ألوبريجنانولون

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى: تصفح، ‏ ابحث
ألوبريجنانولون
Skeletal formula of allopregnanolone

Ball-and-stick model of the allopregnanolone molecule

الاسم النظامي (IUPAC)

1-(3-hydroxy-10,13-dimethyl-
2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-
1H-cyclopenta[a]
phenanthren-17-yl)ethanone

أسماء أخرى

3α,5α-Tetrahydroprogesterone

المعرفات
رقم CAS 516-54-1 N
بوبكيم (PubChem) 262961
كيم سبايدر (ChemSpider) 83760  N
المكون الفريد S39XZ5QV8Y  تعديل قيمة خاصية معرف المكون الفريد (P652) في ويكي بيانات
مختبر علم الأحياء الجزيئي الأوروبي الكيميائي (ChEMBL) CHEMBL38856 N

الخواص
صيغة جزيئية C21H34O2
الكتلة المولية 318.49 g/mol
في حال عدم ورود غير ذلك فإن البيانات الواردة أعلاه معطاة بالحالة القياسية (عند 25 °س و 100 كيلوباسكال)

ألوبريجنانولون يعرف أيضاً باسم 3α-هيدروكسي-5α-بريجنان-20-واحد أو 3α,5α-تيتراهيدروبروجستيرون (3α,5α-THP) هو بريجنان مثبط ذاتي للستيروئيدات العصبية،[1] يتم تصنيع ألوبريجنانولون من البروجستيرون وهو وسيط إيجابي تبادلي قوي لعمل حمض غاما أمينوبيوتريك (غابا) على مستقبلات غابا،[1] ويمتلك ألوبريجنانولون تأثيرات ممائلة لتلك التي تسببها الوسائط الإيجابية التبادلية الأخرى مثل البنزوديازيبينات ومن هذه التأثيرات أنه مضاد للقلق، ومهدئ، وله نشاط مضاد للتشنجات.[1]

يمارس ألوبريجنانولون الذي يتم إفرازه ذاتياً داخل الجسم دوراً عصبياً محورياً عن طريق صقل مستقبلات غابا وتحوير عمل بعض البدائل الإيجابية ومحفزات مستقبلات غابا،[2] ويعد المشتق من هذه المادة 21-تيتراهيدروديأوكسي كورتيكوستيرون مثبطاً ذاتياً لعمل الإستيروئيدات وله خصائص متشابهة جداً مع خصائص ألوبريجنانولون ،وتم وضع النظير 3β-ميثيل لألوبريجنانولون و جاناكزولون تحت التطوير لعلاج الصرع وبعض الحالات الأخرى مثل إضطراب ما بعد الصدمة.[1]

التصنيع[عدل]

يبدأ تصنيع ألوبريجنانولون في المخ بتحويل هرمون البروجستيرون إلى 5α-دايهيدروبروجستيرون بواسطة الإنزيم 5α-ريدكتيز من النوع 1، ثم بعد ذلك يقوم 3α-هيدروكسي ستيرويد ديهيدروجينيز بتحويل ذلك المركب الوسطي إلى ألوبريجنانولون،[1] يتم تصنيع ألوبريجنانولون في المخ بواسطة الخلايا العصبية الهرمية والقشرية والخلايا شبه الهرمية في قاع وجوانب اللوزة.[3]

هناك إرتباط وثيق بين القلق، والإكتئاب،[4] وإضطراب ما بعد الصدمة مع إنخفاض مستوى ألوبريجنانولون في السائل النخاعي (المخي شوكي)، وبالمثل فإنه غالباً ما يتم النظر إلى الإضطرابات المزاجية والعجز الجنسي على أنها آثار جانبية لمثبطات إنزيم 5α-ريدكتيز مثل فيناسترايد، ويُعتقد أنها نتيجة جزئية للتدخل في إنتاج ألوبريجنانولون.[5][6]

آلية العمل[عدل]

يعمل ألوبريجنانولون كوسيط إيجابي تبادلي قوي للغاية على مستقبلات غابا،.[1] كما يعمل ألوبريجنانولون مثل جميع مثبطات الستيرويدات العصبية الأخرى مثل تيتراهيدروديأوكسي كورتيكوستيرون على تحوير جميع مستقبلات الغابا إيجابياً والتي تحتوي على الوحدات الفرعية δ، وتُظهر تلك المستقبلات التي تحتوي وحدات δ أعظم تقوية للخلايا العصبية.[1] ووجدوا كذلك أن ألوبريجنانولون يعمل كوسيط إيجابي تبادلي على مستقبلات غابا-ρ على الرغم من الآثار المترتبة على هذا العمل مازالت غير واضحة،[7][8] وبالإضافة إلى العمل على مستقبلات غابا فإنه يعمل مثل البروجستيرون كوسيط بدائلي سلبي على مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية،[9] ويبدو أنه يعمل أيضاً كوسيط بدائلي سلبي للمستقبلات (5-HT3)،[10] وجنباً إلى جنب مع مثبطات الستيرويدات العصبية الأخرى يبدو أن تأثير ألوبريجنانولون ضعيف جداً يكاد يكون معدوم على البوابات الأيونية الأخرى مثل مستقبلات ن-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA)، ومستقبلات(α-أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-أيزوكزول بروبيونيك أسيد)، ومستقبلات الكينين، ومستقبلات الجلايسين.[11]

وخلافاً لهرمون البروجستيرون فإن ألوبريجنانولون غير نشط على مستقبلات البروجستيرون النووية[11] ومع ذلك فيمكن أن تتم أكسدته داخل الخلية إلى 5α-دايهيدروبروجستيرون والذي يحفز مستقبلات البروجستيرون الخلوية ووفقاً لذلك يبدو أن ألوبريجنانولون له تأثير غير مباشر على مستقبلات البروجستيرون النووية يشبه تأثير البروجستيرون.[12] ويالإضافة إلى هذا وجدوا مؤخراً أن ألوبريجنانولون له تأثير تحفيزي على مستقبلات البروجستيرون في الأغشية ويتضمن ذلك مستقبلات δ ومستقبلات α ومستقبلات β، ووجدوا أيضاً ان نشاط ألوبريحنانولون على هذه المستقبلات أقوى من نشاطه على مستقبلات غابا،[13][14] ربما يرتبط عمل ألوبريجنانولون على هذه المستقبلات جزئياً مع خصائصه المضادة للغدد التناسلية والحامية للأعصاب،[13][15] ويتشابه ألوبريجنانولون مع البروجستيرون أيضاً في أنه يعمل كمنشط لمستقبلات بريغنان x.[11][16]

على غرار العديد من الوسائط الإيجابية التبادلية الأخرى التي تعمل على مستقبلات غابا وجدوا أن ألوبريجنانولون يعمل كمثبط لقنوات الكالسيوم الكهربية من النوع L [17] ويتضمن ذلك الوحدات الفرعية α1،[18] ومع ذلك فقد تم تحديد أقل تركيز لألوبريجنانولون في الدم لكي يكون قادراً على تثبيط قنوات الكالسيوم بحوالي 3 ميكرومتر (3000 نانومتر) وهذا التركيز أكبر بكثير من التركيز الذي يفرزه المخ البشري الطبيعي والذي يقدر بحوالي 5 نانومتر،[18] ولذلك فإنه من غير المحتمل أن يتم تثبيط قنوات الكالسيوم بواسطة ألوبريجنانون الذي يتم تصنيعه داخل الجسم فقط.[18][19]

الوظائف[عدل]

يمتلك ألوبريجنانولون مجموعة واسعة من التأثيرات مثل أنه مضاد للإكتئاب، ومضاد للقلق، ويقلل الإجهاد، ويعطي شعور بالسعادة،[20] وتحسين التصرف الإجتماعي،[21] ومضاد للعدوانية،[22] ومهدئ، ومنوم،[23] ومحفز للنشاط الجنسي،,[21] ومسكن للألم،[24] ومضاد للتشنجات، وله آثار عصبية، كما يؤدي إلى حدوث إضطرابات الذاكرة والإدراك.[1]

ويبدو أن التغيرات في مستويات ألوبريجنالون في الدم تلعب دوراً هاماً في فيزيولوجيا المزاج، والقلق، ومتلازمة ما قبل الحيض، وصرع الحيض، وبعض الحالات العصبية الأخرى.[25][26][27]

يمكن أن تؤدي زيادة مستويات ألوبريجنانولون إلى تأثيرات عكسية بما في ذلك سوء الحالة المزاجية، والقلق، والتهيج، والعدوانية.[28][29][30] ويبدو أن هذه التأثيرات تحدث بسبب أن التركيزات المنخفضة أو المعتدلة (بمعدل 1.5-2 نانومتر ألوبريجنانولون) تثبط نشاك مستقبلات غابا بينما يؤدي الزيادة أو النقصان في ذلك التركيز إلى إثارتها،[28][29] ويبدو أن هذا تأثير مشترك بين جميع الوسائط التبادلية على مستقبلات غابا،[25][30] ووفقاً لهذا فإن التناول الحاد لجرعات منخفضة من البروجستيرون (الذي بدوره يرفع مستويات ألوبريجنانولون) له آثار سلبية على الحالة المزاجية بينما المستويات المعتدلة لها تأثير محايد.[31]

التطبيقات العلاجية[عدل]

يتميز ألوبريجنانولون وغيره من الستيرويدات العصبية بفترة نصف عمر صغيرة جداً ولهذا لم يسعى العلماء في إستخدامه لأغراض علاجية، وبدلاً من ذلك قاموا بتصنيع النظائر مع تحسين الملامح العلاجية مثل جاناكزولون الذي تم تصنيعه وفحصه بدقة. ومع ذلك فإن تناول البروحستيرون الخارجي مثل الجرعات القليلة منه عن طريق الفم يزيد من مستويات ألوبريجنانولون في الجسم،[32] ولذلك فمن المقترح وصف جرعات صغيرة من البروحستيرون عن طريق الفم كعلاج مساعد لألوبريجنانولون.[32] ونتيجة لذلك فهناك بعض الإهتمام بإستخدام البروجستيرون لعلاج الصرع الحيضي،[33] فضلاً عن غيرها من الحالات المصاحبة للدورة الشهرية والمرتبطة بالستيرويدات العصبية.

انظر أيضاً[عدل]

وصلات خارجية[عدل]

  • Herd، MB؛ Belelli، D؛ Lambert، JJ (2007). Neurosteroid modulation of synaptic and extrasynaptic GABA(A) receptors. Pharmacol. Ther. 116(1):20-34. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.03.007. 

= مراجع[عدل]

  1. ^ أ ب ت ث ج ح خ د Reddy DS (2010). "Neurosteroids: endogenous role in the human brain and therapeutic potentials". Prog. Brain Res. 186: 113–37. PMC 3139029Freely accessible. PMID 21094889. doi:10.1016/B978-0-444-53630-3.00008-7. 
  2. ^ Pinna، G؛ Uzunova، V؛ Matsumoto، K؛ Puia، G؛ Mienville، J. -M؛ Costa، E؛ Guidotti، A (2000-03-01). "Brain allopregnanolone regulates the potency of the GABAA receptor agonist muscimol". Neuropharmacology. 39 (3): 440–448. doi:10.1016/S0028-3908(99)00149-5. 
  3. ^ Agís-Balboa، Roberto C.؛ Pinna، Graziano؛ Zhubi، Adrian؛ Maloku، Ekrem؛ Veldic، Marin؛ Costa، Erminio؛ Guidotti، Alessandro (2006-09-26). "Characterization of brain neurons that express enzymes mediating neurosteroid biosynthesis". Proceedings of the National Academy of Sciences (باللغة الإنجليزية). 103 (39): 14602–14607. ISSN 0027-8424. PMC 1600006Freely accessible. PMID 16984997. doi:10.1073/pnas.0606544103. 
  4. ^ Uzunova، V.؛ Sheline، Y.؛ Davis، J. M.؛ Rasmusson، A.؛ Uzunov، D. P.؛ Costa، E.؛ Guidotti، A. (1998-03-17). "Increase in the cerebrospinal fluid content of neurosteroids in patients with unipolar major depression who are receiving fluoxetine or fluvoxamine". Proceedings of the National Academy of Sciences (باللغة الإنجليزية). 95 (6): 3239–3244. ISSN 0027-8424. PMC 19726Freely accessible. PMID 9501247. doi:10.1073/pnas.95.6.3239. 
  5. ^ "Decreased Cerebrospinal Fluid Allopregnanolone Levels in Women with Posttraumatic Stress Disorder - Biological Psychiatry". www.biologicalpsychiatryjournal.com. اطلع عليه بتاريخ 2016-01-26. 
  6. ^ Römer B، Gass P (December 2010). "Finasteride-induced depression: new insights into possible pathomechanisms". J Cosmet Dermatol. 9 (4): 331–2. PMID 21122055. doi:10.1111/j.1473-2165.2010.00533.x. 
  7. ^ Morris KD، Moorefield CN، Amin J (October 1999). "Differential modulation of the gamma-aminobutyric acid type C receptor by neuroactive steroids". Mol. Pharmacol. 56 (4): 752–9. PMID 10496958. 
  8. ^ Li W، Jin X، Covey DF، Steinbach JH (October 2007). "Neuroactive steroids and human recombinant rho1 GABAC receptors". J. Pharmacol. Exp. Ther. 323 (1): 236–47. PMID 17636008. doi:10.1124/jpet.107.127365. 
  9. ^ Bullock AE، Clark AL، Grady SR، وآخرون. (June 1997). "Neurosteroids modulate nicotinic receptor function in mouse striatal and thalamic synaptosomes". J. Neurochem. 68 (6): 2412–23. PMID 9166735. doi:10.1046/j.1471-4159.1997.68062412.x. 
  10. ^ Wetzel CH، Hermann B، Behl C، وآخرون. (September 1998). "Functional antagonism of gonadal steroids at the 5-hydroxytryptamine type 3 receptor". Mol. Endocrinol. 12 (9): 1441–51. PMID 9731711. doi:10.1210/mend.12.9.0163. 
  11. ^ أ ب ت Mellon SH (October 2007). "Neurosteroid regulation of central nervous system development". Pharmacol. Ther. 116 (1): 107–24. PMC 2386997Freely accessible. PMID 17651807. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.04.011. 
  12. ^ Rupprecht R، Reul JM، Trapp T، وآخرون. (September 1993). "Progesterone receptor-mediated effects of neuroactive steroids". Neuron. 11 (3): 523–30. PMID 8398145. doi:10.1016/0896-6273(93)90156-l. 
  13. ^ أ ب Thomas P، Pang Y (2012). "Membrane progesterone receptors: evidence for neuroprotective, neurosteroid signaling and neuroendocrine functions in neuronal cells". Neuroendocrinology. 96 (2): 162–71. PMC 3489003Freely accessible. PMID 22687885. doi:10.1159/000339822. 
  14. ^ Pang Y، Dong J، Thomas P (January 2013). "Characterization, neurosteroid binding and brain distribution of human membrane progesterone receptors δ and {epsilon} (mPRδ and mPR{epsilon}) and mPRδ involvement in neurosteroid inhibition of apoptosis". Endocrinology. 154 (1): 283–95. PMC 3529379Freely accessible. PMID 23161870. doi:10.1210/en.2012-1772. 
  15. ^ Sleiter N، Pang Y، Park C، وآخرون. (August 2009). "Progesterone receptor A (PRA) and PRB-independent effects of progesterone on gonadotropin-releasing hormone release". Endocrinology. 150 (8): 3833–44. PMC 2717864Freely accessible. PMID 19423765. doi:10.1210/en.2008-0774. 
  16. ^ Lamba V، Yasuda K، Lamba JK، وآخرون. (September 2004). "PXR (NR1I2): splice variants in human tissues, including brain, and identification of neurosteroids and nicotine as PXR activators". Toxicol. Appl. Pharmacol. 199 (3): 251–65. PMID 15364541. doi:10.1016/j.taap.2003.12.027. 
  17. ^ Hu AQ، Wang ZM، Lan DM، وآخرون. (July 2007). "Inhibition of evoked glutamate release by neurosteroid allopregnanolone via inhibition of L-type calcium channels in rat medial prefrontal cortex". Neuropsychopharmacology. 32 (7): 1477–89. PMID 17151597. doi:10.1038/sj.npp.1301261. 
  18. ^ أ ب ت Earl DE، Tietz EI (April 2011). "Inhibition of recombinant L-type voltage-gated calcium channels by positive allosteric modulators of GABAA receptors". J. Pharmacol. Exp. Ther. 337 (1): 301–11. PMC 3063747Freely accessible. PMID 21262851. doi:10.1124/jpet.110.178244. 
  19. ^ Keitel V، Görg B، Bidmon HJ، وآخرون. (November 2010). "The bile acid receptor TGR5 (Gpbar-1) acts as a neurosteroid receptor in brain". Glia. 58 (15): 1794–805. PMID 20665558. doi:10.1002/glia.21049. 
  20. ^ Rougé-Pont F، Mayo W، Marinelli M، Gingras M، Le Moal M، Piazza PV (July 2002). "The neurosteroid allopregnanolone increases dopamine release and dopaminergic response to morphine in the rat nucleus accumbens". Eur. J. Neurosci. 16 (1): 169–73. PMID 12153544. doi:10.1046/j.1460-9568.2002.02084.x. 
  21. ^ أ ب Frye CA (December 2009). "Neurosteroids' effects and mechanisms for social, cognitive, emotional, and physical functions". Psychoneuroendocrinology. 34 Suppl 1: S143–61. PMC 2898141Freely accessible. PMID 19656632. doi:10.1016/j.psyneuen.2009.07.005. 
  22. ^ Pinna G، Costa E، Guidotti A (February 2005). "Changes in brain testosterone and allopregnanolone biosynthesis elicit aggressive behavior". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (6): 2135–40. PMC 548579Freely accessible. PMID 15677716. doi:10.1073/pnas.0409643102. 
  23. ^ Terán-Pérez G، Arana-Lechuga Y، Esqueda-León E، Santana-Miranda R، Rojas-Zamorano J، Velázquez Moctezuma J (October 2012). "Steroid hormones and sleep regulation". Mini Rev Med Chem. 12 (11): 1040–8. PMID 23092405. doi:10.2174/138955712802762167. 
  24. ^ Patte-Mensah C، Meyer L، Taleb O، Mensah-Nyagan AG (February 2014). "Potential role of allopregnanolone for a safe and effective therapy of neuropathic pain". Prog. Neurobiol. 113: 70–8. PMID 23948490. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.07.004. 
  25. ^ أ ب Bäckström T، Andersson A، Andreé L، وآخرون. (December 2003). "Pathogenesis in menstrual cycle-linked CNS disorders". Ann. N. Y. Acad. Sci. 1007: 42–53. PMID 14993039. doi:10.1196/annals.1286.005. 
  26. ^ Guille C، Spencer S، Cavus I، Epperson CN (July 2008). "The role of sex steroids in catamenial epilepsy and premenstrual dysphoric disorder: implications for diagnosis and treatment". Epilepsy Behav. 13 (1): 12–24. PMC 4112568Freely accessible. PMID 18346939. doi:10.1016/j.yebeh.2008.02.004. 
  27. ^ Finocchi C، Ferrari M (May 2011). "Female reproductive steroids and neuronal excitability". Neurol. Sci. 32 Suppl 1: S31–5. PMID 21533709. doi:10.1007/s10072-011-0532-5. 
  28. ^ أ ب Bäckström T، Haage D، Löfgren M، وآخرون. (September 2011). "Paradoxical effects of GABA-A modulators may explain sex steroid induced negative mood symptoms in some persons". Neuroscience. 191: 46–54. PMID 21600269. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.03.061. 
  29. ^ أ ب Andréen L، Nyberg S، Turkmen S، van Wingen G، Fernández G، Bäckström T (September 2009). "Sex steroid induced negative mood may be explained by the paradoxical effect mediated by GABAA modulators". Psychoneuroendocrinology. 34 (8): 1121–32. PMID 19272715. doi:10.1016/j.psyneuen.2009.02.003. 
  30. ^ أ ب Bäckström T، Bixo M، Johansson M، وآخرون. (February 2014). "Allopregnanolone and mood disorders". Prog. Neurobiol. 113: 88–94. PMID 23978486. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.07.005. 
  31. ^ Andréen L، Sundström-Poromaa I، Bixo M، Nyberg S، Bäckström T (August 2006). "Allopregnanolone concentration and mood--a bimodal association in postmenopausal women treated with oral progesterone". Psychopharmacology (Berl.). 187 (2): 209–21. PMID 16724185. doi:10.1007/s00213-006-0417-0. 
  32. ^ أ ب Andréen L، Spigset O، Andersson A، Nyberg S، Bäckström T (June 2006). "Pharmacokinetics of progesterone and its metabolites allopregnanolone and pregnanolone after oral administration of low-dose progesterone". Maturitas. 54 (3): 238–44. PMID 16406399. doi:10.1016/j.maturitas.2005.11.005. 
  33. ^ Orrin Devinsky؛ Steven Schachter؛ Steven Pacia (1 January 2005). Complementary and Alternative Therapies for Epilepsy. Demos Medical Publishing. صفحات 378–. ISBN 978-1-934559-08-6.