مستخدم:رضاء الشربيني/ملعب

منشطات البلازمينوجين هي بروتياز السيرين الذي يحفز تنشيط البلازمين عن طريق الانقسام التحلل للبروتين من البلازمينوجين من شكله الزيموجين(مولد للإنزيم). البلازمين هو عامل مهم في انحلال الفبيرين ، وهو تكسير بوليمرات الفيبرين التي تشكلت أثناء تخثر\تجلط الدم. هناك نوعان من المنشطات الرئيسية للبلازمينوجين: urokinase (uPA) ومنشط البلازمينوجين الأنسجة (tPA). تُستخدم منشطات البلازمينوجين الأنسجة لعلاج الحالات الطبية المتعلقة بتخثر الدم بما في ذلك السكتة الدماغية أو الجلطة ، واحتشاء عضلة القلب (جلطة القلب)، والانسداد الرئوي. [1]

يتم تثبيط منشطات البلازمينوجين بواسطة مثبط منشط البلازمينوجين -1 ، مثبط منشط البلازمينوجين -2 ، ومثبط البروتين سي.

الوظيفة

يُنتَج البلازمينوجين بشكل رئيسي في الكبد ، وهو شكل زيموجين غير نشط من البلازمين ، ويدور في البلازما في شكل مغلق لا يمكن تنشيطه. تتسبب الجلطات الملزمة أو سطح الخلية في تغيير شكلها ، مما يسمح بتنشيطها بواسطة منشطات البلازمينوجين. تقوم منشطات البلازمينوجين بذلك عن طريق كسر الرابطة الببتيدية R561 / V562 ، لإنتاج بروتين البلازمين النشط ، الذي يحفز تحلل بوليمرات الفيبرين التي تشكل بنية الجلطات الدموية. [2]

التثبيط

المانع الرئيسي لمنشط البلازمينوجين في الأنسجة واليوروكيناز هو مثبط منشط البلازمينوجين -1 (PAI-1). مثبط منشط البلازمينوجين -1 .هو بروتياز سيرين ، يتم تصنيعه بواسطة الخلايا البطانية ، والذي يثبط على وجه التحديد منشط البلازمينوجين النسيجي (tPA) ويوروكيناز (uPA). منشط البلازمينوجين النسيجي واليوروكيناز هما منشط البلازمينوجين ويؤديان إلى تكسير جلطات الدم (انحلال الفيبرين).

كما تمت دراسة مستويات PAI-1 لدى المرضى وكيفية تأثيرها على أمراض معينة. تم العثور على مستويات مصل مرتفعة من PAI-1 في الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة. يبدو أن المستويات المرتفعة من PAI-1 تزيد أيضًا من خطر الإصابة بأحداث تصلب الشرايين وقد تؤدي أيضًا إلى الإصابة بأمراض الأوعية الدموية.

مثبط منشط البلازمينوجين -2 (PAI-2) هو أيضًا بروتياز سيرين يثبط منشط البلازمينوجين و uPA. تنتج المشيمة PAI-2 بكميات عالية فقط في الدم أثناء الحمل. [7]

العوامل

العامل XIa و XIIa هما عاملان رئيسيان يشاركان في منشط البلازمينوجين. العامل الحادي عشر (FXI) هو بروتين سيرين ينتج عن طريق الكبد ويدور في شكله غير النشط. من المعروف أن النقص في العامل الحادي عشر يسبب الهيموفيليا C. العامل XIIa هو بروتين بلازما آخر يشارك في تنشيط عامل الزيموجين ويتم تنشيطه إلى العامل XIa. [10] هذا التنشيط مهم لسلسلة التخثر.

التطبيقات

نظرًا لإسهاماته في انحلال الفبرين ، يتم استخدام منشط البلازمينوجين النسيجي طبياً لعلاج الاضطرابات المرتبطة بتجلط الدم بما في ذلك السكتة الدماغية الخثارية أو الصمة واحتشاء عضلة القلب والانسداد الرئوي. يتم تصنيعه باستخدام تقنيات المأشوب ويباع على شكل لألتيبلاس Alteplase و reteplase وtenecteplase تينيكتيبلاز. Alteplase أول إصدار من هذه الإصدارات يتم طرحه في السوق ، وله نفس الهيكل الدقيق لـ tPA. تلقى كل من Reteplase و tenecteplase موافقة إدارة الأغذية والعقاقير بعد alteplase ، ولديهما هياكل غير متطابقة لـ tPA. وقد ثبت أن هذه الأشكال المؤتلفة من tPA لها عمر نصفي أطول في الدم ومقاومة أكبر للتثبيط ، مما يؤدي إلى زيادة القدرة على علاج أمراض التخثر .

يستخدم Urokinase بالمثل في المجال الطبي ، وخاصة لعلاج الانسداد الرئوي.

دور منشط البلازمينوجين في سرطان الثدي

لا يعمل مثبط منشط البلازمينوجين -1 فقط كمثبط ، ولكن الأدوار الأخرى لـ PAI-1 يمكن أن تشير إلى أنه يمكن أن يساهم في السرطان. تشمل الأدوار الأخرى لـ PAI-1 ، إزالة التصاق الخلايا ، تكاثر الخلايا ، موت الخلايا المبرمج ، وإشارات الخلية. يمكن أن تشير هذه الأدوار إلى أن تعبير PAI-1 في البيئة المكروية(المجهرية) للورم يعزز تقدم الخلايا السرطانية. يشق اليوركيناز مولد للإنزيم البلازمينوجين الي سيرين بروتيازبلازمين. تعد المستويات المرتفعة من UPA مؤشرًا على الإصابة بالسرطان الذي يمكن العثور عليه في سرطان الثدي. يمكن للبلازمين تنشيط المصفوفة المعدنية (MMP's) في المصفوفة خارج الخلية (ECM). يساهم تنشيط MMP في غزو الخلايا السرطانية ورم خبيث عن طريق تدهور مكونات ECM