مستخدم:Dweikat Nour/ملعب
الاعضاء[عدل]
ما يأتي اعضاء من عائلة العوامل المحفزة بنقص في الانسان :
| العضو | الجين | البروتين |
|---|---|---|
| العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا | HIF1A | العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفرع الفا |
| العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين بيتا | ARNT | aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator |
| العامل الثاني المحفز بنقص الاوكسجين الفا | EPAS1 | endothelial PAS domain protein 1 |
| العامل الثاني المحفز بنقص الاوكسجين بيتا | ARNT2 | aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator 2 |
| العامل الثالث المحفز بنقص الاوكجين الفا | HIF3A | العامل الثالث المحفز بنقص الاوكسجين الفرع الفا |
| العامل الثالث المحفز بنقص الاوكسجين بيتا | ARNTL | aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator 3 |
الوظيفة[عدل]
سلسلة اشارات العوامل المحفزة بنقص الاوكسجين تبدأ تأثيرات نقص الأوكسيجن على الخلية، غالبا ما تحافظ حالة نقص الاوكسيجن على الخلايا من التمايز الخلوي .ومع ذلك ،نقص الأوكسيجين يعزز تشكيل و تولدالأوعية الدموية وهذا ضروري من أجل تكوين نظام دوران الدم في الأجنة والأورام، وأيضا يساهم نقص الاوكسيجن ويعزز من هجرة الخلايا الكيراتينية والخلايا الطلائية في الجروح.[1]
بشكل عام، عوامل تحفيز نقص الأوكسيجين مهمة في النمو، ففي الثدييات حدوث حذف في الجينات المسؤوالة عن العامل المحفز بنقص الاوكسجين الاول تؤدي الى وفاة الجنين في الفترة المحيطة بالولادة، وقد تبين أنه ضروري من أجل بناء الخلايا الغضروفية مما يسمح لها بالتكيف مع ظروف نقص الأوكسيجن داخل صفائح نمو العظام . كما وتلعب العوامل المخفزة بنقص الاوكسجين دورا محوريا في تنظيم عمليات الأيض البشرية.[2]
مبدأ العمل[عدل]
يقوم انزيم يسمى HIF prolyl-hydroxylases باضافة مجموعة هيدروكسيد على الحمض الأميني برولين الموجود بالوحدة ألفا من بروتين العوامل المحفزة بنقص الأوكسيجين، مما يسمح بالتعرف عليها بواسطة VHL و E3 ubiquitin ligase )، حيث يقوم بتمييزها من أجل تكسيرها وتدميرها بسرعة من قبل الانزيم الذي يكسر البروتين وهذا يحدث فقط في حال كان تركيز الاوكسيجن طبيعي.في ظروف نقص الاوكسيجن يتم تثبيط عمل HIF prolyl-hydroxylase ، لأنه يستخدم الاوكسيجن كمساعد في عمله .[3]
تثبيط نقل الالكترون في مركب نازع هيدروجين السكسينات بسبب الطفرات الحاصلالة في الجينات SDHB أو SDHD يسبب تراكم السكسينات والذي يؤدي الى تثبيط الانزيم HIF prolyl-hydroxylase و بالتالي حدوث الاسقرار في العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين النوع ألفا وهذا ما يسمى بنقص الأوكسيجن الكاذب.
حدوث نقص في الأوكسيجن يؤدي الى حدوث استقرار في العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين مما يؤدي الى زيادة عمليات النسخ والترجمة لعدة جينات مختلفة من أجل الحفاظ على حياة الخلية وهذا يتضمن الانزيمات المسؤولة عن عملية التحلل الجلايكولي والتي تسمح بانتاج أدينوسين ثلاثي الفوسفات دون الحاجة لوجود الاوكسيجن، كما يتضمن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية والتي تحفز تكوين الاوعية الدموية. يعمل العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين عن طريق الارتباط بالعناصر المستجيبة له في المحفزات والتي تحتوي على التسلسل الجيني NCGTG حيث ان N عبارة عن A أو G.
و قد تبين ان muscle A-kinase-anchoring protein ينظم E3 ubiquitin ligases مما يؤثر على استقرار و تحديد موقع العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين داخل موقع عمله في النواة. استنزاف muscle A-kinase-anchoring protein او حدوث تعطيل في استهدافها الى المنطقة المحيطة بالنواة في الخلايا العضلية القلبية يؤدي الى حدوث تغير في استقرار العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين و بالتالي فإن "تقسيم" مكونات الاإشارات الحساسة للأوكسجين من الممكن أن يؤثر على الاستجابة لنقص الأوكسجين.[4]
تتناقض المعرفة المتقدمة للاليات التنظيمية الجزيئية لنشاط العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين تحت ظروف نقص الاوكسجين بشكل حاد مع ندرة المعلومات حول الجوانب الميكانيكية و الوظيفية التي تحكم تنظيم العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين بواسطة عامل نووي معزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة تحت ظروف الاوكسجين الطبيعية.و مع ذلك، فإن تثبيت العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين النوع ألفا موجود ايضا في حالات عدم نقص الاوكسجين من خلال الية غير معروفة الى الان.و كشفت دراسات حول حمض نووي ريبوزي متداخل صغير أن لكل عامل نووي معزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة تأثير تفاضلي على مستويات RNA الناقل لللعامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين النوع ألفا ، مشيرا الى أن العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة من الممكن أن ينظم التعبير القاعدي للعامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين ألفا.و اخيرا، فقد تبين انه عندما يتم تحفيز العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة الذاتي بواسطة علاج عامل نخر الورم الفا ، تتغير مستويات العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا بطريقة تعتمد على العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة .[5] يمتلك العاملان المحفزان بنقص الاوكسجين الاول و الثاني وظائف فيسيولوجية مختلفة.العامل الثاني المحفز بنقص الاوكسجين مسؤول عن تنظيم تكوين الاريثروبويتن في البالغين.[6]
الاصلاح أو التجديد[عدل]
في الظروف العادية بعد الجروح يقوم الانزيم الذي يضيف مجموعة هيدروكسيد على البرولين بتحليل العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين ألفا . في حزيران عام 2015 ، وجد العلماء ان استمرار تنظيم العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا بواسطة مثبطات الانزيم الذي يضيف مجموعة هيدروكسيد على البرولين يجدد الانسجة المفقودة او التالفة في الثدييات التي لديها استجابة للاصلاح .و ينتج عن استمرار انتاج العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا في الشفاء مع استجابة تندب في الثدييات مع استجابة تجددية سابقة لفقدان الأنسجة. يمكن أن ينقلب فعل تنظيم العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين ، أو تشغيل العملية الرئيسية لتجديد الثدييات. [7]
المراجع[عدل]
- ^ Benizri، E.؛ Ginouvès، A.؛ Berra، E. (أبريل 2008). "The magic of the hypoxia-signaling cascade". Cellular and molecular life sciences: CMLS. ج. 65 ع. 7–8: 1133–1149. DOI:10.1007/s00018-008-7472-0. ISSN:1420-682X. PMID:18202826.
- ^ Formenti، Federico؛ Constantin-Teodosiu، Dumitru؛ Emmanuel، Yaso؛ Cheeseman، Jane؛ Dorrington، Keith L.؛ Edwards، Lindsay M.؛ Humphreys، Sandy M.؛ Lappin، Terence R. J.؛ McMullin، Mary F. (13 يوليو 2010). "Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 107 ع. 28: 12722–12727. DOI:10.1073/pnas.1002339107. ISSN:1091-6490. PMID:20616028.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ Semenza، Gregg L. (أغسطس 2004). "Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level". Physiology (Bethesda, Md.). ج. 19: 176–182. DOI:10.1152/physiol.00001.2004. ISSN:1548-9213. PMID:15304631.
- ^ Wong، Wei؛ Goehring، April S.؛ Kapiloff، Michael S.؛ Langeberg، Lorene K.؛ Scott، John D. (23 ديسمبر 2008). "mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha". Science Signaling. ج. 1 ع. 51: ra18. DOI:10.1126/scisignal.2000026. ISSN:1937-9145. PMID:19109240.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ van Uden، Patrick؛ Kenneth، Niall S.؛ Rocha، Sonia (15 يونيو 2008). "Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB". The Biochemical Journal. ج. 412 ع. 3: 477–484. DOI:10.1042/BJ20080476. ISSN:1470-8728. PMID:18393939.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ Haase، Volker H. (يوليو 2010). "Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism". American Journal of Physiology. Renal Physiology. ج. 299 ع. 1: F1–13. DOI:10.1152/ajprenal.00174.2010. ISSN:1522-1466. PMID:20444740.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة) - ^ Zhang، Yong؛ Strehin، Iossif؛ Bedelbaeva، Khamilia؛ Gourevitch، Dmitri؛ Clark، Lise؛ Leferovich، John؛ Messersmith، Phillip B.؛ Heber-Katz، Ellen (3 يونيو 2015). "Drug-induced regeneration in adult mice". Science Translational Medicine. ج. 7 ع. 290: 290ra92. DOI:10.1126/scitranslmed.3010228. ISSN:1946-6242. PMID:26041709.
{{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف|PMCID=تم تجاهله يقترح استخدام|pmc=(مساعدة)