انتقل إلى المحتوى

دراسة الترابط الجينومي الكامل: الفرق بين النسختين

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
تصفح التاريخ تفاعلياً
[مراجعة غير مفحوصة][مراجعة غير مفحوصة]
→ التعديل السابقالتعديل اللاحق ←
تم حذف المحتوى تمت إضافة المحتوى
مرئينص الويكي
JarBot (نقاش | مساهمات)
17٬592٬533 تعديل
ط بوت:الإبلاغ عن رابط معطوب أو مؤرشف V5.1
النتائج
وسوم: تمت إضافة وسم nowiki تعديلات طويلة تحرير مرئي
سطر 50: سطر 50:
|تاريخ أرشيف=2020-10-05}}</ref> ولكن الحد التقليدي هو 5×10<sup>−8</sup> ليكون مهمًا في مواجهة مئات الآلاف إلى الملايين من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة المُختبَرة.<ref name="مولد تلقائيا1" /><ref name="مولد تلقائيا2" /><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Guidelines for genome-wide association studies|DOI=10.1371/journal.pgen.1002812|الأول4=Scott M.|الأخير3=Gibson|الأول3=Greg|الأخير2=Copenhaver|الأول2=Gregory P.|الأخير=Barsh|الأول=Gregory S.|العدد=7|مسار= https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22792080/|المجلد=8|صفحات=e1002812|PMID=22792080|PMCID=3390399|issn=1553-7404|تاريخ=2012-07|صحيفة=PLoS genetics|الأخير4=Williams|مسار أرشيف= https://web.archive.org/web/20201126125925/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22792080/
|تاريخ أرشيف=2020-10-05}}</ref> ولكن الحد التقليدي هو 5×10<sup>−8</sup> ليكون مهمًا في مواجهة مئات الآلاف إلى الملايين من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة المُختبَرة.<ref name="مولد تلقائيا1" /><ref name="مولد تلقائيا2" /><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|عنوان=Guidelines for genome-wide association studies|DOI=10.1371/journal.pgen.1002812|الأول4=Scott M.|الأخير3=Gibson|الأول3=Greg|الأخير2=Copenhaver|الأول2=Gregory P.|الأخير=Barsh|الأول=Gregory S.|العدد=7|مسار= https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22792080/|المجلد=8|صفحات=e1002812|PMID=22792080|PMCID=3390399|issn=1553-7404|تاريخ=2012-07|صحيفة=PLoS genetics|الأخير4=Williams|مسار أرشيف= https://web.archive.org/web/20201126125925/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22792080/
|تاريخ أرشيف=2020-11-26}}</ref> تقوم دراسات الترابط الجينومي الكامل عادةً بإجراء التحليل الأول في مجموعة اكتشاف، متبوعًا بالتحقق من صحة أهم [[تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة]] في مجموعة تحقق مستقلة.
|تاريخ أرشيف=2020-11-26}}</ref> تقوم دراسات الترابط الجينومي الكامل عادةً بإجراء التحليل الأول في مجموعة اكتشاف، متبوعًا بالتحقق من صحة أهم [[تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة]] في مجموعة تحقق مستقلة.

== النتائج ==
[[ملف:Regional Association Plot.png|تصغير|223x223بك|مخطط ارتباط إقليمي، يُظهِر [[تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة|تعدد أشكال النوكليوتيدات الفردية]] في منطقة [[مستقبل بروتين دهني منخفض الكثافة|مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة]] وارتباطها بمستويات كوليسترول [[بروتين دهني منخفض الكثافة|البروتين الدهني منخفض الكثافة]]. يشبه هذا النوع من المؤامرات مخطط مانهاتن في قسم الرصاص، ولكن بالنسبة لجزء محدود من الجينوم. يُصوَّر [[نمط فرداني|النمط الفرداني]] مع مقياس اللون ويُحدَّد مستوى الارتباط بواسطة المحور Y الأيسر. النقطة التي تمثل أشكال النوكليوتيدات الفردية المتعددة rs73015013 (في أعلى الوسط) لها موقع محور Y مرتفع لأن شكل النوكليوتيد الفردي المتعدد هذا يفسر بعض التباين في البروتين الدهني منخفض الكثافة. <ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Fine mapping of five loci associated with low-density lipoprotein cholesterol detects variants that double the explained heritability|first3=Antonella|first9=Giuseppe|last8=Usala|first8=Gianluca|last7=Piras|first7=Maria Grazia|last6=Jackson|first6=Anne U.|last5=Kang|first5=Hyun M.|last4=Sidore|first4=Carlo|last3=Mulas|last2=Li|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21829380/|first2=Bingshan|last=Sanna|first=Serena|DOI=10.1371/journal.pgen.1002198|issue=7|volume=7|pages=e1002198|PMID=21829380|PMCID=3145627|issn=1553-7404|date=2011-07|journal=PLoS genetics|last9=Maninchedda}}</ref>]]
بُذِلت محاولات لإنشاء كتالوجات شاملة لل<nowiki/>[[تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة|أشكال النوكليوتيدات المفردة المتعددة]] التي حُدِّدَت من دراسات الترابط الجينومي الكامل.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits|first2=Praveen|first7=Teri A.|last6=Collins|first6=Francis S.|last5=Mehta|first5=Jayashri P.|last4=Ramos|first4=Erin M.|last3=Junkins|first3=Heather A.|last2=Sethupathy|last=Hindorff|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19474294/|first=Lucia A.|DOI=10.1073/pnas.0903103106|issue=23|volume=106|pages=9362–9367|PMID=19474294|PMCID=2687147|issn=1091-6490|date=2009-06-09|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|last7=Manolio}}</ref> اعتبارًا من عام 2009، بلغ تعداد النيوكلوتايد المرتبط بالأمراض بالآلاف. <ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=An open access database of genome-wide association results|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19161620/|journal=BMC medical genetics|date=2009-01-22|issn=1471-2350|PMCID=2639349|PMID=19161620|pages=6|volume=10|DOI=10.1186/1471-2350-10-6|first=Andrew D.|last=Johnson|first2=Christopher J.|last2=O'Donnell}}</ref>

قارنت دراسة الترابط الجينومي الكامل الأولى، التي أُجريَت في عام 2005، 96 مريضًا يعانون من [[تنكس بقعي|التنكس البقعي]] المرتبط بالعمر مع 50 عنصر تحكم صحي،<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration|last3=Schmidt|first9=Maher|last8=Kwan|first8=Shu Ying|last7=Spencer|first7=Kylee L.|last6=Gallins|first6=Paul|last5=Olson|first5=Lana M.|last4=Scott|first4=William K.|first3=Silke|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15761120/|last2=Hauser|first2=Michael A.|last=Haines|first=Jonathan L.|DOI=10.1126/science.1110359|issue=5720|volume=308|pages=419–421|PMID=15761120|issn=1095-9203|date=2005-04-15|journal=Science (New York, N.Y.)|last9=Noureddine}}</ref> فحدَّدت اثنين من [[تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة|أشكال النوكليوتيدات المفردة المتعددة]] مع تردد [[أليل (وراثة)|أليل]] متغير بشكل كبير بين المجموعتين. تم العثور على أشكال النوكليوتيدات هذه في عامل مُكمِّل تشفير الجينات H، والذي كان اكتشافًا غير متوقع في بحث [[تنكس بقعي|التنكس البقعي]]. وقد دفعت نتائج دراسات الترابط الجينومي الكامل الأولى في وقت لاحق إلى مزيد من البحث الوظيفي نحو التلاعب العلاجي للنظام التكميلي في التنكس البقعي.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Design and development of TT30, a novel C3d-targeted C3/C5 convertase inhibitor for treatment of human complement alternative pathway-mediated diseases|first2=Michael|first7=V. Michael|last6=Horvath|first6=Christopher J.|last5=Lundberg|first5=Ante S.|last4=Risitano|first4=Antonio M.|last3=Mazsaroff|first3=Istvan|last2=Storek|last=Fridkis-Hareli|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860027/|first=Masha|DOI=10.1182/blood-2011-06-359646|issue=17|volume=118|pages=4705–4713|PMID=21860027|PMCID=3208285|issn=1528-0020|date=2011-10-27|journal=Blood|last7=Holers}}</ref> منشور بارز آخر في تاريخ دراسات الترابط الجينومي الكامل هو دراسة Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC)، وهي أكبر دراسة ترابط جينومي كامل أُجريَت على الإطلاق في وقت نشرها في عام 2007. تضمنت هذه الدراسة 14000 حالة من سبعة أمراض شائعة (حوالي 2000 فرد لكلٍ من [[مرض القلب التاجي]] والسكري من النوع 1 والسكري من النوع 2 والتهاب المفاصل الروماتويدي ومرض كرون والاضطراب ثنائي القطب وارتفاع ضغط الدم) و 3000 عنصر تحكم مشترك. نجحت هذه الدراسة في الكشف عن العديد من الجينات المرضية الجديدة الكامنة وراء هذه الأمراض. <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.wtccc.org.uk/info/070606.html
| title = Press Release - 6th June 2007 - WTCCC
| website = www.wtccc.org.uk
| accessdate = 2021-02-06
}}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17554300/|journal=Nature|date=2007-06-07|issn=1476-4687|PMCID=2719288|PMID=17554300|pages=661–678|volume=447|issue=7145|DOI=10.1038/nature05911|last=Wellcome Trust Case Control Consortium}}</ref>

منذ هذه الدراسات التاريخية الأولى للترابط الجينومي الكامل، كان هناك اتجاهان عامان.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Validating, augmenting and refining genome-wide association signals|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19373277/|journal=Nature Reviews. Genetics|date=2009-05|issn=1471-0064|PMID=19373277|pages=318–329|volume=10|issue=5|DOI=10.1038/nrg2544|first=John P. A.|last=Ioannidis|first2=Gilles|last2=Thomas|first3=Mark J.|last3=Daly}}</ref> كان أحدها نحو أحجام عينات أكبر وأكبر. في عام 2018، وصلت العديد من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم إلى حجم عينة إجمالي يزيد عن مليون مشارك، بما في ذلك 1.1 مليون في دراسة على مستوى الجينوم للتحصيل التعليمي<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals|first3=Aysu|first9=Julia|last8=Bowers|first8=Peter|last7=Nguyen-Viet|first7=Tuan Anh|last6=Zacher|first6=Meghan|last5=Maghzian|first5=Omeed|last4=Kong|first4=Edward|last3=Okbay|last2=Wedow|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30038396/|first2=Robbee|last=Lee|first=James J.|DOI=10.1038/s41588-018-0147-3|issue=8|volume=50|pages=1112–1121|PMID=30038396|PMCID=6393768|issn=1546-1718|date=07 23, 2018|journal=Nature Genetics|last9=Sidorenko}}</ref> ودراسة للأرق تحتوي على 1.3 مليون فرد.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Genome-wide Analysis of Insomnia (N=1,331,010) Identifies Novel Loci and Functional Pathways|first4=Nathan|first9=Ana B.|last8=Benjamins|first8=Jeroen|last7=Leeuw|first7=Christiaan A. de|last6=Hammerschlag|first6=Anke R.|last5=Bryois|first5=Julien|last4=Skene|last3=Stringer|url=https://www.biorxiv.org/content/10.1101/214973v2|first3=Sven|last2=Watanabe|first2=Kyoko|last=Jansen|first=Philip R.|language=en|DOI=10.1101/214973|pages=214973|date=2018-02-01|journal=bioRxiv|last9=Muñoz-Manchado}}</ref> والسبب هو الدافع نحو الكشف الموثوق به عن تعدد أشكال النيوكلوتايد للمخاطر التي لها نسب أرجحية أقل وتردد أليل أقل. كان هناك اتجاه آخر نحو استخدام أنماط ظاهرية محددة بدقة، مثل [[شحوم الدم|دهون الدم]]، والبرونسولين أو المؤشرات الحيوية المماثلة.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes|first3=Inga|first9=Nabila|last8=Travers|first8=Mary E.|last7=Petrie|first7=John R.|last6=Rybin|first6=Denis|last5=Ahlqvist|first5=Emma|last4=Barker|first4=Adam|last3=Prokopenko|last2=Dupuis|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21873549/|first2=Josée|last=Strawbridge|first=Rona J.|DOI=10.2337/db11-0415|issue=10|volume=60|pages=2624–2634|PMID=21873549|PMCID=3178302|issn=1939-327X|date=2011-10|journal=Diabetes|last9=Bouatia-Naji}}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia|first3=Gina M.|first9=Yun|last8=Bennett|first8=Derrick|last7=Kaplan|first7=Lee|last6=Schadt|first6=Eric E.|last5=Musunuru|first5=Kiran|last4=Demissie|first4=Serkalem|last3=Peloso|last2=Willer|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19060906/|first2=Cristen J.|last=Kathiresan|first=Sekar|DOI=10.1038/ng.291|issue=1|volume=41|pages=56–65|PMID=19060906|PMCID=2881676|issn=1546-1718|date=2009-01|journal=Nature Genetics|last9=Li}}</ref> وتسمى هذه الأنماط الظاهرية الوسيطة، وقد تكون تحليلاتها ذات قيمة للبحث الوظيفي في المؤشرات الحيوية.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=C-reactive protein and coronary disease: is there a causal link?|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19901186/|journal=Circulation|date=2009-11-24|issn=1524-4539|PMID=19901186|pages=2036–2039|volume=120|issue=21|DOI=10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907212|first=John|last=Danesh|first2=Mark B.|last2=Pepys}}</ref> تستخدم مجموعة متنوعة من دراسات الترابط الجينومي الكامل مشاركين هم أقارب من الدرجة الأولى للأشخاص المصابين بمرض، سُمِّيَ هذا النوع من الدراسة بدراسة الارتباط على مستوى الجينوم بالوكالة (GWAX). <ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Case-control association mapping by proxy using family history of disease|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28092683/|journal=Nature Genetics|date=2017-03|issn=1546-1718|PMID=28092683|pages=325–331|volume=49|issue=3|DOI=10.1038/ng.3766|first=Jimmy Z.|last=Liu|first2=Yaniv|last2=Erlich|first3=Joseph K.|last3=Pickrell}}</ref>

كانت النقطة المركزية للنقاش حول دراسات الترابط الجينومي الكامل هي أن معظم الاختلافات في أشكال النوكليوتيدات المفردة المتعددة التي وجدتها دراسات الترابط الجينومي الكامل مرتبطة فقط بزيادة خطر الإصابة بالمرض، وليس لها سوى قيمة تنبؤية صغيرة. متوسط ​​نسبة الأرجحية هو 1.33 لكل مخاطرة [[تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة|أشكال النوكليوتيدات المفردة المتعددة]]، مع وجود عدد قليل فقط يُظهِر نسب الأرجحية أعلى من 3.0.<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=The pursuit of genome-wide association studies: where are we now?|first=Chee Seng|first4=Kee Seng|last3=Pawitan|first3=Yudi|last2=Loy|first2=En Yun|last=Ku|DOI=10.1038/jhg.2010.19|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20300123/|issue=4|volume=55|pages=195–206|PMID=20300123|issn=1435-232X|date=2010-04|journal=Journal of Human Genetics|last4=Chia}}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Genomewide association studies and assessment of the risk of disease|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20647212/|journal=The New England Journal of Medicine|date=2010-07-08|issn=1533-4406|PMID=20647212|pages=166–176|volume=363|issue=2|DOI=10.1056/NEJMra0905980|first=Teri A.|last=Manolio}}</ref> تُعتبر هذه المقادير صغيرة لأنها لا تفسر الكثير من التباين الوراثي. قُدِّر هذا الاختلاف الموروث من دراسات التوريث على أساس التوائم أحادية الزيجوت. على سبيل المثال، من المعروف أن 80-90٪ من التباين في الطول يمكن تفسيره بالاختلافات الوراثية، لكن دراسات الترابط الجينومي الكامل لا تمثل سوى أقلية من هذا التباين. <ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Personal genomes: The case of the missing heritability|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18987709/|journal=Nature|date=2008-11-06|issn=1476-4687|PMID=18987709|pages=18–21|volume=456|issue=7218|DOI=10.1038/456018a|first=Brendan|last=Maher}}</ref>


== الوسائل والطرق ==
== الوسائل والطرق ==

نسخة 19:08، 6 فبراير 2021

دراسة الترابط الجينومي الكامل (اختصاراً GWAS) (ملاحظة 1) هي دراسة تجرى على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في كامل الجينوم من أجل ملاحظة صلة الوصل بين التغير الجيني وبين ظهور خصلة أو سمة معينة، وخاصة في مجال الأمراض.

يقوم هذا النوع من الدراسات بفحص كامل الجينوم، وذلك على العكس من أساليب دراسة أخرى، والتي تعتمد على ترشيح جينات معينة للدراسة بناءً على معرفة مسبقة، مما يمكن من التركيز على مناطق جينية محددة. يساعد أسلوب دراسة الترابط الجينومي الكامل على تحديد المتغيرات المترابطة بمرض ما، ولكنه غير قادر من جهة أخرى على تحديد الجين المسبب للسمة المدروسة.[1][2][3]

خلفية

يختلف أي جينوم بشري بملايين الطرق المختلفة. هناك اختلافات صغيرة في النيوكليوتيدات الفردية للجينوم (تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة) بالإضافة إلى العديد من الاختلافات الأكبر، مثل الحذف والإدخال وتغيرات رقم النسخ. قد يسبب أي من هذه التغييرات في سمات الفرد، أو النمط الظاهري، والتي يمكن أن تكون أي شيء من خطر المرض إلى الخصائص الفيزيائية مثل الطول.

في حوالي عام 2000، قبل إدخال دراسات الترابط الجينومي الكامل، كانت الطريقة الأساسية للتحقيق من خلال دراسات الوراثة للارتباط الجيني في العائلات. وقد ثبت أن هذا النهج مفيد للغاية تجاه اضطرابات الجين الواحد. ومع ذلك، بالنسبة للأمراض الشائعة والمعقدة، فقد ثبت صعوبة تكاثر نتائج دراسات الارتباط الجيني. كان البديل المقترح لدراسات الارتباط هو دراسة الارتباط الجيني. يسأل هذا النوع من الدراسة عما إذا عُثِر على أليل المتغير الجيني في كثير من الأحيان أكثر من المتوقع في الأفراد الذين لديهم النمط الظاهري محل الاهتمام (على سبيل المثال مع المرض قيد الدراسة). أشارت الحسابات المبكرة للقوة الإحصائية إلى أن هذا النهج يمكن أن يكون أفضل من دراسات الارتباط في الكشف عن الآثار الوراثية الضعيفة. [4][5][6][7]

بالإضافة إلى الإطار المفاهيمي، مكّنت عدة عوامل إضافية من إجراء دراسات الترابط الجينومي الكامل. كان أحدها ظهور البنوك الحيوية، وهي مستودعات للمواد الجينية البشرية التي قللت بشكل كبير من تكلفة وصعوبة جمع أعداد كافية من العينات البيولوجية للدراسة.[8] وكان مشروع آخر هو مشروع هاب ماب الدولي، الذي حدد منذ عام 2003 غالبية أشكال النيوكلوتايد المشتركة التي تم استجوابها في دراسة الترابط الجينومي الكامل.[9] كما سمح النمط الفرداني الذي حدده مشروع هاب ماب بالتركيز على المجموعة الفرعية من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة التي من شأنها أن تصف معظم التباين. كما كان تطوير طرق التركيب الوراثي لكل هذه الأشكال المتعددة الأشكال باستخدام مصفوفات التنميط الجيني شرطًا أساسيًا مهمًا. [10]

النظام

النهج الأكثر شيوعًا لدراسات الترابط الجينومي الكامل هو دراسة الحالات والشواهد، الذي يُقارِن بين مجموعتين كبيرتين من الأفراد، مجموعة مراقبة صحية ومجموعة حالة واحدة متأثرة بمرض. جميع الأفراد في كل مجموعة مصنفة وراثيًا لغالبية تعدد الأشكال الشائعة المعروفة. يعتمد العدد الدقيق لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة على تقنية التنميط الجيني، ولكن عادةً ما يكون مليون أو أكثر.[11] لكل من هذه النيوكلوتايد يُفحَص ما إذا كان تردد الأليل قد تغير بشكل كبير بين الحالة ومجموعة التحكم. في مثل هذه الإعدادات، فإن الوحدة الأساسية للإبلاغ عن أحجام التأثير هي نسبة الأرجحية. نسبة الأرجحية هي نسبة احتمالين، والتي في سياق دراسات الترابط الجينومي الكامل هي احتمالات الحالة للأفراد الذين لديهم أليل معين واحتمالات الحالة للأفراد الذين ليس لديهم نفس الأليل.

على سبيل المثال، افترض أن هناك أليلين، T و C، عدد الأفراد في مجموعة الحالة التي لديها أليل T يمثله "A" وعدد الأفراد في المجموعة الضابطة التي تحتوي على الأليل T يمثله "B". وبالمثل، فإن عدد الأفراد في مجموعة الحالة التي تحتوي على الأليل C يتم تمثيله بـ "X" وعدد الأفراد في المجموعة الضابطة الذين لديهم الأليل C يمثله "Y". في هذه الحالة، تكون نسبة الأرجحية للأليل T هي A:B (بمعنى "A إلى B"، في مصطلحات الاحتمالات القياسية) مقسومة على X:Y، والتي في التدوين الرياضي هي ببساطة (A/B) / (X/Y).

عندما يكون تردد الأليل في مجموعة الحالة أعلى بكثير منه في المجموعة الضابطة، تكون نسبة الأرجحية أعلى من 1، والعكس صحيح بالنسبة لتردد الأليل المنخفض. بالإضافة إلى ذلك، تُحسَب عادةً قيمة P لأهمية نسبة الأرجحية باستخدام اختبار مربع كاي البسيط. الهدف من دراسة الترابط الجينومي الكامل هو إيجاد نسب رجحان تختلف اختلافًا كبيرًا عن 1 لأن هذا يوضح أن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة مرتبط بالمرض. نظرًا لأنه يحصل اختبار العديد من المتغيرات، فمن الممارسات القياسية أن تتطلب قيمة p أقل من 5×10−8 لاعتبار المتغير مهمًا.

هناك العديد من الاختلافات في نهج التحكم في الحالات هذا. بديل شائع لدراسات الترابط الجينومي الكامل وضبط الحالات هو تحليل البيانات المظهرية الكمية، على سبيل المثال الارتفاع أو تركيزات العلامات الحيوية أو حتى التعبير الجيني. وبالمثل، يمكن استخدام إحصاءات بديلة مصممة للهيمنة أو لأنماط الاختراق المتنحي.[12] تتم الحسابات عادةً باستخدام برمجيات المعلوماتية الحيوية مثل SNPTEST و PLINK، والتي تتضمن أيضًا دعمًا للعديد من هذه الإحصائيات البديلة.[13][14] تركز دراسات الترابط الجينومي الكامل على تأثير تعدد أشكال النيوكلوتايد المفردة. ومع ذلك، فمن الممكن أيضًا أن التفاعلات المعقدة بين اثنين أو أكثر من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (epistasis) قد تساهم في أمراض معقدة. نظرًا للعدد الأسي المحتمل للتفاعلات، فإن اكتشاف التفاعلات المهمة إحصائيًا في بيانات دراسات الترابط الجينومي الكامل يمثل تحديًا حسابيًا وإحصائيًا. تم تناول هذه المهمة في المنشورات الحالية التي تستخدم الخوارزميات المستوحاة من التنقيب عن البيانات.[15] علاوة على ذلك، يحاول الباحثون دمج بيانات دراسة الترابط الجينومي الكامل مع البيانات البيولوجية الأخرى مثل شبكة تآثرات البروتين-بروتين لاستخراج المزيد من النتائج المفيدة. [16][17]

تتمثل الخطوة الرئيسية في غالبية دراسات الترابط الجينومي الكامل في احتساب الأنماط الجينية عند تعدد الأشكال وليس على شريحة النمط الجيني المستخدمة في الدراسة.[18] تزيد هذه العملية بشكل كبير من عدد النيوكلوتايد التي يمكن اختبارها من أجل الارتباط، وتزيد من قوة الدراسة، وتسهل التحليل التلوي لدراسات الترابط الجينومي الكامل عبر مجموعات متميزة. يُنفَّذ احتساب النمط الوراثي من خلال الطرق الإحصائية التي تجمع بين بيانات دراسات الترابط الجينومي الكامل مع لوحة مرجعية للأنماط الفردانية. تستفيد هذه الطرق من مشاركة الأنماط الفردانية بين الأفراد على مدى فترات قصيرة من التسلسل لحساب الأليلات. تتضمن حزم البرامج الحالية الخاصة بتضمين النمط الجيني IMPUTE2[19] و Minimac و Beagle[20] و MaCH. [21]

بالإضافة إلى حساب الارتباط، من الشائع مراعاة أي متغيرات قد تؤدي إلى إرباك النتائج. الجنس والعمر أمثلة شائعة للمتغيرات المربكة. علاوة على ذلك، من المعروف أيضًا أن العديد من الاختلافات الجينية مرتبطة بالتجمعات السكانية الجغرافية والتاريخية التي نشأت فيها الطفرات لأول مرة.[22] بسبب هذا الارتباط، يجب أن تأخذ الدراسات في الاعتبار الخلفية الجغرافية والعرقية للمشاركين من خلال التحكم فيما يسمى التقسيم الطبقي للسكان. إذا فشلوا في القيام بذلك، يمكن أن تؤدي هذه الدراسات إلى نتائج إيجابية خاطئة. [23]

بعد حساب نسب الأرجحية وقيم P لجميع أشكال النيوكلوتايد، فإن الطريقة الشائعة هي إنشاء مخطط مانهاتن. في سياق دراسات الترابط الجينومي الكامل، تُظهِر هذه المؤامرة اللوغاريتم السلبي للقيمة P كدالّة للموقع الجيني. وهكذا يبرُز تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة مع الارتباط الأكثر أهمية في الحبكة، وعادةً ما تكون بمثابة أكوام من النقاط بسبب بنية الهابلوبلوك (Haploblock structure). الأهم من ذلك، تُصحَّح بداية القيمة P للأهمية لمشاكل الاختبار المتعددة. تختلف العتبة الدقيقة حسب الدراسة،[24] ولكن الحد التقليدي هو 5×10−8 ليكون مهمًا في مواجهة مئات الآلاف إلى الملايين من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة المُختبَرة.[11][12][25] تقوم دراسات الترابط الجينومي الكامل عادةً بإجراء التحليل الأول في مجموعة اكتشاف، متبوعًا بالتحقق من صحة أهم تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في مجموعة تحقق مستقلة.

النتائج

مخطط ارتباط إقليمي، يُظهِر تعدد أشكال النوكليوتيدات الفردية في منطقة مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة وارتباطها بمستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة. يشبه هذا النوع من المؤامرات مخطط مانهاتن في قسم الرصاص، ولكن بالنسبة لجزء محدود من الجينوم. يُصوَّر النمط الفرداني مع مقياس اللون ويُحدَّد مستوى الارتباط بواسطة المحور Y الأيسر. النقطة التي تمثل أشكال النوكليوتيدات الفردية المتعددة rs73015013 (في أعلى الوسط) لها موقع محور Y مرتفع لأن شكل النوكليوتيد الفردي المتعدد هذا يفسر بعض التباين في البروتين الدهني منخفض الكثافة. [26]

بُذِلت محاولات لإنشاء كتالوجات شاملة للأشكال النوكليوتيدات المفردة المتعددة التي حُدِّدَت من دراسات الترابط الجينومي الكامل.[27] اعتبارًا من عام 2009، بلغ تعداد النيوكلوتايد المرتبط بالأمراض بالآلاف. [28]

قارنت دراسة الترابط الجينومي الكامل الأولى، التي أُجريَت في عام 2005، 96 مريضًا يعانون من التنكس البقعي المرتبط بالعمر مع 50 عنصر تحكم صحي،[29] فحدَّدت اثنين من أشكال النوكليوتيدات المفردة المتعددة مع تردد أليل متغير بشكل كبير بين المجموعتين. تم العثور على أشكال النوكليوتيدات هذه في عامل مُكمِّل تشفير الجينات H، والذي كان اكتشافًا غير متوقع في بحث التنكس البقعي. وقد دفعت نتائج دراسات الترابط الجينومي الكامل الأولى في وقت لاحق إلى مزيد من البحث الوظيفي نحو التلاعب العلاجي للنظام التكميلي في التنكس البقعي.[30] منشور بارز آخر في تاريخ دراسات الترابط الجينومي الكامل هو دراسة Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC)، وهي أكبر دراسة ترابط جينومي كامل أُجريَت على الإطلاق في وقت نشرها في عام 2007. تضمنت هذه الدراسة 14000 حالة من سبعة أمراض شائعة (حوالي 2000 فرد لكلٍ من مرض القلب التاجي والسكري من النوع 1 والسكري من النوع 2 والتهاب المفاصل الروماتويدي ومرض كرون والاضطراب ثنائي القطب وارتفاع ضغط الدم) و 3000 عنصر تحكم مشترك. نجحت هذه الدراسة في الكشف عن العديد من الجينات المرضية الجديدة الكامنة وراء هذه الأمراض. [31][32]

منذ هذه الدراسات التاريخية الأولى للترابط الجينومي الكامل، كان هناك اتجاهان عامان.[33] كان أحدها نحو أحجام عينات أكبر وأكبر. في عام 2018، وصلت العديد من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم إلى حجم عينة إجمالي يزيد عن مليون مشارك، بما في ذلك 1.1 مليون في دراسة على مستوى الجينوم للتحصيل التعليمي[34] ودراسة للأرق تحتوي على 1.3 مليون فرد.[35] والسبب هو الدافع نحو الكشف الموثوق به عن تعدد أشكال النيوكلوتايد للمخاطر التي لها نسب أرجحية أقل وتردد أليل أقل. كان هناك اتجاه آخر نحو استخدام أنماط ظاهرية محددة بدقة، مثل دهون الدم، والبرونسولين أو المؤشرات الحيوية المماثلة.[36][37] وتسمى هذه الأنماط الظاهرية الوسيطة، وقد تكون تحليلاتها ذات قيمة للبحث الوظيفي في المؤشرات الحيوية.[38] تستخدم مجموعة متنوعة من دراسات الترابط الجينومي الكامل مشاركين هم أقارب من الدرجة الأولى للأشخاص المصابين بمرض، سُمِّيَ هذا النوع من الدراسة بدراسة الارتباط على مستوى الجينوم بالوكالة (GWAX). [39]

كانت النقطة المركزية للنقاش حول دراسات الترابط الجينومي الكامل هي أن معظم الاختلافات في أشكال النوكليوتيدات المفردة المتعددة التي وجدتها دراسات الترابط الجينومي الكامل مرتبطة فقط بزيادة خطر الإصابة بالمرض، وليس لها سوى قيمة تنبؤية صغيرة. متوسط ​​نسبة الأرجحية هو 1.33 لكل مخاطرة أشكال النوكليوتيدات المفردة المتعددة، مع وجود عدد قليل فقط يُظهِر نسب الأرجحية أعلى من 3.0.[40][41] تُعتبر هذه المقادير صغيرة لأنها لا تفسر الكثير من التباين الوراثي. قُدِّر هذا الاختلاف الموروث من دراسات التوريث على أساس التوائم أحادية الزيجوت. على سبيل المثال، من المعروف أن 80-90٪ من التباين في الطول يمكن تفسيره بالاختلافات الوراثية، لكن دراسات الترابط الجينومي الكامل لا تمثل سوى أقلية من هذا التباين. [42]

الوسائل والطرق

النتائج

التطبيقات السريرية

التطبيقات الزراعية

هوامش

  • ملاحظة 1 من الإنجليزية Genome-wide association study

مراجع

  1. ^ Manolio TA (يوليو 2010). "Genomewide association studies and assessment of the risk of disease". The New England Journal of Medicine. ج. 363 ع. 2: 166–76. DOI:10.1056/NEJMra0905980. PMID:20647212.
  2. ^ Pearson TA، Manolio TA (مارس 2008). "How to interpret a genome-wide association study". JAMA. ج. 299 ع. 11: 1335–44. DOI:10.1001/jama.299.11.1335. PMID:18349094.
  3. ^ "Genome-Wide Association Studies". National Human Genome Research Institute. مؤرشف من الأصل في 2019-02-01.
  4. ^ Human molecular genetics (ط. 4th ed). New York: Garland Science. 2011. ISBN:978-0-8153-4149-9. OCLC:477270509. مؤرشف من الأصل في 2020-07-20. {{استشهاد بكتاب}}: |طبعة= يحتوي على نص زائد (مساعدة)
  5. ^ "OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man". web.archive.org. 5 ديسمبر 2011. اطلع عليه بتاريخ 2021-02-06.
  6. ^ Altmüller، J.؛ Palmer، L. J.؛ Fischer، G.؛ Scherb، H.؛ Wjst، M. (2001-11). "Genomewide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find". American Journal of Human Genetics. ج. 69 ع. 5: 936–950. DOI:10.1086/324069. ISSN:0002-9297. PMID:11565063. مؤرشف من الأصل في 2020-08-20. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  7. ^ Risch، N.؛ Merikangas، K. (13 سبتمبر 1996). "The future of genetic studies of complex human diseases". Science (New York, N.Y.). ج. 273 ع. 5281: 1516–1517. DOI:10.1126/science.273.5281.1516. ISSN:0036-8075. PMID:8801636. مؤرشف من الأصل في 2020-11-23.
  8. ^ Greely، Henry T. (2007). "The uneasy ethical and legal underpinnings of large-scale genomic biobanks". Annual Review of Genomics and Human Genetics. ج. 8: 343–364. DOI:10.1146/annurev.genom.7.080505.115721. ISSN:1527-8204. PMID:17550341. مؤرشف من الأصل في 2020-08-28.
  9. ^ International HapMap Consortium (18 ديسمبر 2003). "The International HapMap Project". Nature. ج. 426 ع. 6968: 789–796. DOI:10.1038/nature02168. ISSN:1476-4687. PMID:14685227. مؤرشف من الأصل في 2020-10-16.
  10. ^ Schena، M.؛ Shalon، D.؛ Davis، R. W.؛ Brown، P. O. (20 أكتوبر 1995). "Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray". Science (New York, N.Y.). ج. 270 ع. 5235: 467–470. DOI:10.1126/science.270.5235.467. ISSN:0036-8075. PMID:7569999. مؤرشف من الأصل في 2020-11-23.
  11. ^ ا ب Bush، William S.؛ Moore، Jason H. (2012). "Chapter 11: Genome-wide association studies". PLoS computational biology. ج. 8 ع. 12: e1002822. DOI:10.1371/journal.pcbi.1002822. ISSN:1553-7358. PMID:23300413. مؤرشف من الأصل في 2020-11-04. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  12. ^ ا ب Clarke، Geraldine M.؛ Anderson، Carl A.؛ Pettersson، Fredrik H.؛ Cardon، Lon R.؛ Morris، Andrew P.؛ Zondervan، Krina T. (2011-02). "Basic statistical analysis in genetic case-control studies". Nature Protocols. ج. 6 ع. 2: 121–133. DOI:10.1038/nprot.2010.182. ISSN:1750-2799. PMID:21293453. مؤرشف من الأصل في 2020-11-17. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  13. ^ Wellcome Trust Case Control Consortium (7 يونيو 2007). "Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls". Nature. ج. 447 ع. 7145: 661–678. DOI:10.1038/nature05911. ISSN:1476-4687. PMID:17554300. مؤرشف من الأصل في 2020-10-29. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  14. ^ Purcell، Shaun؛ Neale، Benjamin؛ Todd-Brown، Kathe؛ Thomas، Lori؛ Ferreira، Manuel A. R.؛ Bender، David؛ Maller، Julian؛ Sklar، Pamela؛ de Bakker، Paul I. W. (2007-09). "PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses". American Journal of Human Genetics. ج. 81 ع. 3: 559–575. DOI:10.1086/519795. ISSN:0002-9297. PMID:17701901. مؤرشف من الأصل في 2021-01-17. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  15. ^ Llinares-López، Felipe؛ Grimm، Dominik G.؛ Bodenham، Dean A.؛ Gieraths، Udo؛ Sugiyama، Mahito؛ Rowan، Beth؛ Borgwardt، Karsten (15 يونيو 2015). "Genome-wide detection of intervals of genetic heterogeneity associated with complex traits". Bioinformatics (Oxford, England). ج. 31 ع. 12: i240–249. DOI:10.1093/bioinformatics/btv263. ISSN:1367-4811. PMID:26072488. مؤرشف من الأصل في 2020-11-30. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  16. ^ Ayati، Marzieh؛ Erten، Sinan؛ Chance، Mark R.؛ Koyutürk، Mehmet (2015-12). "MOBAS: identification of disease-associated protein subnetworks using modularity-based scoring". EURASIP journal on bioinformatics & systems biology. ج. 2015: 7. DOI:10.1186/s13637-015-0025-6. ISSN:1687-4145. PMID:28194175. مؤرشف من الأصل في 2020-10-07. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  17. ^ Ayati، Marzieh؛ Koyutürk، Mehmet (9 سبتمبر 2015). "Assessing the collective disease association of multiple genomic loci". Proceedings of the 6th ACM Conference on Bioinformatics, Computational Biology and Health Informatics. BCB '15. Atlanta, Georgia: Association for Computing Machinery: 376–385. DOI:10.1145/2808719.2808758. ISBN:978-1-4503-3853-0. مؤرشف من الأصل في 2021-02-03.
  18. ^ Marchini، Jonathan؛ Howie، Bryan (2010-07). "Genotype imputation for genome-wide association studies". Nature Reviews. Genetics. ج. 11 ع. 7: 499–511. DOI:10.1038/nrg2796. ISSN:1471-0064. PMID:20517342. مؤرشف من الأصل في 2020-12-15. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  19. ^ Howie، Bryan؛ Marchini، Jonathan؛ Stephens، Matthew (2011-11). "Genotype imputation with thousands of genomes". G3 (Bethesda, Md.). ج. 1 ع. 6: 457–470. DOI:10.1534/g3.111.001198. ISSN:2160-1836. PMID:22384356. مؤرشف من الأصل في 2020-11-04. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  20. ^ Browning، Brian L.؛ Browning، Sharon R. (2009-02). "A unified approach to genotype imputation and haplotype-phase inference for large data sets of trios and unrelated individuals". American Journal of Human Genetics. ج. 84 ع. 2: 210–223. DOI:10.1016/j.ajhg.2009.01.005. ISSN:1537-6605. PMID:19200528. مؤرشف من الأصل في 2020-11-15. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  21. ^ Li، Yun؛ Willer، Cristen J.؛ Ding، Jun؛ Scheet، Paul؛ Abecasis، Gonçalo R. (2010-12). "MaCH: using sequence and genotype data to estimate haplotypes and unobserved genotypes". Genetic Epidemiology. ج. 34 ع. 8: 816–834. DOI:10.1002/gepi.20533. ISSN:1098-2272. PMID:21058334. مؤرشف من الأصل في 2020-11-16. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  22. ^ Novembre، John؛ Johnson، Toby؛ Bryc، Katarzyna؛ Kutalik، Zoltán؛ Boyko، Adam R.؛ Auton، Adam؛ Indap، Amit؛ King، Karen S.؛ Bergmann، Sven (6 نوفمبر 2008). "Genes mirror geography within Europe". Nature. ج. 456 ع. 7218: 98–101. DOI:10.1038/nature07331. ISSN:1476-4687. PMID:18758442. مؤرشف من الأصل في 2020-11-15. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  23. ^ Charney، Evan (2017-01). "Genes, behavior, and behavior genetics". Wiley Interdisciplinary Reviews. Cognitive Science. ج. 8 ع. 1–2. DOI:10.1002/wcs.1405. ISSN:1939-5086. PMID:27906529. مؤرشف من الأصل في 2020-11-06. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  24. ^ Wittkowski، K. M.؛ Sonakya، V.؛ Bigio، B.؛ Tonn، M. K.؛ Shic، F.؛ Ascano، M.؛ Nasca، C.؛ Gold-Von Simson، G. (28 يناير 2014). "A novel computational biostatistics approach implies impaired dephosphorylation of growth factor receptors as associated with severity of autism". Translational Psychiatry. ج. 4: e354. DOI:10.1038/tp.2013.124. ISSN:2158-3188. PMID:24473445. مؤرشف من الأصل في 2020-10-05. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  25. ^ Barsh، Gregory S.؛ Copenhaver، Gregory P.؛ Gibson، Greg؛ Williams، Scott M. (2012-07). "Guidelines for genome-wide association studies". PLoS genetics. ج. 8 ع. 7: e1002812. DOI:10.1371/journal.pgen.1002812. ISSN:1553-7404. PMID:22792080. مؤرشف من الأصل في 2020-11-26. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  26. ^ Sanna، Serena؛ Li، Bingshan؛ Mulas، Antonella؛ Sidore، Carlo؛ Kang، Hyun M.؛ Jackson، Anne U.؛ Piras، Maria Grazia؛ Usala، Gianluca؛ Maninchedda، Giuseppe (2011-07). "Fine mapping of five loci associated with low-density lipoprotein cholesterol detects variants that double the explained heritability". PLoS genetics. ج. 7 ع. 7: e1002198. DOI:10.1371/journal.pgen.1002198. ISSN:1553-7404. PMID:21829380. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |date= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  27. ^ Hindorff، Lucia A.؛ Sethupathy، Praveen؛ Junkins، Heather A.؛ Ramos، Erin M.؛ Mehta، Jayashri P.؛ Collins، Francis S.؛ Manolio، Teri A. (9 يونيو 2009). "Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 106 ع. 23: 9362–9367. DOI:10.1073/pnas.0903103106. ISSN:1091-6490. PMID:19474294. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  28. ^ Johnson، Andrew D.؛ O'Donnell، Christopher J. (22 يناير 2009). "An open access database of genome-wide association results". BMC medical genetics. ج. 10: 6. DOI:10.1186/1471-2350-10-6. ISSN:1471-2350. PMID:19161620. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  29. ^ Haines، Jonathan L.؛ Hauser، Michael A.؛ Schmidt، Silke؛ Scott، William K.؛ Olson، Lana M.؛ Gallins، Paul؛ Spencer، Kylee L.؛ Kwan، Shu Ying؛ Noureddine، Maher (15 أبريل 2005). "Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration". Science (New York, N.Y.). ج. 308 ع. 5720: 419–421. DOI:10.1126/science.1110359. ISSN:1095-9203. PMID:15761120.
  30. ^ Fridkis-Hareli، Masha؛ Storek، Michael؛ Mazsaroff، Istvan؛ Risitano، Antonio M.؛ Lundberg، Ante S.؛ Horvath، Christopher J.؛ Holers، V. Michael (27 أكتوبر 2011). "Design and development of TT30, a novel C3d-targeted C3/C5 convertase inhibitor for treatment of human complement alternative pathway-mediated diseases". Blood. ج. 118 ع. 17: 4705–4713. DOI:10.1182/blood-2011-06-359646. ISSN:1528-0020. PMID:21860027. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  31. ^ "Press Release - 6th June 2007 - WTCCC". www.wtccc.org.uk. اطلع عليه بتاريخ 2021-02-06.
  32. ^ Wellcome Trust Case Control Consortium (7 يونيو 2007). "Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls". Nature. ج. 447 ع. 7145: 661–678. DOI:10.1038/nature05911. ISSN:1476-4687. PMID:17554300. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  33. ^ Ioannidis، John P. A.؛ Thomas، Gilles؛ Daly، Mark J. (2009-05). "Validating, augmenting and refining genome-wide association signals". Nature Reviews. Genetics. ج. 10 ع. 5: 318–329. DOI:10.1038/nrg2544. ISSN:1471-0064. PMID:19373277. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |date= (مساعدة)
  34. ^ Lee، James J.؛ Wedow، Robbee؛ Okbay، Aysu؛ Kong، Edward؛ Maghzian، Omeed؛ Zacher، Meghan؛ Nguyen-Viet، Tuan Anh؛ Bowers، Peter؛ Sidorenko، Julia (07 23, 2018). "Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals". Nature Genetics. ج. 50 ع. 8: 1112–1121. DOI:10.1038/s41588-018-0147-3. ISSN:1546-1718. PMID:30038396. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |date= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  35. ^ Jansen, Philip R.; Watanabe, Kyoko; Stringer, Sven; Skene, Nathan; Bryois, Julien; Hammerschlag, Anke R.; Leeuw, Christiaan A. de; Benjamins, Jeroen; Muñoz-Manchado, Ana B. (1 Feb 2018). "Genome-wide Analysis of Insomnia (N=1,331,010) Identifies Novel Loci and Functional Pathways". bioRxiv (بالإنجليزية): 214973. DOI:10.1101/214973.
  36. ^ Strawbridge، Rona J.؛ Dupuis، Josée؛ Prokopenko، Inga؛ Barker، Adam؛ Ahlqvist، Emma؛ Rybin، Denis؛ Petrie، John R.؛ Travers، Mary E.؛ Bouatia-Naji، Nabila (2011-10). "Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes". Diabetes. ج. 60 ع. 10: 2624–2634. DOI:10.2337/db11-0415. ISSN:1939-327X. PMID:21873549. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |date= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  37. ^ Kathiresan، Sekar؛ Willer، Cristen J.؛ Peloso، Gina M.؛ Demissie، Serkalem؛ Musunuru، Kiran؛ Schadt، Eric E.؛ Kaplan، Lee؛ Bennett، Derrick؛ Li، Yun (2009-01). "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia". Nature Genetics. ج. 41 ع. 1: 56–65. DOI:10.1038/ng.291. ISSN:1546-1718. PMID:19060906. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |date= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  38. ^ Danesh، John؛ Pepys، Mark B. (24 نوفمبر 2009). "C-reactive protein and coronary disease: is there a causal link?". Circulation. ج. 120 ع. 21: 2036–2039. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907212. ISSN:1524-4539. PMID:19901186.
  39. ^ Liu، Jimmy Z.؛ Erlich، Yaniv؛ Pickrell، Joseph K. (2017-03). "Case-control association mapping by proxy using family history of disease". Nature Genetics. ج. 49 ع. 3: 325–331. DOI:10.1038/ng.3766. ISSN:1546-1718. PMID:28092683. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |date= (مساعدة)
  40. ^ Ku، Chee Seng؛ Loy، En Yun؛ Pawitan، Yudi؛ Chia، Kee Seng (2010-04). "The pursuit of genome-wide association studies: where are we now?". Journal of Human Genetics. ج. 55 ع. 4: 195–206. DOI:10.1038/jhg.2010.19. ISSN:1435-232X. PMID:20300123. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |date= (مساعدة)
  41. ^ Manolio، Teri A. (8 يوليو 2010). "Genomewide association studies and assessment of the risk of disease". The New England Journal of Medicine. ج. 363 ع. 2: 166–176. DOI:10.1056/NEJMra0905980. ISSN:1533-4406. PMID:20647212.
  42. ^ Maher، Brendan (6 نوفمبر 2008). "Personal genomes: The case of the missing heritability". Nature. ج. 456 ع. 7218: 18–21. DOI:10.1038/456018a. ISSN:1476-4687. PMID:18987709.
أيقونة بذرة

هذه بذرة مقالة عن علم الأحياء بحاجة للتوسيع. فضلًا شارك في تحريرها.

مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=دراسة_الترابط_الجينومي_الكامل&oldid=52631375»