انتقل إلى المحتوى

عوامل محفزة لنقص الأكسجين: الفرق بين النسختين

هذه المقالة يتيمة. ساعد بإضافة وصلة إليها في مقالة متعلقة بها
هذه الصفحة تخضع لتحريرٍ مُكثّفٍ في الفترة الحالية
هذه الصفحة لم تصنف بعد. أضف تصنيفًا لها لكي تظهر في قائمة الصفحات المتعلقة بها.
من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
تصفح التاريخ تفاعلياً
[مراجعة غير مفحوصة][مراجعة غير مفحوصة]
→ التعديل السابقالتعديل اللاحق ←
تم حذف المحتوى تمت إضافة المحتوى
مرئينص الويكي
طلا ملخص تعديل
وسمان: تمت إضافة وسم nowiki تعديلات طويلة
سطر 67: سطر 67:
== الاصلاح أو التجديد ==
== الاصلاح أو التجديد ==
في الظروف العادية بعد الجروح يقوم الانزيم الذي يضيف مجموعة هيدروكسيد على [[برولين|البرولين]] بتحليل العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين ألفا . في حزيران عام 2015 ، وجد العلماء ان استمرار تنظيم العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا بواسطة مثبطات الانزيم الذي يضيف مجموعة هيدروكسيد على البرولين يجدد الانسجة المفقودة او التالفة في الثدييات التي لديها استجابة للاصلاح .و ينتج عن استمرار انتاج العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا في الشفاء مع استجابة تندب في الثدييات مع استجابة تجددية سابقة لفقدان الأنسجة. يمكن أن ينقلب فعل تنظيم العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين ، أو تشغيل العملية الرئيسية لتجديد الثدييات.<ref>{{Cite journal|المسار=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26041709|العنوان=Drug-induced regeneration in adult mice|التاريخ=2015-06-03|journal=Science Translational Medicine|issue=290|DOI=10.1126/scitranslmed.3010228|volume=7|الصفحات=290ra92|issn=1946-6242|PMCID=PMC4687906|PMID=26041709|الأخير=Zhang|الأول=Yong|الأول2=Iossif|الأخير2=Strehin|الأول3=Khamilia|الأخير3=Bedelbaeva|الأول4=Dmitri|الأخير4=Gourevitch|الأول5=Lise|الأخير5=Clark|first6=John|last6=Leferovich|first7=Phillip B.|last7=Messersmith|first8=Ellen|last8=Heber-Katz}}</ref>
في الظروف العادية بعد الجروح يقوم الانزيم الذي يضيف مجموعة هيدروكسيد على [[برولين|البرولين]] بتحليل العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين ألفا . في حزيران عام 2015 ، وجد العلماء ان استمرار تنظيم العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا بواسطة مثبطات الانزيم الذي يضيف مجموعة هيدروكسيد على البرولين يجدد الانسجة المفقودة او التالفة في الثدييات التي لديها استجابة للاصلاح .و ينتج عن استمرار انتاج العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا في الشفاء مع استجابة تندب في الثدييات مع استجابة تجددية سابقة لفقدان الأنسجة. يمكن أن ينقلب فعل تنظيم العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين ، أو تشغيل العملية الرئيسية لتجديد الثدييات.<ref>{{Cite journal|المسار=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26041709|العنوان=Drug-induced regeneration in adult mice|التاريخ=2015-06-03|journal=Science Translational Medicine|issue=290|DOI=10.1126/scitranslmed.3010228|volume=7|الصفحات=290ra92|issn=1946-6242|PMCID=PMC4687906|PMID=26041709|الأخير=Zhang|الأول=Yong|الأول2=Iossif|الأخير2=Strehin|الأول3=Khamilia|الأخير3=Bedelbaeva|الأول4=Dmitri|الأخير4=Gourevitch|الأول5=Lise|الأخير5=Clark|first6=John|last6=Leferovich|first7=Phillip B.|last7=Messersmith|first8=Ellen|last8=Heber-Katz}}</ref>

== الإستخدام الدوائي: ==

== فقر الدم: ==
حديثا تم تطوير العديد من الأدوية التي تعمل كمثبط مختص للعوامل المحفزة بنقص الأوكسيجن. المركبات الأكثر وضوحا هي ( Roxadustat (FG-4592); Vadadustat(AKB-6548), Daprodustat (GSK1278863), Desidustat (ZYAN- and Molidustat (Bay 85-3934)<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28290095|title=A New Approach to the Management of Anemia in CKD Patients: A Review on Roxadustat|date=April 2017|journal=Advances in Therapy|issue=4|DOI=10.1007/s12325-017-0508-9|volume=34|pages=848–853|issn=1865-8652|PMID=28290095|last=Becker|first=Kimberly|first2=Maha|last2=Saad}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27650732|title=Vadadustat, a novel oral HIF stabilizer, provides effective anemia treatment in nondialysis-dependent chronic kidney disease|date=11 2016|journal=Kidney International|issue=5|DOI=10.1016/j.kint.2016.07.019|volume=90|pages=1115–1122|issn=1523-1755|PMID=27650732|last=Pergola|first=Pablo E.|first2=Bruce S.|last2=Spinowitz|first3=Charlotte S.|last3=Hartman|first4=Bradley J.|last4=Maroni|first5=Volker H.|last5=Haase}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28928122|title=Discovery and Preclinical Characterization of GSK1278863 (Daprodustat), a Small Molecule Hypoxia Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor for Anemia|date=December 2017|journal=The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics|issue=3|DOI=10.1124/jpet.117.242503|volume=363|pages=336–347|issn=1521-0103|PMID=28928122|last=Ariazi|first=Jennifer L.|first2=Kevin J.|last2=Duffy|first3=David F.|last3=Adams|first4=Duke M.|last4=Fitch|first5=Lusong|last5=Luo|first6=Melissa|last6=Pappalardi|first7=Mangatt|last7=Biju|first8=Erin Hugger|last8=DiFilippo|first9=Tony|last9=Shaw}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25392999|title=Mimicking hypoxia to treat anemia: HIF-stabilizer BAY 85-3934 (Molidustat) stimulates erythropoietin production without hypertensive effects|date=2014|journal=PloS One|issue=11|DOI=10.1371/journal.pone.0111838|volume=9|pages=e111838|issn=1932-6203|PMCID=PMC4230943|PMID=25392999|last=Flamme|first=Ingo|first2=Felix|last2=Oehme|first3=Peter|last3=Ellinghaus|first4=Mario|last4=Jeske|first5=Jörg|last5=Keldenich|first6=Uwe|last6=Thuss}}</ref>، وجميعها تؤخذ عبر الفم لمعالجة فقر الدم<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18301799|title=The latest advances in kidney diseases and related disorders|date=December 2007|journal=Drug News & Perspectives|issue=10|volume=20|pages=647–654|issn=0214-0934|PMID=18301799|last=Cases|first=Aleix}}</ref>.

المركبات المهمة الأخرى من هذه العائلة تستخدم في البحث ولكنها لم تطور<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26656456|title=HIF prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anaemia and beyond|date=March 2016|journal=Nature Reviews. Nephrology|issue=3|DOI=10.1038/nrneph.2015.193|volume=12|pages=157–168|issn=1759-507X|PMID=26656456|last=Maxwell|first=Patrick H.|first2=Kai-Uwe|last2=Eckardt}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17627521|title=Hydroxylation of hypoxia-inducible transcription factors and chemical compounds targeting the HIF-alpha hydroxylases|date=2007|journal=Current Medicinal Chemistry|issue=17|volume=14|pages=1853–1862|issn=0929-8673|PMID=17627521|last=Bruegge|first=K.|first2=W.|last2=Jelkmann|first3=E.|last3=Metzen}}</ref> بعد للاستخدام البشري ومنها (MK-8617<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28002958|title=Discovery of N-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide (MK-8617), an Orally Active Pan-Inhibitor of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 1-3 (HIF PHD1-3) for the Treatment of Anemia|date=2016-12-22|journal=Journal of Medicinal Chemistry|issue=24|DOI=10.1021/acs.jmedchem.6b01242|volume=59|pages=11039–11049|issn=1520-4804|PMID=28002958|last=Debenham|first=John S.|first2=Christina|last2=Madsen-Duggan|first3=Matthew J.|last3=Clements|first4=Thomas F.|last4=Walsh|first5=Jeffrey T.|last5=Kuethe|first6=Mikhail|last6=Reibarkh|first7=Scott P.|last7=Salowe|first8=Lisa M.|last8=Sonatore|first9=Richard|last9=Hajdu}}</ref>, YC-1<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12671019|title=YC-1: a potential anticancer drug targeting hypoxia-inducible factor 1|date=2003-04-02|journal=Journal of the National Cancer Institute|issue=7|volume=95|pages=516–525|issn=0027-8874|PMID=12671019|last=Yeo|first=Eun-Jin|first2=Yang-Sook|last2=Chun|first3=Young-Suk|last3=Cho|first4=Jinho|last4=Kim|first5=June-Chul|last5=Lee|first6=Myung-Suk|last6=Kim|first7=Jong-Wan|last7=Park}}</ref>, IOX-2<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26082309|title=Impairment of hypoxia-induced HIF-1α signaling in keratinocytes and fibroblasts by sulfur mustard is counteracted by a selective PHD-2 inhibitor|date=May 2016|journal=Archives of Toxicology|issue=5|DOI=10.1007/s00204-015-1549-y|volume=90|pages=1141–1150|issn=1432-0738|PMID=26082309|last=Deppe|first=Janina|first2=Tanja|last2=Popp|first3=Virginia|last3=Egea|first4=Dirk|last4=Steinritz|first5=Annette|last5=Schmidt|first6=Horst|last6=Thiermann|first7=Christian|last7=Weber|first8=Christian|last8=Ries}}</ref>, 2-methoxyestradiol<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21671859|title=Cancer therapeutic agents targeting hypoxia-inducible factor-1|date=2011|journal=Current Medicinal Chemistry|issue=21|volume=18|pages=3168–3189|issn=1875-533X|PMID=21671859|last=Wang|first=R.|first2=S.|last2=Zhou|first3=S.|last3=Li}}</ref>, GN-44028<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24900662|title=Discovery of Indenopyrazoles as a New Class of Hypoxia Inducible Factor (HIF)-1 Inhibitors|date=2013-02-14|journal=ACS medicinal chemistry letters|issue=2|DOI=10.1021/ml3004632|volume=4|pages=297–301|issn=1948-5875|PMCID=PMC4027554|PMID=24900662|last=Minegishi|first=Hidemitsu|first2=Shinji|last2=Fukashiro|first3=Hyun Seung|last3=Ban|first4=Hiroyuki|last4=Nakamura}}</ref>, AKB-4924<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22371073|title=A new pharmacological agent (AKB-4924) stabilizes hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) and increases skin innate defenses against bacterial infection|date=September 2012|journal=Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany)|issue=9|DOI=10.1007/s00109-012-0882-3|volume=90|pages=1079–1089|issn=1432-1440|PMCID=PMC3606899|PMID=22371073|last=Okumura|first=Cheryl Y. M.|first2=Andrew|last2=Hollands|first3=Dan N.|last3=Tran|first4=Joshua|last4=Olson|first5=Samira|last5=Dahesh|first6=Maren|last6=von Köckritz-Blickwede|first7=Wdee|last7=Thienphrapa|first8=Courtney|last8=Corle|first9=Seung Nam|last9=Jeung}}</ref>, Bay 87-2243<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27610652|title=Hypoxia-Dependent HIF-1 Activation Impacts on Tissue Remodeling in Graves' Ophthalmopathy-Implications for Smoking|date=12 2016|journal=The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism|issue=12|DOI=10.1210/jc.2016-1279|volume=101|pages=4834–4842|issn=1945-7197|PMID=27610652|last=Görtz|first=Gina-Eva|first2=Mareike|last2=Horstmann|first3=Barbara|last3=Aniol|first4=Buena Delos|last4=Reyes|first5=Joachim|last5=Fandrey|first6=Anja|last6=Eckstein|first7=Utta|last7=Berchner-Pfannschmidt}}</ref>, FG-2216<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22362605|title=Hypoxia-inducible factor stabilizers and other small-molecule erythropoiesis-stimulating agents in current and preventive doping analysis|date=November 2012|journal=Drug Testing and Analysis|issue=11|DOI=10.1002/dta.390|volume=4|pages=830–845|issn=1942-7611|PMID=22362605|last=Beuck|first=Simon|first2=Wilhelm|last2=Schänzer|first3=Mario|last3=Thevis}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26181437|title=FG-4497: a new target for acute respiratory distress syndrome?|date=August 2015|journal=Expert Review of Respiratory Medicine|issue=4|DOI=10.1586/17476348.2015.1065181|volume=9|pages=405–409|issn=1747-6356|PMID=26181437|last=Silva|first=Pedro Leme|first2=Patricia R. M.|last2=Rocco|first3=Paolo|last3=Pelosi}}</ref> and FG-4497) وهي تعمل عن طريق تثبيط (prolyl-hydroxylase enzyme) استقرار (HIF-2α) في الكلية يزداد ما ينتج عن زيادة في انتاج ([[إريثروبويتين|erythropoietin]]) من الجسم<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17557894|title=HIF prolyl hydroxylase inhibition results in endogenous erythropoietin induction, erythrocytosis, and modest fetal hemoglobin expression in rhesus macaques|date=2007-09-15|journal=Blood|issue=6|DOI=10.1182/blood-2007-02-073254|volume=110|pages=2140–2147|issn=0006-4971|PMCID=PMC1976368|PMID=17557894|last=Hsieh|first=Matthew M.|first2=N. Seth|last2=Linde|first3=Aisha|last3=Wynter|first4=Mark|last4=Metzger|first5=Carol|last5=Wong|first6=Ingrid|last6=Langsetmo|first7=Al|last7=Lin|first8=Reginald|last8=Smith|first9=Griffin P.|last9=Rodgers}}</ref>، كلا مركبات ال (FibroGen) قامت بعمل ذلك خلال المرحلة الثانية في التجارب السريرية ، لكنها علقت مؤقتا في أيار 2007 بعد موت مشترك في التجربة يأخذ(FG-2216) بسبب [[التهاب كبدي|التهاب سريع في الكبد]]( فشل الكبد). ومع ذلك، ليس واضحا بعد اذا كان سبب الموت هو استخدام (FG-2216) او هنالك اسباب أخرى . الاستمرار في الاختبارات أكثر على (FG-4592) تركت في أوائل ال 2008 ، وذلك بعد قيام منظمة الغذاء والدواء بمراجعة واقرار استجابة شاملة من ال (FibroGen)<ref>The FDA Accepts the Complete Response for Clinical Holds of FG-2216/FG-4592 for the Treatment of Anemia</ref>.

(Roxadustat, vadadustat, daprodustat and molidustat)جميعها تطورت الآن للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية في علاج فقر الدم الناتج عن نقص ال (erythropoietin)<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28290095|title=A New Approach to the Management of Anemia in CKD Patients: A Review on Roxadustat|date=April 2017|journal=Advances in Therapy|issue=4|DOI=10.1007/s12325-017-0508-9|volume=34|pages=848–853|issn=1865-8652|PMID=28290095|last=Becker|first=Kimberly|first2=Maha|last2=Saad}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27650732|title=Vadadustat, a novel oral HIF stabilizer, provides effective anemia treatment in nondialysis-dependent chronic kidney disease|date=11 2016|journal=Kidney International|issue=5|DOI=10.1016/j.kint.2016.07.019|volume=90|pages=1115–1122|issn=1523-1755|PMID=27650732|last=Pergola|first=Pablo E.|first2=Bruce S.|last2=Spinowitz|first3=Charlotte S.|last3=Hartman|first4=Bradley J.|last4=Maroni|first5=Volker H.|last5=Haase}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28928122|title=Discovery and Preclinical Characterization of GSK1278863 (Daprodustat), a Small Molecule Hypoxia Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor for Anemia|date=December 2017|journal=The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics|issue=3|DOI=10.1124/jpet.117.242503|volume=363|pages=336–347|issn=1521-0103|PMID=28928122|last=Ariazi|first=Jennifer L.|first2=Kevin J.|last2=Duffy|first3=David F.|last3=Adams|first4=Duke M.|last4=Fitch|first5=Lusong|last5=Luo|first6=Melissa|last6=Pappalardi|first7=Mangatt|last7=Biju|first8=Erin Hugger|last8=DiFilippo|first9=Tony|last9=Shaw}}</ref>.

== السرطان والالتهاب: ==
وفي حالات أخرى وبعكس العلاجات المذكورة سابقا، فإن دراسات وأبحاث جديدة تقترح أن حث العامل المحفز بنقص الأوكسجين على العمل والترجمة في حالة وجود نسب طبيعية من الأوكسجين في الدم يؤدي الى مضاعفات شديدة في حالة المرض مع وجود مكون<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25359381|title=Targeting hypoxia signalling for the treatment of ischaemic and inflammatory diseases|date=November 2014|journal=Nature Reviews. Drug Discovery|issue=11|DOI=10.1038/nrd4422|volume=13|pages=852–869|issn=1474-1784|PMCID=PMC4259899|PMID=25359381|last=Eltzschig|first=Holger K.|first2=Donna L.|last2=Bratton|first3=Sean P.|last3=Colgan}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27259535|title=AMPK and HIF signaling pathways regulate both longevity and cancer growth: the good news and the bad news about survival mechanisms|date=08 2016|journal=Biogerontology|issue=4|DOI=10.1007/s10522-016-9655-7|volume=17|pages=655–680|issn=1573-6768|PMID=27259535|last=Salminen|first=Antero|first2=Kai|last2=Kaarniranta|first3=Anu|last3=Kauppinen}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27454299|title=Hypoxia-dependent regulation of inflammatory pathways in immune cells|date=2016-10-03|journal=The Journal of Clinical Investigation|issue=10|DOI=10.1172/JCI84433|volume=126|pages=3716–3724|issn=1558-8238|PMCID=PMC5096820|PMID=27454299|last=Taylor|first=Cormac T.|first2=Glen|last2=Doherty|first3=Padraic G.|last3=Fallon|first4=Eoin P.|last4=Cummins}}</ref> يعمل على احداث التهابات مزمنة. وقد تم ايضاح أن هذه الالتهابات المزمنة تكون أبدية و تعمل على تشويه البيئة الداخلية المحيطة ما يؤدي الى وجود [[عامل نسخ|عوامل نسخ]] نشطة ومختلفة عن الوضع الطبيعي.

وبالتالي فإن التغيرات الحاصلة في عوامل النمو(chemokine, cytokine, and ROS) ويحدث التوازن في الوسط الخلوي والذي بدوره يزود محور النمو والحياة الذي يتطلبه تطور السرطان وانتشاره كورم خبيث.

و لهذه النتائج مضاعفات كثيرة للعديد من الحالات المرضية التي تكون غير منظمة ال (NF-κB and HIF-1) ، ومن هذه الحالات: التهاب المفاصل<nowiki/>[[التهاب المفاصل الروماتويدي|(الروماتيزم)]] والسرطان<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26768963|title=The role of HIF in immunity and inflammation|date=February 2016|journal=Molecular Aspects of Medicine|DOI=10.1016/j.mam.2015.12.004|volume=47-48|pages=24–34|issn=1872-9452|PMID=26768963|last=Cummins|first=Eoin P.|first2=Ciara E.|last2=Keogh|first3=Daniel|last3=Crean|first4=Cormac T.|last4=Taylor}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27445820|title=Hypoxia-Inducible Factor (HIF) as a Target for Novel Therapies in Rheumatoid Arthritis|date=2016|journal=Frontiers in Pharmacology|DOI=10.3389/fphar.2016.00184|volume=7|pages=184|issn=1663-9812|PMCID=PMC4921475|PMID=27445820|last=Hua|first=Susan|first2=Thilani H.|last2=Dias}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29158891|title=Overexpression of hypoxia-inducible factor and metabolic pathways: possible targets of cancer|date=2017|journal=Cell & Bioscience|DOI=10.1186/s13578-017-0190-2|volume=7|pages=62|issn=2045-3701|PMCID=PMC5683220|PMID=29158891|last=Singh|first=Davinder|first2=Rohit|last2=Arora|first3=Pardeep|last3=Kaur|first4=Balbir|last4=Singh|first5=Rahul|last5=Mannan|first6=Saroj|last6=Arora}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29039125|title=Hypoxia inducible factor (HIF) in the tumor microenvironment: friend or foe?|date=October 2017|journal=Science China. Life Sciences|issue=10|DOI=10.1007/s11427-017-9178-y|volume=60|pages=1114–1124|issn=1869-1889|PMID=29039125|last=Huang|first=Yanqing|first2=Daniel|last2=Lin|first3=Cullen M.|last3=Taniguchi}}</ref>.

وقد اعتقد أن فهم العوامل المشتركة بين مفاتيح النسخ هذه (NF-κB and HIF) سيساعد بشكل كبير في عملية تطوير الدواء<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18393939|title=Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB|date=2008-06-15|journal=The Biochemical Journal|issue=3|DOI=10.1042/BJ20080476|volume=412|pages=477–484|issn=1470-8728|PMCID=PMC2474706|PMID=18393939|last=van Uden|first=Patrick|first2=Niall S.|last2=Kenneth|first3=Sonia|last3=Rocha}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26513405|title=NF-κB and HIF crosstalk in immune responses|date=February 2016|journal=The FEBS journal|issue=3|DOI=10.1111/febs.13578|volume=283|pages=413–424|issn=1742-4658|PMCID=PMC4864946|PMID=26513405|last=D'Ignazio|first=Laura|first2=Daniel|last2=Bandarra|first3=Sonia|last3=Rocha}}</ref>.

نشاط العامل المحفز بنقص الأوكسجين يعتبر أححد متطلبات عملية [[تولد الأوعية|تكوين الأوعية الدموية]] اللازمة لنمو الورم السرطاني، وبالتالي فإن مثبطات هذا العامل مثل (<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19805192|title=Acriflavine inhibits HIF-1 dimerization, tumor growth, and vascularization|date=2009-10-20|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|issue=42|DOI=10.1073/pnas.0909353106|volume=106|pages=17910–17915|issn=1091-6490|PMCID=PMC2764905|PMID=19805192|last=Lee|first=KangAe|first2=Huafeng|last2=Zhang|first3=David Z.|last3=Qian|first4=Sergio|last4=Rey|first5=Jun O.|last5=Liu|first6=Gregg L.|last6=Semenza}}</ref>phenethyl isothiocyanate and Acriflavine) لا تزال تحت التطوير والدراسة من عام 2006 من أجل آثارها المضادة للسرطان.<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20546646|title=In vivo modulation of 4E binding protein 1 (4E-BP1) phosphorylation by watercress: a pilot study|date=November 2010|journal=The British Journal of Nutrition|issue=9|DOI=10.1017/S0007114510002217|volume=104|pages=1288–1296|issn=1475-2662|PMCID=PMC3694331|PMID=20546646|last=Syed Alwi|first=Sharifah S.|first2=Breeze E.|last2=Cavell|first3=Urvi|last3=Telang|first4=Marilyn E.|last4=Morris|first5=Barbara M.|last5=Parry|first6=Graham|last6=Packham}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17933687|title=Evaluation of HIF-1 inhibitors as anticancer agents|date=October 2007|journal=Drug Discovery Today|issue=19-20|DOI=10.1016/j.drudis.2007.08.006|volume=12|pages=853–859|issn=1359-6446|PMID=17933687|last=Semenza|first=Gregg L.}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16940159|title=Inhibiting hypoxia-inducible factor 1 for cancer therapy|date=September 2006|journal=Molecular cancer research: MCR|issue=9|DOI=10.1158/1541-7786.MCR-06-0235|volume=4|pages=601–605|issn=1541-7786|PMID=16940159|last=Melillo|first=Giovanni}}</ref>

== دراسة الأعصاب: ==
اقترح بحث أجري على الفئران أن استقرار العوامل المحفزة بنقص الاوكسيجن تستخدم ( HIF prolyl-hydroxylase inhibitor ) والذي يقوم [[قرن آمون|بتحفيز الذاكرة]]، وذلك عن طريق زيادة انتاج ال ( [[إريثروبويتين|erythropoietin]])<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19900484|title=Hypoxia inducible factor stabilization leads to lasting improvement of hippocampal memory in healthy mice|date=2010-03-17|journal=Behavioural Brain Research|issue=1|DOI=10.1016/j.bbr.2009.11.010|volume=208|pages=80–84|issn=1872-7549|PMID=19900484|last=Adamcio|first=Bartosz|first2=Swetlana|last2=Sperling|first3=Nora|last3=Hagemeyer|first4=Gail|last4=Walkinshaw|first5=Hannelore|last5=Ehrenreich}}</ref>. محفزات مسار العوامل المحفزة بنقص الاوكسيجن مثل ( ML-228 ) من الممكن أن يكون لها تأثيرات حامية للأعصاب، وهي مثيرة للاهتمام من أجل انتاج علاجات تخص السكتة الدماغية و اصابات الحبل الشوكي.<ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27383646|title=HIF-1α Activation Attenuates IL-6 and TNF-α Pathways in Hippocampus of Rats Following Transient Global Ischemia|date=2016|journal=Cellular Physiology and Biochemistry: International Journal of Experimental Cellular Physiology, Biochemistry, and Pharmacology|issue=2|DOI=10.1159/000445643|volume=39|pages=511–520|issn=1421-9778|PMID=27383646|last=Xing|first=Jihong|first2=Jian|last2=Lu}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28450910|title=Effect of hypoxia-inducible factor-1/vascular endothelial growth factor signaling pathway on spinal cord injury in rats|date=March 2017|journal=Experimental and Therapeutic Medicine|issue=3|DOI=10.3892/etm.2017.4049|volume=13|pages=861–866|issn=1792-0981|PMCID=PMC5403438|PMID=28450910|last=Chen|first=Hailong|first2=Junjie|last2=Li|first3=Shuhan|last3=Liang|first4=Bin|last4=Lin|first5=Qi|last5=Peng|first6=Peng|last6=Zhao|first7=Jiawei|last7=Cui|first8=Yaojian|last8=Rao}}</ref>





== المراجع ==
== المراجع ==

نسخة 13:19، 20 مايو 2018

هي عوامل نسخ تستجيب لنقص الأوكسيجن المتوفر في بيئة الخلايا[1][2].

البناء

معظم، ان لم تكن كل الكائنات التي تستخدم الأوكسيجن تقوم بعملية ترجمة عامل النسخ المحفوظ بشكل جيد الى بروتين يتكون من جزئين مختلفين ألفا وبيتا، والذي تتم ترجمته لاحقا الى( aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator)[3] [4]، عامل النسخ المحفز بنقص الأوكسجين الأول ينتمي الى عائلة (PER-ARNT-SIM (PAS) وهي جزء من عائلة أكبر وهي ( basic helix-loop-helix (bHLH) )من العوامل الناسخة. وحدات ألفا وبيتا متشابهة بالبناء، وكلاهما تتكون من اجزاء وهي[5][6][7] :

1- النهاية النيتروجينية، وهو الجزء المختص بالارتباط بالحمض النووي

2- الجزء المركزي : ( Per-ARNT-Sim (PAS) تسهل عملية تكوين روابط بين جزيئات مختلفة.

3- النهاية الكربونية : مسؤولة عن البروتينات المنظمة.

النهاية الكربونية للجزء ألفا من العامل المحفز الأول بنقص الأوكسجين
العامل المحفز الأول بنقص الأوكسجين

الاعضاء

ما يأتي اعضاء من عائلة العوامل المحفزة بنقص في الانسان :

العضو الجين البروتين
العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا HIF1A العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفرع الفا
العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين بيتا ARNT aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator
العامل الثاني المحفز بنقص الاوكسجين الفا EPAS1 endothelial PAS domain protein 1
العامل الثاني المحفز بنقص الاوكسجين بيتا ARNT2 aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator 2
العامل الثالث المحفز بنقص الاوكجين الفا HIF3A العامل الثالث المحفز بنقص الاوكسجين الفرع الفا
العامل الثالث المحفز بنقص الاوكسجين بيتا ARNTL aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator 3

الوظيفة

سلسلة اشارات العوامل المحفزة بنقص الاوكسجين تبدأ تأثيرات نقص الأوكسيجن على الخلية، غالبا ما تحافظ حالة نقص الاوكسيجن على الخلايا من التمايز الخلوي .ومع ذلك ،نقص الأوكسيجين يعزز تشكيل و تولدالأوعية الدموية وهذا ضروري من أجل تكوين نظام دوران الدم في الأجنة والأورام، وأيضا يساهم نقص الاوكسيجن ويعزز من هجرة الخلايا الكيراتينية والخلايا الطلائية في الجروح.[8]

بشكل عام،  عوامل تحفيز نقص الأوكسيجين مهمة في النمو، ففي الثدييات حدوث حذف في الجينات المسؤوالة عن العامل المحفز بنقص الاوكسجين الاول تؤدي الى وفاة الجنين في الفترة المحيطة بالولادة، وقد تبين أنه ضروري من أجل بناء الخلايا الغضروفية مما يسمح لها بالتكيف مع ظروف نقص الأوكسيجن داخل صفائح نمو العظام . كما وتلعب العوامل المخفزة بنقص الاوكسجين دورا محوريا في تنظيم عمليات الأيض البشرية.[9]

مبدأ العمل

يقوم انزيم يسمى HIF prolyl-hydroxylases باضافة مجموعة هيدروكسيد على الحمض الأميني برولين الموجود بالوحدة ألفا من بروتين العوامل المحفزة بنقص الأوكسيجين، مما يسمح بالتعرف عليها بواسطة VHL و E3 ubiquitin ligase )، حيث يقوم بتمييزها من أجل تكسيرها وتدميرها بسرعة من قبل الانزيم الذي يكسر البروتين وهذا يحدث فقط في حال كان تركيز الاوكسيجن طبيعي.في ظروف نقص الاوكسيجن يتم تثبيط عمل HIF prolyl-hydroxylase ، لأنه يستخدم الاوكسيجن كمساعد في عمله .[10]

تثبيط نقل الالكترون في مركب نازع هيدروجين السكسينات بسبب الطفرات الحاصلالة في الجينات SDHB أو SDHD يسبب تراكم السكسينات والذي يؤدي الى تثبيط الانزيم HIF prolyl-hydroxylase و بالتالي حدوث الاسقرار في العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين النوع ألفا وهذا ما يسمى بنقص الأوكسيجن الكاذب.

حدوث نقص في الأوكسيجن يؤدي الى حدوث استقرار في العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين مما يؤدي الى زيادة عمليات النسخ والترجمة لعدة جينات مختلفة من أجل الحفاظ على حياة الخلية وهذا يتضمن الانزيمات المسؤولة عن عملية التحلل الجلايكولي والتي تسمح بانتاج أدينوسين ثلاثي الفوسفات دون الحاجة لوجود الاوكسيجن، كما يتضمن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية والتي تحفز تكوين الاوعية الدموية. يعمل العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين عن طريق الارتباط بالعناصر المستجيبة له في المحفزات والتي تحتوي على التسلسل الجيني NCGTG حيث ان N عبارة عن A أو G.

و قد تبين ان muscle A-kinase-anchoring protein ينظم E3 ubiquitin ligases مما يؤثر على استقرار و تحديد موقع العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين داخل موقع عمله في النواة. استنزاف muscle A-kinase-anchoring protein او حدوث تعطيل في استهدافها الى المنطقة المحيطة بالنواة في الخلايا العضلية القلبية يؤدي الى حدوث تغير في استقرار العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين و بالتالي فإن "تقسيم" مكونات الاإشارات الحساسة للأوكسجين من الممكن أن يؤثر على الاستجابة لنقص الأوكسجين.[11]

تتناقض المعرفة المتقدمة للاليات التنظيمية الجزيئية لنشاط العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين تحت ظروف نقص الاوكسجين بشكل حاد مع ندرة المعلومات حول الجوانب الميكانيكية و الوظيفية التي تحكم تنظيم العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين بواسطة عامل نووي معزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة تحت ظروف الاوكسجين الطبيعية.و مع ذلك، فإن تثبيت العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين النوع ألفا موجود ايضا في حالات عدم نقص الاوكسجين من خلال الية غير معروفة الى الان.و كشفت دراسات حول حمض نووي ريبوزي متداخل صغير أن لكل عامل نووي معزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة تأثير تفاضلي على مستويات RNA الناقل لللعامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين النوع ألفا ، مشيرا الى أن العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة من الممكن أن ينظم التعبير القاعدي للعامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين ألفا.و اخيرا، فقد تبين انه عندما يتم تحفيز العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة الذاتي بواسطة علاج عامل نخر الورم الفا ، تتغير مستويات العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا بطريقة تعتمد على العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة .[12] يمتلك العاملان المحفزان بنقص الاوكسجين الاول و الثاني وظائف فيسيولوجية مختلفة.العامل الثاني المحفز بنقص الاوكسجين مسؤول عن تنظيم تكوين الاريثروبويتن في البالغين.[13]

الاصلاح أو التجديد

في الظروف العادية بعد الجروح يقوم الانزيم الذي يضيف مجموعة هيدروكسيد على البرولين بتحليل العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين ألفا . في حزيران عام 2015 ، وجد العلماء ان استمرار تنظيم العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا بواسطة مثبطات الانزيم الذي يضيف مجموعة هيدروكسيد على البرولين يجدد الانسجة المفقودة او التالفة في الثدييات التي لديها استجابة للاصلاح .و ينتج عن استمرار انتاج العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا في الشفاء مع استجابة تندب في الثدييات مع استجابة تجددية سابقة لفقدان الأنسجة. يمكن أن ينقلب فعل تنظيم العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين ، أو تشغيل العملية الرئيسية لتجديد الثدييات.[14]

الإستخدام الدوائي:

فقر الدم:

حديثا تم تطوير العديد من الأدوية التي تعمل كمثبط مختص للعوامل المحفزة بنقص الأوكسيجن. المركبات الأكثر وضوحا هي ( Roxadustat (FG-4592); Vadadustat(AKB-6548), Daprodustat (GSK1278863), Desidustat (ZYAN- and Molidustat (Bay 85-3934)[15][16][17][18]، وجميعها تؤخذ عبر الفم لمعالجة فقر الدم[19].

المركبات المهمة الأخرى من هذه العائلة تستخدم في البحث ولكنها لم تطور[20][21] بعد للاستخدام البشري ومنها (MK-8617[22], YC-1[23], IOX-2[24], 2-methoxyestradiol[25], GN-44028[26], AKB-4924[27], Bay 87-2243[28], FG-2216[29][30] and FG-4497) وهي تعمل عن طريق تثبيط (prolyl-hydroxylase enzyme) استقرار (HIF-2α) في الكلية يزداد ما ينتج عن زيادة في انتاج (erythropoietin) من الجسم[31]، كلا مركبات ال (FibroGen) قامت بعمل ذلك خلال المرحلة الثانية في التجارب السريرية ، لكنها علقت مؤقتا في أيار 2007 بعد موت مشترك في التجربة يأخذ(FG-2216) بسبب التهاب سريع في الكبد( فشل الكبد). ومع ذلك، ليس واضحا بعد اذا كان سبب الموت هو استخدام (FG-2216) او هنالك اسباب أخرى . الاستمرار في الاختبارات أكثر على (FG-4592) تركت في أوائل ال 2008 ، وذلك بعد قيام منظمة الغذاء والدواء بمراجعة واقرار استجابة شاملة من ال (FibroGen)[32].

(Roxadustat, vadadustat, daprodustat and molidustat)جميعها تطورت الآن للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية في علاج فقر الدم الناتج عن نقص ال (erythropoietin)[33][34][35].

السرطان والالتهاب:

وفي حالات أخرى وبعكس العلاجات المذكورة سابقا، فإن دراسات وأبحاث جديدة تقترح أن حث العامل المحفز بنقص الأوكسجين على العمل والترجمة في حالة وجود نسب طبيعية من الأوكسجين في الدم يؤدي الى مضاعفات شديدة في حالة المرض مع وجود مكون[36][37][38] يعمل على احداث التهابات مزمنة. وقد تم ايضاح أن هذه الالتهابات المزمنة تكون أبدية و تعمل على تشويه البيئة الداخلية المحيطة ما يؤدي الى وجود عوامل نسخ نشطة ومختلفة عن الوضع الطبيعي.

وبالتالي فإن التغيرات الحاصلة في عوامل النمو(chemokine, cytokine, and ROS) ويحدث التوازن في الوسط الخلوي والذي بدوره يزود محور النمو والحياة الذي يتطلبه تطور السرطان وانتشاره كورم خبيث.

و لهذه النتائج مضاعفات كثيرة للعديد من الحالات المرضية التي تكون غير منظمة ال (NF-κB and HIF-1) ، ومن هذه الحالات: التهاب المفاصل(الروماتيزم) والسرطان[39][40][41][42].

وقد اعتقد أن فهم العوامل المشتركة بين مفاتيح النسخ هذه (NF-κB and HIF) سيساعد بشكل كبير في عملية تطوير الدواء[43][44].

نشاط العامل المحفز بنقص الأوكسجين يعتبر أححد متطلبات عملية تكوين الأوعية الدموية اللازمة لنمو الورم السرطاني، وبالتالي فإن مثبطات هذا العامل مثل ([45]phenethyl isothiocyanate and Acriflavine) لا تزال تحت التطوير والدراسة من عام 2006 من أجل آثارها المضادة للسرطان.[46][47][48]

دراسة الأعصاب:

اقترح بحث أجري على الفئران أن استقرار العوامل المحفزة بنقص الاوكسيجن تستخدم ( HIF prolyl-hydroxylase inhibitor ) والذي يقوم بتحفيز الذاكرة، وذلك عن طريق زيادة انتاج ال ( erythropoietin)[49]. محفزات مسار العوامل المحفزة بنقص الاوكسيجن مثل ( ML-228 ) من الممكن أن يكون لها تأثيرات حامية للأعصاب، وهي مثيرة للاهتمام من أجل انتاج علاجات تخص السكتة الدماغية و اصابات الحبل الشوكي.[50][51]



المراجع

  1. ^ Smith، Thomas G.؛ Robbins، Peter A.؛ Ratcliffe، Peter J. (مايو 2008). "The human side of hypoxia-inducible factor". British Journal of Haematology. ج. 141 ع. 3: 325–334. DOI:10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. ISSN:1365-2141. PMID:18410568. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  2. ^ Wilkins، Sarah E.؛ Abboud، Martine I.؛ Hancock، Rebecca L.؛ Schofield، Christopher J. (19 أبريل 2016). "Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF System". ChemMedChem. ج. 11 ع. 8: 773–786. DOI:10.1002/cmdc.201600012. ISSN:1860-7187. PMID:26997519. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  3. ^ Wang، G. L.؛ Jiang، B. H.؛ Rue، E. A.؛ Semenza، G. L. (6 يونيو 1995). "Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 92 ع. 12: 5510–5514. ISSN:0027-8424. PMID:7539918. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  4. ^ Jiang، B. H.؛ Rue، E.؛ Wang، G. L.؛ Roe، R.؛ Semenza، G. L. (26 يوليو 1996). "Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1". The Journal of Biological Chemistry. ج. 271 ع. 30: 17771–17778. ISSN:0021-9258. PMID:8663540.
  5. ^ Zhulin، I. B.؛ Taylor، B. L.؛ Dixon، R. (سبتمبر 1997). "PAS domain S-boxes in Archaea, Bacteria and sensors for oxygen and redox". Trends in Biochemical Sciences. ج. 22 ع. 9: 331–333. ISSN:0968-0004. PMID:9301332.
  6. ^ Ponting، C. P.؛ Aravind، L. (1 نوفمبر 1997). "PAS: a multifunctional domain family comes to light". Current biology: CB. ج. 7 ع. 11: R674–677. ISSN:0960-9822. PMID:9382818.
  7. ^ Yang، Jinsong؛ Zhang، Lei؛ Erbel، Paul J. A.؛ Gardner، Kevin H.؛ Ding، Kan؛ Garcia، Joseph A.؛ Bruick، Richard K. (28 أكتوبر 2005). "Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor". The Journal of Biological Chemistry. ج. 280 ع. 43: 36047–36054. DOI:10.1074/jbc.M501755200. ISSN:0021-9258. PMID:16129688.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  8. ^ Benizri، E.؛ Ginouvès، A.؛ Berra، E. (أبريل 2008). "The magic of the hypoxia-signaling cascade". Cellular and molecular life sciences: CMLS. ج. 65 ع. 7–8: 1133–1149. DOI:10.1007/s00018-008-7472-0. ISSN:1420-682X. PMID:18202826.
  9. ^ Formenti، Federico؛ Constantin-Teodosiu، Dumitru؛ Emmanuel، Yaso؛ Cheeseman، Jane؛ Dorrington، Keith L.؛ Edwards، Lindsay M.؛ Humphreys، Sandy M.؛ Lappin، Terence R. J.؛ McMullin، Mary F. (13 يوليو 2010). "Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 107 ع. 28: 12722–12727. DOI:10.1073/pnas.1002339107. ISSN:1091-6490. PMID:20616028. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  10. ^ Semenza، Gregg L. (أغسطس 2004). "Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level". Physiology (Bethesda, Md.). ج. 19: 176–182. DOI:10.1152/physiol.00001.2004. ISSN:1548-9213. PMID:15304631.
  11. ^ Wong، Wei؛ Goehring، April S.؛ Kapiloff، Michael S.؛ Langeberg، Lorene K.؛ Scott، John D. (23 ديسمبر 2008). "mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha". Science Signaling. ج. 1 ع. 51: ra18. DOI:10.1126/scisignal.2000026. ISSN:1937-9145. PMID:19109240. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  12. ^ van Uden، Patrick؛ Kenneth، Niall S.؛ Rocha، Sonia (15 يونيو 2008). "Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB". The Biochemical Journal. ج. 412 ع. 3: 477–484. DOI:10.1042/BJ20080476. ISSN:1470-8728. PMID:18393939. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  13. ^ Haase، Volker H. (يوليو 2010). "Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism". American Journal of Physiology. Renal Physiology. ج. 299 ع. 1: F1–13. DOI:10.1152/ajprenal.00174.2010. ISSN:1522-1466. PMID:20444740. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  14. ^ Zhang، Yong؛ Strehin، Iossif؛ Bedelbaeva، Khamilia؛ Gourevitch، Dmitri؛ Clark، Lise؛ Leferovich، John؛ Messersmith، Phillip B.؛ Heber-Katz، Ellen (3 يونيو 2015). "Drug-induced regeneration in adult mice". Science Translational Medicine. ج. 7 ع. 290: 290ra92. DOI:10.1126/scitranslmed.3010228. ISSN:1946-6242. PMID:26041709. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  15. ^ Becker، Kimberly؛ Saad، Maha (أبريل 2017). "A New Approach to the Management of Anemia in CKD Patients: A Review on Roxadustat". Advances in Therapy. ج. 34 ع. 4: 848–853. DOI:10.1007/s12325-017-0508-9. ISSN:1865-8652. PMID:28290095.
  16. ^ Pergola، Pablo E.؛ Spinowitz، Bruce S.؛ Hartman، Charlotte S.؛ Maroni، Bradley J.؛ Haase، Volker H. (11 2016). "Vadadustat, a novel oral HIF stabilizer, provides effective anemia treatment in nondialysis-dependent chronic kidney disease". Kidney International. ج. 90 ع. 5: 1115–1122. DOI:10.1016/j.kint.2016.07.019. ISSN:1523-1755. PMID:27650732. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |date= (مساعدة)
  17. ^ Ariazi، Jennifer L.؛ Duffy، Kevin J.؛ Adams، David F.؛ Fitch، Duke M.؛ Luo، Lusong؛ Pappalardi، Melissa؛ Biju، Mangatt؛ DiFilippo، Erin Hugger؛ Shaw، Tony (ديسمبر 2017). "Discovery and Preclinical Characterization of GSK1278863 (Daprodustat), a Small Molecule Hypoxia Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor for Anemia". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. ج. 363 ع. 3: 336–347. DOI:10.1124/jpet.117.242503. ISSN:1521-0103. PMID:28928122.
  18. ^ Flamme، Ingo؛ Oehme، Felix؛ Ellinghaus، Peter؛ Jeske، Mario؛ Keldenich، Jörg؛ Thuss، Uwe (2014). "Mimicking hypoxia to treat anemia: HIF-stabilizer BAY 85-3934 (Molidustat) stimulates erythropoietin production without hypertensive effects". PloS One. ج. 9 ع. 11: e111838. DOI:10.1371/journal.pone.0111838. ISSN:1932-6203. PMID:25392999. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  19. ^ Cases، Aleix (ديسمبر 2007). "The latest advances in kidney diseases and related disorders". Drug News & Perspectives. ج. 20 ع. 10: 647–654. ISSN:0214-0934. PMID:18301799.
  20. ^ Maxwell، Patrick H.؛ Eckardt، Kai-Uwe (مارس 2016). "HIF prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anaemia and beyond". Nature Reviews. Nephrology. ج. 12 ع. 3: 157–168. DOI:10.1038/nrneph.2015.193. ISSN:1759-507X. PMID:26656456.
  21. ^ Bruegge، K.؛ Jelkmann، W.؛ Metzen، E. (2007). "Hydroxylation of hypoxia-inducible transcription factors and chemical compounds targeting the HIF-alpha hydroxylases". Current Medicinal Chemistry. ج. 14 ع. 17: 1853–1862. ISSN:0929-8673. PMID:17627521.
  22. ^ Debenham، John S.؛ Madsen-Duggan، Christina؛ Clements، Matthew J.؛ Walsh، Thomas F.؛ Kuethe، Jeffrey T.؛ Reibarkh، Mikhail؛ Salowe، Scott P.؛ Sonatore، Lisa M.؛ Hajdu، Richard (22 ديسمبر 2016). "Discovery of N-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide (MK-8617), an Orally Active Pan-Inhibitor of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 1-3 (HIF PHD1-3) for the Treatment of Anemia". Journal of Medicinal Chemistry. ج. 59 ع. 24: 11039–11049. DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b01242. ISSN:1520-4804. PMID:28002958.
  23. ^ Yeo، Eun-Jin؛ Chun، Yang-Sook؛ Cho، Young-Suk؛ Kim، Jinho؛ Lee، June-Chul؛ Kim، Myung-Suk؛ Park، Jong-Wan (2 أبريل 2003). "YC-1: a potential anticancer drug targeting hypoxia-inducible factor 1". Journal of the National Cancer Institute. ج. 95 ع. 7: 516–525. ISSN:0027-8874. PMID:12671019.
  24. ^ Deppe، Janina؛ Popp، Tanja؛ Egea، Virginia؛ Steinritz، Dirk؛ Schmidt، Annette؛ Thiermann، Horst؛ Weber، Christian؛ Ries، Christian (مايو 2016). "Impairment of hypoxia-induced HIF-1α signaling in keratinocytes and fibroblasts by sulfur mustard is counteracted by a selective PHD-2 inhibitor". Archives of Toxicology. ج. 90 ع. 5: 1141–1150. DOI:10.1007/s00204-015-1549-y. ISSN:1432-0738. PMID:26082309.
  25. ^ Wang، R.؛ Zhou، S.؛ Li، S. (2011). "Cancer therapeutic agents targeting hypoxia-inducible factor-1". Current Medicinal Chemistry. ج. 18 ع. 21: 3168–3189. ISSN:1875-533X. PMID:21671859.
  26. ^ Minegishi، Hidemitsu؛ Fukashiro، Shinji؛ Ban، Hyun Seung؛ Nakamura، Hiroyuki (14 فبراير 2013). "Discovery of Indenopyrazoles as a New Class of Hypoxia Inducible Factor (HIF)-1 Inhibitors". ACS medicinal chemistry letters. ج. 4 ع. 2: 297–301. DOI:10.1021/ml3004632. ISSN:1948-5875. PMID:24900662. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  27. ^ Okumura، Cheryl Y. M.؛ Hollands، Andrew؛ Tran، Dan N.؛ Olson، Joshua؛ Dahesh، Samira؛ von Köckritz-Blickwede، Maren؛ Thienphrapa، Wdee؛ Corle، Courtney؛ Jeung، Seung Nam (سبتمبر 2012). "A new pharmacological agent (AKB-4924) stabilizes hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) and increases skin innate defenses against bacterial infection". Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany). ج. 90 ع. 9: 1079–1089. DOI:10.1007/s00109-012-0882-3. ISSN:1432-1440. PMID:22371073. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  28. ^ Görtz، Gina-Eva؛ Horstmann، Mareike؛ Aniol، Barbara؛ Reyes، Buena Delos؛ Fandrey، Joachim؛ Eckstein، Anja؛ Berchner-Pfannschmidt، Utta (12 2016). "Hypoxia-Dependent HIF-1 Activation Impacts on Tissue Remodeling in Graves' Ophthalmopathy-Implications for Smoking". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. ج. 101 ع. 12: 4834–4842. DOI:10.1210/jc.2016-1279. ISSN:1945-7197. PMID:27610652. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |date= (مساعدة)
  29. ^ Beuck، Simon؛ Schänzer، Wilhelm؛ Thevis، Mario (نوفمبر 2012). "Hypoxia-inducible factor stabilizers and other small-molecule erythropoiesis-stimulating agents in current and preventive doping analysis". Drug Testing and Analysis. ج. 4 ع. 11: 830–845. DOI:10.1002/dta.390. ISSN:1942-7611. PMID:22362605.
  30. ^ Silva، Pedro Leme؛ Rocco، Patricia R. M.؛ Pelosi، Paolo (أغسطس 2015). "FG-4497: a new target for acute respiratory distress syndrome?". Expert Review of Respiratory Medicine. ج. 9 ع. 4: 405–409. DOI:10.1586/17476348.2015.1065181. ISSN:1747-6356. PMID:26181437.
  31. ^ Hsieh، Matthew M.؛ Linde، N. Seth؛ Wynter، Aisha؛ Metzger، Mark؛ Wong، Carol؛ Langsetmo، Ingrid؛ Lin، Al؛ Smith، Reginald؛ Rodgers، Griffin P. (15 سبتمبر 2007). "HIF prolyl hydroxylase inhibition results in endogenous erythropoietin induction, erythrocytosis, and modest fetal hemoglobin expression in rhesus macaques". Blood. ج. 110 ع. 6: 2140–2147. DOI:10.1182/blood-2007-02-073254. ISSN:0006-4971. PMID:17557894. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  32. ^ The FDA Accepts the Complete Response for Clinical Holds of FG-2216/FG-4592 for the Treatment of Anemia
  33. ^ Becker، Kimberly؛ Saad، Maha (أبريل 2017). "A New Approach to the Management of Anemia in CKD Patients: A Review on Roxadustat". Advances in Therapy. ج. 34 ع. 4: 848–853. DOI:10.1007/s12325-017-0508-9. ISSN:1865-8652. PMID:28290095.
  34. ^ Pergola، Pablo E.؛ Spinowitz، Bruce S.؛ Hartman، Charlotte S.؛ Maroni، Bradley J.؛ Haase، Volker H. (11 2016). "Vadadustat, a novel oral HIF stabilizer, provides effective anemia treatment in nondialysis-dependent chronic kidney disease". Kidney International. ج. 90 ع. 5: 1115–1122. DOI:10.1016/j.kint.2016.07.019. ISSN:1523-1755. PMID:27650732. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |date= (مساعدة)
  35. ^ Ariazi، Jennifer L.؛ Duffy، Kevin J.؛ Adams، David F.؛ Fitch، Duke M.؛ Luo، Lusong؛ Pappalardi، Melissa؛ Biju، Mangatt؛ DiFilippo، Erin Hugger؛ Shaw، Tony (ديسمبر 2017). "Discovery and Preclinical Characterization of GSK1278863 (Daprodustat), a Small Molecule Hypoxia Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor for Anemia". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. ج. 363 ع. 3: 336–347. DOI:10.1124/jpet.117.242503. ISSN:1521-0103. PMID:28928122.
  36. ^ Eltzschig، Holger K.؛ Bratton، Donna L.؛ Colgan، Sean P. (نوفمبر 2014). "Targeting hypoxia signalling for the treatment of ischaemic and inflammatory diseases". Nature Reviews. Drug Discovery. ج. 13 ع. 11: 852–869. DOI:10.1038/nrd4422. ISSN:1474-1784. PMID:25359381. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  37. ^ Salminen، Antero؛ Kaarniranta، Kai؛ Kauppinen، Anu (08 2016). "AMPK and HIF signaling pathways regulate both longevity and cancer growth: the good news and the bad news about survival mechanisms". Biogerontology. ج. 17 ع. 4: 655–680. DOI:10.1007/s10522-016-9655-7. ISSN:1573-6768. PMID:27259535. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |date= (مساعدة)
  38. ^ Taylor، Cormac T.؛ Doherty، Glen؛ Fallon، Padraic G.؛ Cummins، Eoin P. (3 أكتوبر 2016). "Hypoxia-dependent regulation of inflammatory pathways in immune cells". The Journal of Clinical Investigation. ج. 126 ع. 10: 3716–3724. DOI:10.1172/JCI84433. ISSN:1558-8238. PMID:27454299. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  39. ^ Cummins، Eoin P.؛ Keogh، Ciara E.؛ Crean، Daniel؛ Taylor، Cormac T. (فبراير 2016). "The role of HIF in immunity and inflammation". Molecular Aspects of Medicine. 47–48: 24–34. DOI:10.1016/j.mam.2015.12.004. ISSN:1872-9452. PMID:26768963.
  40. ^ Hua، Susan؛ Dias، Thilani H. (2016). "Hypoxia-Inducible Factor (HIF) as a Target for Novel Therapies in Rheumatoid Arthritis". Frontiers in Pharmacology. ج. 7: 184. DOI:10.3389/fphar.2016.00184. ISSN:1663-9812. PMID:27445820. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  41. ^ Singh، Davinder؛ Arora، Rohit؛ Kaur، Pardeep؛ Singh، Balbir؛ Mannan، Rahul؛ Arora، Saroj (2017). "Overexpression of hypoxia-inducible factor and metabolic pathways: possible targets of cancer". Cell & Bioscience. ج. 7: 62. DOI:10.1186/s13578-017-0190-2. ISSN:2045-3701. PMID:29158891. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  42. ^ Huang، Yanqing؛ Lin، Daniel؛ Taniguchi، Cullen M. (أكتوبر 2017). "Hypoxia inducible factor (HIF) in the tumor microenvironment: friend or foe?". Science China. Life Sciences. ج. 60 ع. 10: 1114–1124. DOI:10.1007/s11427-017-9178-y. ISSN:1869-1889. PMID:29039125.
  43. ^ van Uden، Patrick؛ Kenneth، Niall S.؛ Rocha، Sonia (15 يونيو 2008). "Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB". The Biochemical Journal. ج. 412 ع. 3: 477–484. DOI:10.1042/BJ20080476. ISSN:1470-8728. PMID:18393939. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  44. ^ D'Ignazio، Laura؛ Bandarra، Daniel؛ Rocha، Sonia (فبراير 2016). "NF-κB and HIF crosstalk in immune responses". The FEBS journal. ج. 283 ع. 3: 413–424. DOI:10.1111/febs.13578. ISSN:1742-4658. PMID:26513405. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  45. ^ Lee، KangAe؛ Zhang، Huafeng؛ Qian، David Z.؛ Rey، Sergio؛ Liu، Jun O.؛ Semenza، Gregg L. (20 أكتوبر 2009). "Acriflavine inhibits HIF-1 dimerization, tumor growth, and vascularization". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 106 ع. 42: 17910–17915. DOI:10.1073/pnas.0909353106. ISSN:1091-6490. PMID:19805192. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  46. ^ Syed Alwi، Sharifah S.؛ Cavell، Breeze E.؛ Telang، Urvi؛ Morris، Marilyn E.؛ Parry، Barbara M.؛ Packham، Graham (نوفمبر 2010). "In vivo modulation of 4E binding protein 1 (4E-BP1) phosphorylation by watercress: a pilot study". The British Journal of Nutrition. ج. 104 ع. 9: 1288–1296. DOI:10.1017/S0007114510002217. ISSN:1475-2662. PMID:20546646. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  47. ^ Semenza، Gregg L. (أكتوبر 2007). "Evaluation of HIF-1 inhibitors as anticancer agents". Drug Discovery Today. ج. 12 ع. 19–20: 853–859. DOI:10.1016/j.drudis.2007.08.006. ISSN:1359-6446. PMID:17933687.
  48. ^ Melillo، Giovanni (سبتمبر 2006). "Inhibiting hypoxia-inducible factor 1 for cancer therapy". Molecular cancer research: MCR. ج. 4 ع. 9: 601–605. DOI:10.1158/1541-7786.MCR-06-0235. ISSN:1541-7786. PMID:16940159.
  49. ^ Adamcio، Bartosz؛ Sperling، Swetlana؛ Hagemeyer، Nora؛ Walkinshaw، Gail؛ Ehrenreich، Hannelore (17 مارس 2010). "Hypoxia inducible factor stabilization leads to lasting improvement of hippocampal memory in healthy mice". Behavioural Brain Research. ج. 208 ع. 1: 80–84. DOI:10.1016/j.bbr.2009.11.010. ISSN:1872-7549. PMID:19900484.
  50. ^ Xing، Jihong؛ Lu، Jian (2016). "HIF-1α Activation Attenuates IL-6 and TNF-α Pathways in Hippocampus of Rats Following Transient Global Ischemia". Cellular Physiology and Biochemistry: International Journal of Experimental Cellular Physiology, Biochemistry, and Pharmacology. ج. 39 ع. 2: 511–520. DOI:10.1159/000445643. ISSN:1421-9778. PMID:27383646.
  51. ^ Chen، Hailong؛ Li، Junjie؛ Liang، Shuhan؛ Lin، Bin؛ Peng، Qi؛ Zhao، Peng؛ Cui، Jiawei؛ Rao، Yaojian (مارس 2017). "Effect of hypoxia-inducible factor-1/vascular endothelial growth factor signaling pathway on spinal cord injury in rats". Experimental and Therapeutic Medicine. ج. 13 ع. 3: 861–866. DOI:10.3892/etm.2017.4049. ISSN:1792-0981. PMID:28450910. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=عوامل_محفزة_لنقص_الأكسجين&oldid=28701782»