نالفرافين

نالفرافين
الاسم النظامي
(2E)-N-[(5α,6β)-17-(Cyclopropylmethyl)-3,14-dihydroxy-4,5-epoxymorphinan-6-yl]-3-(3-furyl)-N-methylacrylamide
اعتبارات علاجية
مرادفات	TRK-820, AC-820, MT-9938
ASHP Drugs.com	أسماء الدواء الدولية
طرق إعطاء الدواء	Intravenous
بيانات دوائية
عمر النصف الحيوي	14 hours (acute); 25–28 hours (chronic)
معرّفات
CAS	152658-17-8 Y
ك ع ت	V03V03AX02 AX02
بوب كيم	CID 6445230
IUPHAR	1651
درغ بنك	13471
كيم سبايدر	4949003 N
المكون الفريد	XC41AVD567 Y
ChEMBL	CHEMBL267495 N
ترادف	TRK-820, AC-820, MT-9938
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية	C28H32N2O5
الكتلة الجزيئية	476.564 g/mol
محددات الإدخال الخطي النصي الجزيئي المبسط CN([C@@H]1CC[C@]2([C@H]3CC4=C5[C@]2([C@H]1OC5=C(C=C4)O)CCN3CC6CC6)O)C(=O)/C=C/C7=COC=C7
المعرف الكيميائي الدولي InChI=1S/C28H32N2O5/c1-29(23(32)7-4-18-9-13-34-16-18)20-8-10-28(33)22-14-19-5-6-21(31)25-24(19)27(28,26(20)35-25)11-12-30(22)15-17-2-3-17/h4-7,9,13,16-17,20,22,26,31,33H,2-3,8,10-12,14-15H2,1H3/b7-4+/t20-,22-,26+,27+,28-/m1/s1  N Key:XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N  N

نالفرافين نالفرافين (INN،USAN ) [3] (اسم العلامة التجارية ريميتش؛ أسماء رمز التنمية السابقة TRK-820، AC-820، MT-9938) هو مضاد للحكة (دواء مضادة للحكة) التي يتم تسويقها في اليابان لعلاج حكة يوريمي في الأفراد الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة التي تمر غسيل الكلى. [2] [4] وهو يعمل كمحفز مستقبلات κ-أفيونيات قوية (KOR)، [5] وهو أول و حاليا الوحيد ناهض KOR الانتقائية التي تمت الموافقة عليها للاستخدام السريري. [6] [7] ويشار إليها أيضا باسم "الادوية الأفيونية غير المخدرة الأولى" في التاريخ . التاريخ [تحرير المصدر] نالفرافين مشتق من التعديل الهيكلي من النالتريكسون مضاد الأفيونيات. [8] [9] تم تصنيعه لأول مرة وتميزه في عام 1998، [2] وتمت الموافقة عليه للاستخدام السريري في اليابان كدواء عن طريق الوريد تحت اسم العلامة التجارية ريميتش في عام 2009. [4] كما طالب المطور من نالفورافين الموافقة في أوروبا تحت اسم العلامة التجارية وينفوران، ولكن تم رفض طلب التخويل التسويق من قبل وكالة الأدوية الأوروبية. [1] وقد تم تطوير الدواء في الأصل كمسكن في الجراحة، ولكن في حين كان فعالا في النماذج الحيوانية من نوسيسبتيون، [10] كان يعاد استخدامه كمادة مضادة للحكة في جرعات علاج أقل بسبب حدوث غير مقبول على ما يبدو من الآثار المهدئة في البشر. [4] [6 ] اعتبارا من عام 2015، نالفورفين هو أيضا في التجارب السريرية لعلاج الحكة الركودي في اليابان للمرضى الذين يعانون من أمراض الكبد المزمنة، وعلاج الحكة اليوريمي في الولايات المتحدة. [4] [2]

الآثار [تحرير المصدر] خلافا لغيرها من محفزات KOR ، نالفورفين لا تنتج آثار الهلوسة في البشر. [5] [6] وحقن عضلي واحد يصل إلى 30 ميكروغرام يمكن تحمله بشكل جيد من قبل البشر، في حين أن جرعة قدرها 40 ميكروغرام تنتج "آثار جانبية سلوكية / نفسية معتدلة" (ربما تشير إلى التخدير)، على الرغم من أنها لم تنتج على ما يبدو أي آثار نفسية أو مضللة. [11] ] في القوارض، تم العثور على جرعة منخفضة من نالفورفين (10-40 ميكروغرام / كغم) لا تنتج تفضيلات مكان مكيفة أو النفور، على الرغم من أن جرعة عالية (80 ميكروغرام / كلغ) لم تحدث نفور مكان كبير. [5] وكان التأثير الجانبي الأكثر شيوعا للجرعة المنخفضة من نالفورفين ينظر في التجارب السريرية الأرق (لوحظ في 10-15٪ من المرضى)، مع بعض الآثار السلبية الأخرى لوحظ. [2] [7] وبالإضافة إلى ذلك، لم يتم العثور على التحمل للآثار المضادة للحكة من نالفورافين بعد علاج المرضى الذين يعانون من خلال الأدوية لمدة سنة واحدة، و نالفورفين لم تظهر أي دليل على الاعتماد الجسدي ولا النفسي في البشر. [7] يظهر الدواء أيضا أدلة أقل من الأدلة لآثار مثل تسكين وتخدير في الحيوانات نسبة إلى غيرها من منبهات KOR . [5] [12] في الحيوانات، نالفورفين تنتج المضادة للخدش، مضادات للألم ، مهدئ، وآثار مدر للبول. [5]

آلية العمل [عدل المصدر] نالفرافين هو يؤخذ بالفم ، مركزيا، قوي جدا، انتقائي كامل للمستقبلات الأفيونية (KOR = 75 pM؛ EC50 = 25 جزء في المليون). [5] كما لمست على أعلاه، يظهر نالفورفين خصائص غير نمطية كما محفز KOR نسبة إلى أدوية أخرى. وعلى وجه الخصوص، فإنه لا بديل تماما للنموذج محفز KOR U-50488 في القوارض، مما يدل على الاختلافات النوعية في الآثار التمييزية للمركبين. [5] وعلاوة على ذلك، على عكس U-50488، وتنتج لا مكانة النفور مكان أو تفضيل في القوارض. [13] الدواء هو مشتق 4،5-إبوكسيمورفينان، وهي فريدة من نوعها هيكليا نسبة إلى غيرها من محفزات KOR . [13] قد يكون نالفرافين محفزات منحازة من KOR أو من نوع KOR ناهض انتقائي. [11] في الواقع، تم العثور على أنه بمثابة مناهض متحيز من كور، ويفضل تفعيل الإشارات β-أرتسين في المختبر، ولكن من المفارقات، β-أرتشين يبدو أن يكون مسؤولا عن النفور الناجم عن محفزات KOR، [14] كما يظهر نالفورافين والآثار المتناقضة في الجسم الحي التي لا تتفق مع الشخصية في المختبر. [3] على هذا النحو، هناك حاجة إلى مزيد من البحوث لتوضيح آليات وآثار متميزة من هذا الدواء.

تم العثور على نالفرافين في المختبر لربط مستقبلات μ- الأفيونية وامتلاك نشاط محفز جزئي ضعيف في هذا الموقع، وإن كان مع تقارب أقل بكثير بالنسبة إلى KOR. [15] ومع ذلك، في الجسم الحي، لم يظهر نالفورافين أي مؤشرات على محفز أو مثبط MOR في الحيوانات أو البشر، بما في ذلك أي دليل على آثار مجزية أو تعزيز أو الاعتماد البدني. [15]

البحوث [تحرير المصدر]

وقد وجد نالفورافين لتكون فعالة في مجموعة متنوعة من النماذج الحيوانية ذات الصلة لاستعمال الدواء بصورة سيئة والإدمان، والاعتماد، ويمكن أن تمثل معالجة محتملة جديدة لهذه الأمراض. [5] في القوارض، الدواء  يخفف من الآثار التمييزية والمجزية من الكوكايين والآثار المجزية والحركية للمورفين، ويقلل من تأثير ميكافيلامين عجل عجل من انسحاب النيكوتين. [5]

انظر أيضا [تحرير المصدر] أسيمادولين بوتورفانول ديفيليكفالين نالبوفين نالمفين نالتريبن نوريبوغين رب-64 سالفينورين A المراجع [تحرير المصدر] 1.^ Julia R. Nunley; Edgar V. Lerma (3 July 2015). Dermatological Manifestations of Kidney Disease. Springer. pp. 85–. ISBN 978-1-4939-2395-3. 2.^ a b c d e Inui, Shigeki (2015). "Nalfurafine hydrochloride to treat pruritus: a review". Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology: 249. doi:10.2147/CCID.S55942. ISSN 1178-7015. 3.^ Statement on a Nonproprietary Name adopted by the USAN Council 4.^ a b c d Alan Cowan; Gil Yosipovitch (10 April 2015). Pharmacology of Itch. Springer. pp. 304–305. ISBN 978-3-662-44605-8. 5.^ a b c d e f g h i Rao S. Rapaka; Wolfgang Sadée (19 June 2008). Drug Addiction: From Basic Research to Therapy. Springer Science & Business Media. pp. 236–. ISBN 978-0-387-76678-2. 6.^ a b c Graham L. Patrick (10 January 2013). An Introduction to Medicinal Chemistry. OUP Oxford. pp. 657–. ISBN 978-0-19-969739-7. 7.^ a b c d Hiroshi Nagase (21 January 2011). Chemistry of Opioids. Springer. pp. 34, 48, 57–60. ISBN 978-3-642-18107-8. 8.^ Charlotte Allerton (2013). Pain Therapeutics: Current and Future Treatment Paradigms. Royal Society of Chemistry. pp. 73–. ISBN 978-1-84973-645-9. 9.^ Nakao K, Mochizuki H (2009). "Nalfurafine hydrochloride: a new drug for the treatment of uremic pruritus in hemodialysis patients". Drugs Today. 45 (5): 323–9. doi:10.1358/dot.2009.45.5.1362067. PMID 19584962. 10.^ Endoh T, Matsuura H, Tajima A, Izumimoto N, Tajima C, Suzuki T, Saitoh A, Suzuki T, Narita M, Tseng L, Nagase H (1999). "Potent antinociceptive effects of TRK-820, a novel kappa-opioid receptor agonist". Life Sci. 65 (16): 1685–94. doi:10.1016/s0024-3205(99)00417-8. PMID 10573186. 11.^ a b Endoh, Takashi; Tajima, Atsushi; Izumimoto, Naoki; Suzuki, Tomohiko; Saitoh, Akiyoshi; Suzuki, Tsutomu; Narita, Minoru; Kamei, Junzo; Tseng, Leon F.; Mizoguchi, Hirokazu; Nagase, Hiroshi (2001). "TRK-820, a Selective .KAPPA.-Opioid Agonist, Produces Potent Antinociception in Cynomolgus Monkeys.". The Japanese Journal of Pharmacology. 85 (3): 282–290. doi:10.1254/jjp.85.282. ISSN 0021-5198. 12.^ Suzuki, Tomohiko; Izumimoto, Naoki; Takezawa, Yuko; Fujimura, Morihiro; Togashi, Yuko; Nagase, Hiroshi; Tanaka, Toshiaki; Endoh, Takashi (2004). "Effect of repeated administration of TRK-820, a κ-opioid receptor agonist, on tolerance to its antinociceptive and sedative actions". Brain Research. 995 (2): 167–175. doi:10.1016/j.brainres.2003.09.057. ISSN 0006-8993. 13.^ a b Nagase H, Hayakawa J, Kawamura K, Kawai K, Takezawa Y, Matsuura H, Tajima C, Endo T (1998). "Discovery of a structurally novel opioid kappa-agonist derived from 4,5-epoxymorphinan". Chem. Pharm. Bull. 46 (2): 366–9. doi:10.1248/cpb.46.366. PMID 9501472. 14.^ Ehrich JM, Messinger DI, Knakal CR, Kuhar JR, Schattauer SS, Bruchas MR, Zweifel LS, Kieffer BL, Phillips PE, Chavkin C (2015). "Kappa Opioid Receptor-Induced Aversion Requires p38 MAPK Activation in VTA Dopamine Neurons". J. Neurosci. 35 (37): 12917–31. doi:10.1523/JNEUROSCI.2444-15.2015. PMID 26377476. 15.^ a b Nakao, Kaoru; Hirakata, Mikito; Miyamoto, Yohei; Kainoh, Mie; Wakasa, Yoshio; Yanagita, Tomoji (2016). "Nalfurafine hydrochloride, a selective κ opioid receptor agonist, has no reinforcing effect on intravenous self-administration in rhesus monkeys". Journal of Pharmacological Sciences. 130 (1): 8–14. doi:10.1016/j.jphs.2015.11.008. ISSN 1347-8613