]

3.الجمل العربي [50]


4.الفئران[51]

5.الانسان [52]


6.سرطان البحر [53]

7.بلح البحر [54]

8.البطلينوس سمك صدفي[55]

9.جمبري [56]

10.السلطعون (mangrove crab) [57]

11.(sand dollar) [57]


الوظيفة الحيوية للهيبارين في الكائنات من 6-11 غير واضحة ، و أيضا تدعم النظرية التي تقول أن الوظيفة الأساسية للهيبارين ليست منع للتخثر .هذه الانواع من الكائنات لا تمتلك نظام تخثر مشابه لأي من الانواع من 1-5 . كما أن القائمة في الأعلى تشرح كيف أن الهيبارين محفوظ عبر تطور الكائنات الحية بجزيئات متشابهة البنية تم انتاجها من قبل مجموعة واسعة من الكائنات الحية ، التي تنتمي الى شُعب مختلفة .

معلومات و استخدامات اخرى[عدل]

يمكن استخدام الهيبارين كهلام لعلاج الاصابات الرياضية . اذ يتربط الهيستامين ثنائي البروتونات على وجه التحديد بالهيبارين .[58] فاطلاق الهيستامين من الخلايا البدينة (mast cell) في موقع النسيج المتضرر يساهم في الاستجابة الالتهابية. المنطق الذي يكمن خلف استخدام الهلام على الجلد يمكن ان يكون لتثبيط نشاط الهيستامين المُطلق ، مما يساعد في تقليل الالتهاب .

يمتلك الهيبارين الامكانية للبدء بعملية تولد الاوعية (angiogenesis)عندما يتكون ملح النحاس الخاص به .[59][60]بينما الجزيئات الخالية من النحاس لا يمكنها البدء بعملية توليد الاوعية ، بالمقابل يمكن للهيبارين ان يمنع هذه العملية اذا تم اعطاؤه مع وجود الستيرويد[61] ،و هذا التأثير للهيبارين المانع لتولد الاوعية غير مقترن بنشاطه كمضاد للتخثر .[62]


انابيب الاختبار ، و الانابيب الشعرية ،التي تستخدم املاح الليثيوم للهيبارين كمضاد للتخثر ، يتم وضع ملصقات خضراء و قمم خضراء للتمييزها . يمتلك الهيبارين صفة مفضلة على ثنائي أمين الايثيلين رباعي حمض الخل (EDTA) بعدم تأثيره على مستوى معظم الأيونات . و مع ذلك يمكن لمستوى الكالسيوم ان يقل في الدم اذا كان مستوى الهيبارين في العينة الدموية عالي جدا . [63] كما يمكن للهيبارين أن يتعارض مع بعض المقاييس المناعية. و مع ان ليثيوم الهيبارين عادة ما يستخدم ، لكن لا يمكن تحديد مستوى الليثيوم في دم المريض من انبوبات الاختبار هذه ، لهذا الغرض تستخدم الانبوبات ذات القمم الزرقاء التي تحتوي صوديوم الهيبارين .

مكساج الدم المغلف بالهيبارين متوفر للاستخدام في آلات القلب- الرئة . نسبة الى الاشياء الاخرى يعتقد ان هذا المكساج المتخصص يحسن التوافق الحيوي و استتباب المضيف ، عن طريق توفير خصائص مشابهة للبطانة الاصلية .


يمكن للهيبارين أن يحتل مواقع ارتباط الDNA على انزيم البلمرة الخاص بالRNA ، فيمنع انزيم البلمرة من الارتباط بمعزاز الDNA (DNApromoter). هذه الخاصية مستثمرة في عدد واسع من الفحوصات الجزيئية الحيوية .

العلمليات التشخيصية المعروفة تحتاج تفاعل البوليماريز المتسلسل(PCR) لDNA المريض، و الذي يمكن استخراجه بسهولة من خلايا الدم البيضاء المعالجة بالهيبارين . و هذا يشكل مشكلة محتملة ، لان الهيبارين يمكن ان يستخرج جنبا الى جنب مع ال DNA ، كما وجد انه يتعارض مع تفاعل الوليماريز المتسلسل (PCR) على تراكيز منخفضة 0002. وحدة في 50 مايكرولتر من مزيج التفاعل [64].


يمكن ان يستخدم الهيبارين المثبت كلَجين أُلفة (affinity ligand ) في تنقية البروتين . و قد تختلف كثيرا بنية الهيبارين المثَبت ، من تغطية الاسطح البلاستيكية لأغراض تشخيصية الى راتينات لونية (chromatography resin) معظم الانواع من الهيبارين المثبت يمكن استخدامها بثلاثة طرق ، الطريقة الاولى هي باستخدام الهيبارين لاختيار عوامل تخثر محددة ، او انواع اخرى من البروتينات المرتبطة بالهيبارين ، من مزيج معقد من البروتينات غير المرتبطة بالهيبارين . و بعد ذلك يتم نزع بروتينات محددة انتقائياً من الهيبارين ، عن طريق استخدام املاح بتراكيز مختلفة او استخدام الميل الملحي. الاستخدام الثاني و هو استخدام الهيبارين ككتايونات مبادلة ذات سعة عالية،و هذا الاستخدام يستعمل ميزة الهيبارين بامتلاكه عدد كبير من مجموعات السلفات الانيونية (anionic sulphate) ، كما ان هذه المجموعات ستلتقط الجزيئات و البروتينات موجبة الشحنة الكُليّة ، بمعنى ، انها لا تلعب اي دور في التخثر ولا ترتبط بالنيوكليوتيدات . اما الاستخدام الثالث للهيبارين المثَبّت فهو ،تنقية مجموعة محددة من البروتينات المرتبطة بال RNA و DNA مثل عوامل النسخ او /و البروتينات المغلفة بالفيروسات . هذه الطريقة استفادت من ميزة التطابق الهيبارين البنائي لكل من DNA و RNA ، بما انه سالب الشحنة و عبارة عن جزيء ضخم محتوي على السكريات .

لا يعمل الهيبارين على فصل الفبرين (fibrin) ، انما يمنع فقط مكوّن الفبرين (fibrinogen) الى التحول الى فبرين((fibrin .


استدعاءات شوائب و ملوثات الهيبارين[عدل]

آخذين بعين الاعتبار المصدر الحيواني للهيبارين ، عدد الشوائب المحتملة كبير مقارنةً بالادوية العلاجية المصنعة كليا . فالنطاق المحتمل للشوائب البيولوجية متضمنة الفيروسات ، و الذيفان الداخلي للبكتيريا (bacterial endotoxin) ، و مسببات الاعتلال الدماغي الاسفنجي (TSE) ، دهن ، بروتينات ، DNA . خلال تحضير الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية من انسجة الحيوانات ، يمكن للمذيبات، و العناصر الثقيلة ،و الكتيونات الغريبة ،ان تدخل . على الرغم من ان الطرق المستخدمة لتقليل حدوث هذه الشوائب و تحديدها و/او التخلص منها ، هي طرق راسخة و مدرجة في الارشادات و دستور الادوية . يكمن التحدي الرئيسي في تحليل شوائب الهيبارين في تحديد و التعرف على البناء المشابه . من اكثر الشوائب السائدة للهيبارين هو ديتيرمان سلفات (daterman sulfate DS) و يعرف ايضا بالكوندرويتين سلفات B) Bchondritoin sulfate) . الوحدة البنائية للديتيرمان سلفات هي ثنائي السكريات محتوي على رابطة 1,3 تربط استيل جلاكتوزأمين (N-Acytelgalactoseamine) و متبقي حمض اليورنك (uronic acid risdue) ، مربوطين برابطة 1,4 لتكوين المبلمر . يحتمل تكون ديتيرمان السلفات من ثلاثة انواع من حمض اليورنك (GLcA, IdoA (IdoA2 ، و اربع انواع محتملة من الهيكسوزأمين ( GaLNAc,GaL-NAc6S, GalNAc4S6S) كوحدات بنائية . حمض الايدورونيك يميز ديتيرمان سلفات عن الكوندروتين سلفات من النوع Aو b و يجعله اشبه بالهيباران سلفات و الهيبارين . يمتلك الديتيرمان سلفات كتلة شحنية سالبة اقل من الهيبارين . الشائبة الطبيعية الديتيرمان سلفات تتواجد بنسبة 1-7% في الهيبارين . لكنه لايملك نشاط بيولوجي مُثبَت الذي يؤثر على نشاط الهيبارين المانع للتخثر . [65] في شهر كانون الاول من العام 2007، قامت منظمة الغذاء و الدواء في الولايات المتحدة من سحب شحنة هيبارين بسبب نمو بكتيري (serratiamarcescens)في العديد من الحقن الغير مفتوحة من الهيبارين S.marcescens يمكن ان تؤدي الى اصابات مهددة للحياة أو الموت. في آذار 2008 ، تم سحب الهيبارين من قبل منظمة الغذاء و الدواء بسبب شوائب في الهيبارين الخام المستورد من الصين . [66][67] بحسب ما اوردت منظمة الغذاء و الدواء ، قتل الهيبارين المغشوش 81 شخص في الولايات المتحدة ، هذا الهيبارين المغشوش كان عبارة عن كوندرويتن سلفات يحتوي كبريت بصورة مفرطة "over-sulfated" ، و هو شائع و مستمد من حيوانات البحرية و يستخدم للاتهاب المفاصل ، و قد كان معدا لاستخدامه بدل الهيبارين الحقيقي باختبارات الفاعلية [68]


الوفيات[عدل]

استدعاءات 2008 بسبب التلوث[عدل]

في اذار 2008 ، تم سحب الهيبارين باعلان من شركات صيدلانية بسبب شوائب في الهيبارين الخام المستورد من الصين . [69][70] و بعد ذلك المادة الملوثة عُرفت بأنها كبريت مفرط في الكوندرويتن سلفات . [71] و قد نقلت منظمة الغذاء و الدواء الخبر بقول أن هناك 19 شخص على الاقل قد توفوا بسبب المادة الخام الملوثة المستوردة من الصين ، و ايضا تم استقبال 785 تقرير لاصابات خطيرة مرتبطة باستخدام الدواء . و حسب ما ورد عن نيويورك تايمز : 'مشاكل في الهيبارين تم ذكرها الى الوكالة تتضمن مشاكل في التنفس ، اعياء ، استفراغ ، تعرق زائد ، و هبوط سريع في ضغط الدم ، ادى في بعض الحالات الى صدمات مهددة للحياة '.


استخدام في القتل[عدل]

في عام 2006 ، بيتر زيلينكا (petrzelenka)، و هو ممرض في الجمهورية التشيكية ، اعطى متعمدا جرعات كبيرة للمرضى مما اودى بحياة 7 ، و حاول ان يقتل 10 آخرين . [72]


قضايا الجرعات المفرطة[عدل]

في عام 2007، ممرضة في cedars-sinai medical center ،قامت باعطاء توأمين للممثل دينيس كويد (dennisquaid) ، البالغين من العمر 12يوم جرعة هيبارين الف مرة اكبر من الجرعة المحددة للرُضع ،[73] عن طريق الخطأ ، و زُعم أن السبب في هذه الجرعة المفرطة التي أودت بحياة التوأم الى ان تصميم المنتجَين و الملصقات على المنتج للكبار و للرضع متطابقة . مما جعل العائلة ترفع قضية على المُصَنّع (baxter healthcare crop) . [74][75] و تمت التسوية مع المستشفى مقابل تعويض بملبغ 750 الف دولار . [76] قبل حادثة عائلة كويد ،تم اعطاء ستة اطفال حديثي الولادة في انديانا (Indianapolis) جرعة مفرطة ثلاثة منهم توفوا بعد هذا الخطأ . و في شهر تموز من العام 2008 توأمين اخرين ولدوا في christusspohn hospital في تيكساس ، توفوا جراء جرعة زائدة من الدواء ، و قد تسبب خطأ في المزج داخل صيدلية المستشفى الى هذه الجرعة المفرطة و لم يكن لها اي علاقة في التعبئة و الملصقات. .[77] و قد كان السبب الحقيقي لموت التوأمين ما زال قيد التحيق في ذلك الشهر من ذاك العام.[78][79] في اذار من العام 2010 ، مريض بعمر السنتين من تكساس كان قد خضع للزراعة و تم اعطاؤه جرعة مميتة من الهيبارين في جامعة neraska medical center . لكن الظروف الحقيقية خلف وفاته لا زالت قيد التحقيق . [80]

علم السموم[عدل]

مانع الاستعمال : خطر التعرض للنزيف ،"خاصة في المرضى ذوي ضغط الدم غير المسيطر عليه ، او امراض في الكبد ، او سكتة دماغية ."، أمراض الكبد الحادة، ارتفاع ضغط الدم الحاد الآثار الجانبية : نزف ، قلة الصفيحات ، زيادة مستوى البوتاسيوم بالاضافة الى هشاشة العظام .

الكشف في سوائل الجسم[عدل]

تعتمد تحاليل المختبرات الطبية حاليا ، على القياس غير المباشر لتأثيرات الهيبارين ، عوضا عن القياس المباشر لوجوده الكيميائي ، و هذا يتضمن زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المفعل ، و نشاط مضاد العامل Xa . و العينة المختارة غالبا ما تكون ، جديدة ، بلازما غير متحلة من الدم الذي مُنع من التخثر عن طريق السايتريت ((citrateو فلورايد(fluride) و اوكزاليت (oxalate). [81][82]


العمر التخزيني[عدل]

يقدر العمر التخزيني بين 18 شهر و 3 سنوات ، اعتمادا على المصنّع

اقرأ أيضًا[عدل]

مراجع[عدل]

  1. ^ Heparin Sodium injection
  2. ^ heparin. In: Lexi-Drugs Online [database on the Internet]. Hudson (OH): Lexi-Comp, Inc.; 2007 [cited 2/10/12]. Available from: http://online.lexi.com. subscription required to view.
  3. ^ "Heparin Sodium". The American Society of Health-System Pharmacists. اطلع عليه بتاريخ Jan 2016. 
  4. ^ "Heparin Pregnancy and Breastfeeding Warnings". drugs.com. اطلع عليه بتاريخ 15 January 2016. 
  5. ^ Nader, H.B.؛ Chavante, S.F.؛ Dos-Santos, E.A.؛ Oliveira, F.W.؛ De-Paiva, J.F.؛ Jerônimo, S.M.B.؛ Medeiros, G.F.؛ De-Abreu, L.R.D.؛ وآخرون. (1999). "Heparan sulfates and heparins: similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates?". Braz. J. Med. Biol. Res. 32 (5): 529–538. doi:10.1590/S0100-879X1999000500005. PMID 10412563. 
  6. ^ أ ب Cox, M.؛ Nelson D. (2004). Lehninger, Principles of Biochemistry. Freeman. صفحة 254. ISBN 0-7167-4339-6. 
  7. ^ Guyton, A. C.؛ Hall, J. E. (2006). Textbook of Medical Physiology. Elsevier Saunders. صفحة 464. ISBN 0-7216-0240-1. 
  8. ^ Alcor Life Extension Foundation, Alcor Procedures, اطلع عليه بتاريخ 2015-06-11 
  9. ^ Cryonics Institute, Hospital Instructions For Cryonics Patients, اطلع عليه بتاريخ 2015-06-11 
  10. ^ Kusmer, Ken (20 September 2006). "3rd Ind. preemie infant dies of overdose". Fox News (Associated Press). اطلع عليه بتاريخ 2007-01-08. 
  11. ^ Internal medicine, Jay H. Stein, page 635
  12. ^ Agnelli G، Piovella F، Buoncristiani P، وآخرون. (1998). "Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery". N Engl J Med. 339 (2): 80–5. doi:10.1056/NEJM199807093390204. PMID 9654538. 
  13. ^ Bergqvist D، Agnelli G، Cohen AT، وآخرون. (2002). "Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer". N Engl J Med. 346 (13): 975–980. doi:10.1056/NEJMoa012385. PMID 11919306. 
  14. ^ Handoll HHG, Farrar MJ, McBirnie J, Tytherleigh-Strong G, Milne AA, Gillespie WJ؛ Farrar؛ McBirnie؛ Tytherleigh-Strong؛ Milne؛ Gillespie (2002). المحرر: Handoll, Helen HG. "Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery for hip fractures". Cochrane Database Syst Rev. 4 (4): CD000305. doi:10.1002/14651858.CD000305. PMID 12519540. 
  15. ^ Chuang YJ، Swanson R.، وآخرون. (2001). "Heparin enhances the specificity of antithrombin for thrombin and factor Xa independent of the reactive center loop sequence. Evidence for an exosite determinant of factor Xa specificity in heparin-activated antithrombin". J. Biol. Chem. 276 (18): 14961–14971. doi:10.1074/jbc.M011550200. PMID 11278930. 
  16. ^ Bjork I, Lindahl U.؛ Lindahl (1982). "Mechanism of the anticoagulant action of heparin". Mol. Cell. Biochem. 48 (3): 161–182. doi:10.1007/BF00421226. PMID 6757715. 
  17. ^ Herbert, Jean-Marc؛ Petitou, Maurice؛ Hérault, Jean-Pascal؛ Bernat, André؛ وآخرون. (1999). "Synthesis of Thrombin inhibiting Heparin mimetics without side effects". Nature. 398 (6726): 417–422. doi:10.1038/18877. ISSN 0028-0836. PMID 10201371. 
  18. ^ Shalansky, Karen. DANAPAROID (Orgaran) for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Vancouver Hospital & Health Sciences Centre, February 1998 Drug & Therapeutics Newsletter. Retrieved on 8 January 2007.
  19. ^ Edward F. Goljan (2011). Pathology. Mosby/Elsevier. صفحة 251. ISBN 9780323084383. اطلع عليه بتاريخ 24 August 2014. 
  20. ^ Francis CW, Kaplan KL (2006). "Chapter 21. Principles of Antithrombotic Therapy". In Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ؛ وآخرون. Williams Hematology (الطبعة 7th). ISBN 978-0-07-143591-8. 
  21. ^ Bentolila, A.؛ وآخرون. "Synthesis and heparin-like biological activity of amino acid-based polymers". Wiley InterScience. اطلع عليه بتاريخ 2008-03-10. (تتطلب إشتراكا (مساعدة)). 
  22. ^ Gatti, G.؛ Casu, B.؛ Hamer, G. K.؛ Perlin, A. S. (1979). "Studies on the Conformation of Heparin by1H and13C NMR Spectroscopy". Macromolecules. 12 (5): 1001–1007. doi:10.1021/ma60071a044. ISSN 0024-9297. 
  23. ^ "Online Medical Dictionary". Centre for Cancer Education. 2000. اطلع عليه بتاريخ 2008-07-11. [وصلة مكسورة : ماذا يجب أن أفعل ؟]
  24. ^ Ferro D, Provasoli A؛ وآخرون. (1990). "Conformer populations of L-iduronic acid residues in glycosaminoglycan sequences". Carbohydr. Res. 195 (2): 157–167. doi:10.1016/0008-6215(90)84164-P. PMID 2331699. 
  25. ^ Mulloy B, Forster MJ, Jones C, Davies DB.؛ Forster؛ Jones؛ Davies (1 January 1993). "N.m.r. and molecular-modelling studies of the solution conformation of heparin". Biochem. J. 293 (Pt 3): 849–858. PMC 1134446Freely accessible. PMID 8352752. 
  26. ^ أ ب Eikelboom JW, Hankey GJ؛ Hankey (2002). "Low molecular weight heparins and heparinoids". The Medical Journal of Australia. 177 (7): 379–383. PMID 12358583. 
  27. ^ Weitz JI (2004). "New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism". Circulation. 110 (9 Suppl 1): I19–26. doi:10.1161/01.CIR.0000140901.04538.ae. PMID 15339877. 
  28. ^ Hirsh J, Raschke R؛ Raschke (2004). "Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy". Chest. 126 (3 Suppl): 188S–203S. doi:10.1378/chest.126.3_suppl.188S. PMID 15383472. 
  29. ^ Linhardt RJ, Gunay NS.؛ Gunay (1999). "Production and Chemical Processing of Low Molecular Weight Heparins". Sem. Thromb. Hem. 3: 5–16. PMID 10549711. 
  30. ^ Bhattacharya, Ananyo (August 2008). "Flask synthesis promises untainted heparin". Chemistry World. Royal Society of Chemistry. اطلع عليه بتاريخ 6 February 2011. 
  31. ^ Xu, Y.؛ Masuko, S.؛ Takieddin, M.؛ Xu, H.؛ Liu, R.؛ Jing, J.؛ Mousa, S. A.؛ Linhardt, R. J.؛ Liu, J. (2011). "Chemoenzymatic Synthesis of Homogeneous Ultralow Molecular Weight Heparins". Science. 334 (6055): 498–501. doi:10.1126/science.1207478. PMC 3425363Freely accessible. PMID 22034431. 
  32. ^ Linhardt RJ. (1991). "Heparin: An important drug enters its seventh decade". Chem. Indust. 2: 45–50. 
  33. ^ "Heparin used as an anticoagulant". AnimalResearch.info. 
  34. ^ MCLEAN, J. (1 January 1959). "The Discovery of Heparin". Circulation. 19 (1): 75–78. doi:10.1161/01.CIR.19.1.75. PMID 13619023. 
  35. ^ Jorpes E (August 1935). "The chemistry of heparin". The Biochemical Journal. 29 (8): 1817–30. PMC 1266692Freely accessible. PMID 16745848. 
  36. ^ Rutty, CJ. "Miracle Blood Lubricant: Connaught and the Story of Heparin, 1928–1937". Health Heritage Research Services. تمت أرشفته من الأصل على August 23, 2007. اطلع عليه بتاريخ 2007-05-21. 
  37. ^ أ ب Lever R. and Page C.P. (2002). "Novel drug opportunities for heparin". Nature Reviews Drug Discovery. 1 (2): 140–148. doi:10.1038/nrd724. PMID 12120095. 
  38. ^ Coombe D.R. and Kett W.C. (2005). "Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights". Cell. Mol. Life Sci. 62 (4): 410–424. doi:10.1007/s00018-004-4293-7. PMID 15719168. 
  39. ^ Baba M, Pauwels R, Balzarini J, Arnout J, Desmyter J, De Clercq E؛ Pauwels؛ Balzarini؛ Arnout؛ Desmyter؛ De Clercq (1988). "Mechanism of inhibitory effect of dextran sulfate and heparin on replication of human immunodeficiency virus in vitro". PNAS. 85 (16): 6132–6. Bibcode:1988PNAS...85.6132B. doi:10.1073/pnas.85.16.6132. PMC 281919Freely accessible. PMID 2457906. 
  40. ^ Weitz DS, Weitz JI؛ Weitz (2010). "Update on heparin: what do we need to know?". Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 29 (2): 199–207. doi:10.1007/s11239-009-0411-6. PMID 19882363. 
  41. ^ Shaya D، Tocilj A.، وآخرون. (2006). "Crystal structure of heparinase II from Pedobacter heparinus and its complex with a disaccharide product". J. Biol. Chem. 281 (22): 15525–15535. doi:10.1074/jbc.M512055200. PMID 16565082. 
  42. ^ Galliher PM، Cooney CL.، وآخرون. (1981). "Heparinase production by Flavobacterium heparinum". Appl. Environ. Microbiol. 41 (2): 360–365. PMC 243699Freely accessible. PMID 7235692. 
  43. ^ Linhardt RJ، Turnbull JE.، وآخرون. (1990). "Examination of the substrate specificity of heparin and heparan sulfate lyases". Biochemistry. 29 (10): 2611–2617. doi:10.1021/bi00462a026. PMID 2334685. 
  44. ^ Desai UR, Wang HM. and Linhardt RJ. (1993). "Specificity studies on the heparin lyases from Flavobacterium heparinum". Biochemistry. 32 (32): 8140–8145. doi:10.1021/bi00083a012. PMID 8347612. 
  45. ^ Linker A, Hovingh P.؛ Hovingh (1972). "Isolation and characterization of oligosaccharides obtained from heparin by the action of heparinase". Biochemistry. 11 (4): 563–568. doi:10.1021/bi00754a013. PMID 5062409. 
  46. ^ Linhardt RJ، Rice KG.، وآخرون. (1988). "Mapping and quantification of the major oligosaccharide components of heparin". Biochem. J. 254 (3): 781–787. PMC 1135151Freely accessible. PMID 3196292. 
  47. ^ Shively JE, Conrad HE.؛ Conrad (1976). "Formation of anhydrosugars in the chemical depolymerization of heparin". Biochemistry. 15 (18): 3932–3942. doi:10.1021/bi00663a005. PMID 9127. 
  48. ^ Warda M، Mao W.، وآخرون. (2003). "Turkey intestine as a commercial source of heparin? Comparative structural studies of intestinal avian and mammalian glycosaminoglycans". Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 134 (1): 189–197. doi:10.1016/S1096-4959(02)00250-6. PMID 12524047. 
  49. ^ Ototani N, Kikuchi M, Yosizawa Z.؛ Kikuchi؛ Yosizawa (1981). "Comparative studies on the structures of highly active and relatively inactive forms of whale heparin". J Biochem (Tokyo). 90 (1): 241–246. PMID 7287679. 
  50. ^ Warda M، Gouda EM.، وآخرون. (2003). "Isolation and characterization of raw heparin from dromedary intestine: evaluation of a new source of pharmaceutical heparin". Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 136 (4): 357–365. doi:10.1016/j.cca.2003.10.009. PMID 15012907. 
  51. ^ Bland CE، Ginsburg H.، وآخرون. (1982). "Mouse heparin proteoglycan. Synthesis by mast cell-fibroblast monolayers during lymphocyte-dependent mast cell proliferation". J. Biol. Chem. 257 (15): 8661–8666. PMID 6807978. 
  52. ^ Linhardt RJ، Ampofo SA.، وآخرون. (1992). "Isolation and characterization of human heparin". Biochemistry. 31 (49): 12441–12445. doi:10.1021/bi00164a020. PMID 1463730. 
  53. ^ Hovingh P, Linker A.؛ Linker (1982). "An unusual heparan sulfate isolated from lobsters (Homarus americanus)". J. Biol. Chem. 257 (16): 9840–9844. PMID 6213614. 
  54. ^ Hovingh P, Linker A.؛ Linker (1993). "Glycosaminoglycans in Anodonta californiensis, a freshwater mussel". Biol. Bull. 185 (2): 263–276. doi:10.2307/1542006. JSTOR 1542006. 
  55. ^ Pejler G، Danielsson A.، وآخرون. (1987). "Structure and antithrombin-binding properties of heparin isolated from the clams Anomalocardia brasiliana and Tivela mactroides". J. Biol. Chem. 262 (24): 11413–11421. PMID 3624220. 
  56. ^ Dietrich CP، Paiva JF.، وآخرون. (1999). "Structural features and anticoagulant activities of a novel natural low-molecular-weight heparin from the shrimp Penaeus brasiliensis". Biochim. Biophys. Acta. 1428 (2–3): 273–283. doi:10.1016/S0304-4165(99)00087-2. PMID 10434045. 
  57. ^ أ ب Medeiros GF، Mendes، A.، وآخرون. (2000). "Distribution of sulfated glycosaminoglycans in the animal kingdom: widespread occurrence of heparin-like compounds in invertebrates". Biochim. Biophys. Acta. 1475 (3): 287–294. doi:10.1016/S0304-4165(00)00079-9. PMID 10913828. 
  58. ^ Chuang W, Christ MD, Peng J, Rabenstein DL.؛ Christ؛ Peng؛ Rabenstein (2000). "An NMR and molecular modeling study of the site-specific binding of histamine by heparin, chemically modified heparin, and heparin-derived oligosacchrides". Biochemistry. 39 (13): 3542–3555. doi:10.1021/bi9926025. PMID 10736153. 
  59. ^ Alessandri, G. Raju, K. and Gullino, PM. (1983). "Mobilization of capillary endothelium in-vitro induced by effectors of angiogenesis in-vivo". Cancer. Res. 43 (4): 1790–1797. PMID 6187439. 
  60. ^ Raju, K. Alessandri, G. Ziche, M. and Gullino, PM. (1982). "Ceruloplasmin, copper ions, and angiogenesis". J. Natl. Cancer. Inst. 69 (5): 1183–1188. PMID 6182332. 
  61. ^ Folkman J. (1985). "Regulation of angiogenesis: a new function of heparin". Biochem. Pharmacol. 34 (7): 905–909. doi:10.1016/0006-2952(85)90588-X. PMID 2580535. 
  62. ^ Folkman J. and Ingber DE. (1987). "Angiostatic steroids. Method of discovery and mechanism of action". Ann. Surg. 206 (3): 374–383. doi:10.1097/00000658-198709000-00016. PMC 1493178Freely accessible. PMID 2443088. 
  63. ^ Higgins, C. (October 2007). "The use of heparin in preparing samples for blood-gas analysis" (PDF). Medical Laboratory Observer. 
  64. ^ Yokota M, Tatsumi N, Nathalang O, Yamada T, Tsuda I.؛ Tatsumi؛ Nathalang؛ Yamada؛ Tsuda (1999). "Effects of Heparin on Polymerase Chain Reaction for Blood White Cells". J. Clin. Lab. Anal. 13 (3): 133–140. doi:10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:3<133::AID-JCLA8>3.0.CO;2-0. PMID 10323479. 
  65. ^ Szabolcs Beni, John F. K. Limtiaco, Cynthia K. Larive؛ Limtiaco؛ Larive (September 2011). "Analysis and characterization of heparin impurities". Analytical and Bioanalytical Chemistry. 399 (2): 527–539. doi:10.1007/s00216-010-4121-x. PMC 3015169Freely accessible. PMID 20814668. 
  66. ^ CBS News, Blood-thinning drug under suspicion
  67. ^ FDA informational page with information and links about FDA investigation.
  68. ^ Zawisza, Julie (29 March 2008). "FDA Media Briefing on Heparin" (PDF). U.S. Food and Drug Administration. اطلع عليه بتاريخ 2008-04-23. 
  69. ^ New York Times, March 6, 2008 Drug Tied to China Had Contaminant, F.D.A. Says, retrieved 2008-03-07
  70. ^ New York Times, March 7, 2008 German Authorities Report Problems With Blood Thinner, retrieved 2008-03-07
  71. ^ Blossom, DB؛ Kallen, AJ؛ Patel, PR؛ Elward, A؛ Robinson, L؛ Gao, G؛ Langer, R؛ Perkins, KM؛ وآخرون. (2008). "Outbreak of adverse reactions associated with contaminated heparin". N Engl J Med. 359 (25): 2674–84. doi:10.1056/NEJMoa0806450. PMID 19052120. 
  72. ^ Nurse committed murders to "test" doctors, Radio Praha, May 12, 2006
  73. ^ Ornstein, Charles; Gorman, Anna. (November 21, 2007) Los Angeles Times Report: Dennis Quaid's twins get accidental overdose. تم أرشفته مارس 7, 2008 بواسطة آلة واي باك
  74. ^ Dennis Quaid and wife sue drug maker, USA Today, December 4, 2007
  75. ^ Dennis Quaid files suit over drug mishap, Los Angeles Times, December 5, 2007
  76. ^ Quaid Awarded $750,000 Over Hospital Negligence, SFGate.com, December 16, 2008
  77. ^ WTHR story about Methodist Hospital overdose
  78. ^ At a Glance Heparin Overdose at Hospital, Dallas Morning News, July 11. 2008
  79. ^ "Officials Investigate Infants' Heparin OD at Texas Hospital." ABC News. July 11, 2008. Retrieved on July 24, 2008.
  80. ^ "Heparin Overdose Kills Toddler At Hospital, Staff Investigated." "KETV Omaha." March 31, 2010.
  81. ^ Hansen R، Koster A، Kukucka M، Mertzlufft F، Kuppe H (2000). "A quick anti-Xa-activity-based whole blood coagulation assay for monitoring unfractionated heparin during cardiopulmonary bypass: a pilot investigation". Anesth. Analg. 91 (3): 533–8. doi:10.1213/00000539-200009000-00006. PMID 10960371. 
  82. ^ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 728-729.

ملاحظات

وصلات خارجية[عدل]


Star of life.svg
هذه بذرة مقالة عن العلوم الطبية بحاجة للتوسيع. شارك في تحريرها.