علاج بالفيروسات

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث

علاج بالفيروسات (بالإنجليزية: Virotherapy)‏ العلاج الفيروسي هو علاج يستخدم التكنولوجيا الحيوية لتحويل الفيروسات إلى عوامل علاجية عن طريق إعادة برمجة الفيروسات لعلاج الأمراض. هناك ثلاثة فروع رئيسية للعلاج الفيروسي: الفيروسات الأورام المضادة، والناقلات الفيروسية للعلاج الجيني، والعلاج المناعي الفيروسي. تستخدم هذه الفروع ثلاثة أنواع مختلفة من طرق العلاج: الإفراط في التعبير الجيني، خروج المغلوب الجيني، وتسليم الجينات الانتحارية. يضيف الإفراط في التعبير الجيني تسلسلات جينية تعوض عن مستويات التعبير الجيني المنخفضة إلى الصفر. يستخدم طرق خروج الجينات طرق الحمض النووي الريبوزي منقوص الاكسجين (RNA)  لإسكات أو تقليل التعبير عن الجينات المسببة للأمراض. يقدم تسليم الجينات الانتحارية تسلسلات جينية تحفز على الاستجابة المبرمجة في الخلايا، وعادة لقتل النمو السرطاني [1] في سياق مختلف قليلاً، يمكن أن يشير العلاج الفيروسي أيضًا على نطاق واسع إلى استخدام الفيروسات لعلاج بعض الحالات الطبية عن طريق قتل مسببات الأمراض.

عادة الفيروسات المستخدمة هي فيروس الهربس البسيط أو الفيروسات الغدانية.


علاج الورم[عدل]

المعالجة الفيروسية الورمية  ليست فكرة جديدة - في وقت مبكر من منتصف الخمسينيات، لاحظ الأطباء أن مرضى السرطان الذين عانوا من عدوى فيروسية غير مرتبطة  أو الذين تم تلقيحهم (بالمطاعيم) مؤخرًا، أظهروا علامات على التحسن [2] ويعزى ذلك إلى حد كبير إلى إنتاج عوامل نخر الإنترفيرون والورم استجابةً للعدوى الفيروسية، ولكن يتم تصميم فيروسات تستهدف بشكل انتقائي الخلايا السرطانية فقط.

في الأربعينات والخمسينات من القرن الماضي، أجريت دراسات في نماذج حيوانية لتقييم استخدام الفيروسات في علاج الأورام [3] في الأربعينيات - الخمسينيات من القرن العشرين، بدأت بعض التجارب السريرية الأولية للإنسان التي ظهرت بفيروسات الورم. [4] [5]

في عام 2015 ، وافقت إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) على تسويق (talimogene laherparepvec) ، وهو فيروس الهربس المعدَّل وراثياً، لعلاج آفات سرطان الجلد التي لا يمكن تشغيلها ؛ يتم حقنه مباشرة في الآفة[6]. اعتبارًا من عام 2016 ، لم يكن هناك دليل على أنه يطيل عمر الأشخاص المصابين بالورم الميلانيني، أو أنه يمنع ورم خبيث[7]. تمت إزالة اثنين من الجينات من الفيروس - أحدهما يوقف دفاعات خلية فردية، والآخر يساعد الفيروس على التهرب من الجهاز المناعي - وأضيف جين لـ GM-CSF البشري. الدواء يعمل عن طريق التكرار في الخلايا السرطانية، مما يسبب انفجارها. تم تصميمه أيضًا لتحفيز استجابة مناعية، لكن اعتبارا من عام 2016 ، لم يكن هناك دليل على ذلك. [6] [7]تم إنشاء الدواء وتطويره في البداية بواسطةBioVex)، Inc). واستمر بواسطة (Amgen) ، الذي حصل على (BioVex) في عام 2011. [8] كان أول فيروس ورمي موافق عليه في الغرب.  [7]

العلاج الجيني الفيرو[عدل]

يستخدم العلاج الجيني الفيروسي في أغلب الأحيان فيروسات غير متكررة لإيصال الجينات العلاجية إلى الخلايا التي تحتوي على أعطال وراثية. الجهود المبكرة التي حققت نجاحًا تقنيًا، واجهت تأخيرًا كبيرًا بسبب مشكلات السلامة، حيث إن تسليم الجين بدون ضوابط إلى جينوم مضيف لديه القدرة على تعطيل ورم يقمع الجينات ويحث السرطان، وقد تم فعل ذلك في حالتين. تشكل الاستجابات المناعية للعلاجات الفيروسية عائقًا أمام العلاج الناجح، ولهذا السبب يعد علاج العين للعمى الوراثي جذابًا لأن العين موقع متميز محصن، مما يمنع الاستجابة المناعية. يتمثل الشكل البديل للعلاج الجيني الفيروسي في إيصال الجين الذي قد يكون مفيدًا في الوقاية من الأمراض التي لا يتم التعبير عنها عادة في حالة المرض الطبيعي. على سبيل المثال، نمو الأوعية الدموية الجديدة في السرطان، والمعروفة باسم تكوين الأوعية الدموية، يتيح للأورام نمو أكبر. ومع ذلك، فإن الفيروس الذي يدخل عوامل مضادة للوعاء للورم قد يكون قادرًا على إبطاء النمو أو إيقافه.

العلاج المناعي الفيروسي[عدل]

على عكس اللقاحات التقليدية، التي يستخدم فيها الفيروس / البكتيريا المخففة أو الميتة لتوليد استجابة مناعية، يستخدم العلاج المناعي الفيروسي فيروسات مُعدلة وراثياً لتقديم مستضد محدد للجهاز المناعي. يمكن أن يكون المستضد من أي نوع من أنواع الفيروسات / البكتيريا أو حتى مستضدات الأمراض البشرية، على سبيل المثال مستضدات السرطان.

اللقاحات هي طريقة أخرى للعلاج الفيروسي تستخدم فيروسات مخففة أو غير نشطة لتطوير مناعة ضد المرض. الفيروس الموهن هو فيروس ضعيف يثير استجابة مناعية طبيعية في المضيف لا يمكن اكتشافها في الغالب. يطور المضيف مناعة محتملة مدى الحياة بسبب تشابه الفيروس الموهّن مع الفيروس الفعلي. الفيروسات المعطلة هي فيروسات تقتل الفيروسات التي تقدم شكلاً من المستضدات للمضيف. ومع ذلك، فإن الاستجابة المناعية طويلة الأجل محدودة. [9]

هناك طريقتان عامتان لتطوير هذه الفيروسات باستخدام التقنيات التطورية التطبيقية: الجينيرين والباستوريان. تتضمن طريقة الجينيرين اختيار فيروسات مماثلة من كائنات غير بشرية للحماية من فيروس بشري بينما تستخدم أساليب الباستوريان مرورًا تسلسليًا. هذه الطريقة البستانية تشبه إلى حد بعيد التطور الموجه للفيروسات الورمية. تنتقل الفيروسات المختارة التي تستهدف البشر عبر كائنات متعددة غير بشرية لأجيال متعددة. بمرور الوقت تتكيف الفيروسات مع البيئات الخارجية لمضيفاتها الجديدة. هذه الفيروسات التي تعاني من سوء التكيف الآن لديها أقل قدرة على إيذاء البشر وتستخدم كالفيروسات المخففة للاستخدام السريري. [10] أحد الاعتبارات المهمة هو عدم تقليل القدرة التناسلية للفيروس إلى ما بعد النقطة التي تتعرض فيها استجابة جهاز المناعة للخطر. وبالتالي فإن الاستجابة المناعية الثانوية لن تكون كافية لتوفير الحماية ضد الفيروس الحي في حالة إعادة تقديمه إلى المضيف.

مشاريع ومنتجات محددة الفيروسات[عدل]

المقال الرئيسي: فيروس محلل الورم

يعد ريجفر (RIGVIR) دواءً للعلاج عن طريق الفيروس تم اعتماده من قِبل الوكالة الحكومية للأدوية في جمهورية لاتفيا في عام 2004 [11] وهو من النوع البري ايكو-7 ، وهو عضو في عائلة الفيروسات الاكوية . [12] اكتشف العالم اللاتفي آينا موسينيس الاستخدام المحتمل لفيروس الصدى كحل فيروسي لعلاج السرطان، في الستينيات والسبعينيات. [12] البيانات المستخدمة لتسجيل الدواء في لاتفيا ليست كافية للحصول على موافقة لاستخدامه في الولايات المتحدة أو أوروبا أو اليابان. [12] [13] اعتبارا من عام 2017 لم يكن هناك دليل جيد على أن ريجفير هو علاج فعال للسرطان. [14] [15]في 19 مارس 2019 ، أعلنت الشركة المصنعة لـ ايكو-7 ، سيا لاتيما (SIA LATIMA) ، عن إزالة الدواء من البيع في لاتفيا، نقلاً عن أسباب مالية واستراتيجية وعدم كفاية الربحية. [16] ومع ذلك، بعد عدة أيام كشف برنامج تلفزيوني تحقيقي أن الوكالة الحكومية للأدوية أجرت اختبارات معملية على القوارير، ووجدت أن كمية فيروس ايكو-7 هي أقل من تلك التي تطالب بها الشركة المصنعة. وفقًا لمدير مختبر الوكالة، "يشبه شراء ما تعتقد أنه عصير ليمون، ولكن العثور على ما لديك هو ماء بنكهة الليمون". في مارس 2019 ، تم إيقاف توزيع ايكو-7 في لاتفيا. [17]

العلاج الجيني الفيروسي[عدل]

فشل (TNFerade) (وهو فيروس علاج الجينات TNF غير المتكرر) في تجربة المرحلة الثالثة لسرطان البنكرياس. [18] 

تم اكتشاف الفيروسات كوسيلة لعلاج الالتهابات التي تسببها البروتوزوا. [19] [20] أحد هذه البروتوزوا التي اكتشفت فيروسات  محتملة لعلاجها هي نايجليريا فاوليري الذي يسبب التهاب السحايا والدماغ الأميبي الأولي. مع معدل وفيات 95 ٪، حقيقيات النوى المسببة للأمراض هذه  لديها واحدة من أعلى نسب الوفيات المعروفة. العوامل الكيميائية العلاجية التي تستهدف هذه الأميبة لعلاج PAM تواجه صعوبة في عبور حواجز الدم في الدماغ. ومع ذلك، فإن التطور الذي تحركه الفيروسات الخبيثة من مسببات الأمراض الأولية

قد يكون قادرًا على تطوير علاجات فيروسية يمكنها بسهولة الوصول إلى هذا المرض حقيقي النواة عن طريق عبور حاجز الدم في الدماغ في عملية تشبه البكتيريا. قد تكون هذه الفيروسات الخبيثة أيضًا ذاتية التكرار، وبالتالي تتطلب إدارة نادرة بجرعات أقل، وبالتالي تقليل السمية. [21] في حين أن طرق العلاج الخاصة بمرض البروتوزوال قد تبشر بخير كبير بطريقة مماثلة للعلاج الفيروسي للبكتريا، إلا أن الخطر الملحوظ هو النتيجة التطورية لاستخدام الفيروسات القادرة على التسبب في حقيقيات النوى. سيكون لدى الفيروسات الخبيثة آليات متطورة لإدخال الحمض النووي وتكراره والتي تتلاعب بروتينات سطح حقيقية النواة وبروتينات تحرير الحمض النووي. لذلك يجب أن تتحكم هندسة الفيروسات الخبيثة في الفيروسات التي قد تكون قادرة على التحور، وبالتالي ترتبط بالبروتينات السطحية والتلاعب بالحمض النووي للمضيف المصاب.

التاريخ[عدل]

قام (تشيستر م. سوثام) ، باحث في مركز (سلون كيترينج) للسرطان، كان رائدا في دراسة الفيروسات كعوامل محتملة لعلاج السرطان.[22]

انظر أيضا[عدل]

السرطان

العلاج الجيني

الفيروس الورمي

الناقل (حشرة)

التوصيل بالفيروس  ,باستخدام الفيروسات المعدلة لتسليم الادوية

المراجع[عدل]

    1. ^ Stephen, Sam. "How Science Is Using Viruses To Make You Better - CPI". CPI. Retrieved 31 October 2018.
    2. ^ Kelly, E; Russell, SJ (April 2007). "History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering". Molecular Therapy. 15 (4): 651–9. doi:10.1038/sj.mt.6300108. PMID 17299401.
    3. ^ Moore, AE (May 1949). "The destructive effect of the virus of Russian Far East encephalitis on the transplantable mouse sarcoma 180". Cancer. 2 (3): 525–34. doi:10.1002/1097-0142(194905)2:3<525::AID-CNCR2820020317>3.0.CO;2-O. PMID 18131412.
    4. ^ "Clinical virotherapy: four historically significant clinical trials".
    5. ^ Huebner, RJ; Rowe, WP; Schatten, WE; Smith, RR; Thomas, LB (Nov–Dec 1956). "Studies on the use of viruses in the treatment of carcinoma of the cervix". Cancer. 9 (6): 1211–8. doi:10.1002/1097-0142(195611/12)9:6<1211::AID-CNCR2820090624>3.0.CO;2-7. PMID 13383455.
    6. ^ Jump up to:a b Fukuhara, H; Ino, Y; Todo, T (3 August 2016). "Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn". Cancer Science. 107 (10): 1373–1379. doi:10.1111/cas.13027. PMC 5084676. PMID 27486853.
    7. ^ "Imlygic label" (PDF). FDA. October 2015. Retrieved 16 October 2016. For label updates see FDA index page for BLA 125518
    8. ^ Jump up to:a b Bilsland, AE; Spiliopoulou, P; Evans, TR (2016). "Virotherapy: cancer gene therapy at last?". F1000Research. 5: 2105. doi:10.12688/f1000research.8211.1. PMC 5007754. PMID 27635234.
    9. ^ "Amgen to Buy BioVex, Maker of Cancer Drugs". Bloomberg News via The New York Times. 24 January 2011.
    10. ^ Services, U.S. Department of Health and Human. "Vaccines.gov". www.vaccines.gov.
    11. ^ Hanley, KA (December 2011). "The double-edged sword: How evolution can make or break a live-attenuated virus vaccine". Evolution. 4 (4): 635–643. doi:10.1007/s12052-011-0365-y. PMC 3314307. PMID 22468165.
    12. ^ "Latvijas Zāļu reģistrs". www.zva.gov.lv. Retrieved 2017-12-17.
    13. ^ Jump up to:a b c Babiker, HM; Riaz, IB; Husnain, M; Borad, MJ (2017). "Oncolytic virotherapy including Rigvir and standard therapies in malignant melanoma". Oncolytic Virotherapy. 6: 11–18. doi:10.2147/OV.S100072. PMC 5308590. PMID 28224120.
    14. ^ "Feasibility study for registration of medicine RIGVIR with the European Medicine Agency". European Commission. 2016-01-08. Archived from the original on 2016-11-02. Retrieved 2016-11-02. However, further use and commercialisation in the EU is prevented as EU regulations require cancer medicines to be registered centrally through the European Medicine Agency (EMA). National registrations are not considered.
    15. ^ Gorski D (18 September 2017). "Rigvir: Another unproven and dubious cancer therapy to be avoided". Science-Based Medicine.
    16. ^ Gorski, David (25 September 2017). "Ty Bollinger's "The Truth About Cancer" and the unethical marketing of the unproven cancer virotherapy Rigvir". Science-Based Medicine.
    17. ^ "Rigvir medication distribution in Latvia halted temporarily".
    18. ^ "Rigvir cancer treatment at center of fresh controversy".
    19. ^ "Why GenVec's TNFerade adenovector did not work in the Phase III pancreatic cancer trial?". 14 April 2010.
    20. ^ Keen, E. C. (2013). "Beyond phage therapy: Virotherapy of protozoal diseases". Future Microbiology. 8 (7): 821–823. doi:10.2217/FMB.13.48. PMID 23841627.
    21. ^ Hyman, P.; Atterbury, R.; Barrow, P. (2013). "Fleas and smaller fleas: Virotherapy for parasite infections". Trends in Microbiology. 21 (5): 215–220. doi:10.1016/j.tim.2013.02.006. PMID 23540830.
    22. ^ Keen, Eric C (July 2013). "Beyond phage therapy: virotherapy of protozoal diseases". Future Microbiology. 8 (7): 821–823. doi:10.2217/fmb.13.48.
    23. ^ Sepkowitz, Kent (24 August 2009). "West Nile Made Its U.S. Debut in the 1950s, in a Doctor's Syringe". The New York Times. p. D5.
  1. ^ "How Science Is Using Viruses To Make You Better | CPI". www.uk-cpi.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 31 أكتوبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  2. ^ Kelly, Elizabeth; Russell, Stephen J (2007-04). "History of Oncolytic Viruses: Genesis to Genetic Engineering". Molecular Therapy. 15 (4): 651–659. doi:10.1038/sj.mt.6300108. ISSN 1525-0016. مؤرشف من الأصل في 10 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  3. ^ Moore, Alice E. (1949-05). <525::aid-cncr2820020317>3.0.co;2-o "The destructive effect of the virus of russian far east encephalitis on the transplantable mouse sarcoma 180". Cancer. 2 (3): 525–534. doi:10.1002/1097-0142(194905)2:3<525::aid-cncr2820020317>3.0.co;2-o. ISSN 0008-543X. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  4. ^ "Academic Journals formerly published by NPG". www.nature.com. مؤرشف من الأصل في 10 أغسطس 2019. اطلع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  5. ^ Huebner, RJ; Rowe, WP; Schatten, WE; Smith, RR; Thomas, LB (Nov–Dec 1956). "Studies on the use of viruses in the treatment of carcinoma of the cervix". Cancer. 9 (6): 1211–8. doi:10.1002/1097-0142(195611/12)9:6<1211::AID-CNCR2820090624>3.0.CO;2-7. PMID 13383455.
  6. أ ب Fukuhara, Hiroshi; Ino, Yasushi; Todo, Tomoki (2016-10). "Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn". Cancer Science. 107 (10): 1373–1379. doi:10.1111/cas.13027. ISSN 1347-9032. PMID 27486853. مؤرشف من الأصل في 01 يونيو 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  7. أ ب ت Bilsland, Alan E.; Spiliopoulou, Pavlina; Evans, T. R. Jeffry (2016-08-30). "Virotherapy: cancer gene therapy at last?". F1000Research (باللغة الإنجليزية). 5: 2105. doi:10.12688/f1000research.8211.1. ISSN 2046-1402. مؤرشف من الأصل في 20 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  8. ^ News, Bloomberg (2011-01-24). "Amgen to Buy BioVex, Maker of Cancer Drugs". The New York Times (باللغة الإنجليزية). ISSN 0362-4331. مؤرشف من الأصل في 26 سبتمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  9. ^ "Vaccine Types | Vaccines". www.vaccines.gov. مؤرشف من الأصل في 23 مايو 2019. اطلع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  10. ^ Hanley, Kathryn A. (2011-12). "The double-edged sword: How evolution can make or break a live-attenuated virus vaccine". Evolution. 4 (4): 635–643. doi:10.1007/s12052-011-0365-y. ISSN 1936-6426. PMID 22468165. مؤرشف من الأصل في 3 يناير 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  11. ^ "Latvijas Zāļu reģistrs". www.zva.gov.lv. مؤرشف من الأصل في 10 ديسمبر 2019. اطلع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  12. أ ب ت Babiker, Hani M; Riaz, Irbaz Bin; Husnain, Muhammad; Borad, Mitesh (2019-01). "Oncolytic virotherapy including Rigvir and standard therapies in malignant melanoma [Corrigendum]". Oncolytic Virotherapy. Volume 8: 1–2. doi:10.2147/ov.s196145. ISSN 2253-1572. مؤرشف من الأصل في 10 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  13. ^ Van De Wouw, E.; Echteld, M.; Evenhuis, H. (2012-09). "Comparison of the Actiwatch and EEG sleep registration in older people with intellectual disability: A pilot study". European Geriatric Medicine. 3: S95. doi:https://ec.europa.eu/easme/en/sme/9443/feasibility-study-registration-medicine-rigvir-european-medicine-agency تأكد من صحة قيمة|doi= (مساعدة). ISSN 1878-7649. مؤرشف من الأصل في 10 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  14. ^ "Rigvir: Another unproven and dubious cancer therapy to be avoided". sciencebasedmedicine.org (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 5 أغسطس 2019. اطلع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  15. ^ "Ty Bollinger's "The Truth About Cancer" and the unethical marketing of the unproven cancer virotherapy Rigvir". sciencebasedmedicine.org (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 5 أغسطس 2019. اطلع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  16. ^ "Rigvir medication distribution in Latvia halted temporarily". Baltic News Network - News from Latvia, Lithuania, Estonia (باللغة الإنجليزية). 2019-03-19. مؤرشف من الأصل في 27 مارس 2019. اطلع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  17. ^ "Rigvir cancer treatment at center of fresh controversy". eng.lsm.lv (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 27 مارس 2019. اطلع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  18. ^ "Why GenVec's TNFerade adenovector did not work in the Phase III pancreatic cancer trial?". مؤرشف من الأصل في 11 نوفمبر 2016. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  19. ^ Keen, Eric C (2013-07). "Beyond phage therapy: virotherapy of protozoal diseases". Future Microbiology. 8 (7): 821–823. doi:10.2217/fmb.13.48. ISSN 1746-0913. مؤرشف من الأصل في 10 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  20. ^ Hyman, P.; Atterbury, R.; Barrow, P. (2013). "Fleas and smaller fleas: Virotherapy for parasite infections". Trends in Microbiology. 21 (5): 215–220. doi:10.1016/j.tim.2013.02.006. PMID 23540830.
  21. ^ Keen, Eric C (2013-7). "Beyond phage therapy: virotherapy of protozoal diseases". Future Microbiology (باللغة الإنجليزية). 8 (7): 821–823. doi:10.2217/fmb.13.48. ISSN 1746-0913. مؤرشف من الأصل في 10 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  22. ^ Sepkowitz, Kent (24 August 2009). "West Nile Made Its U.S. Debut in the 1950s, in a Doctor's Syringe". The New York Times. p. D5.