ميتفورمين: الفرق بين النسختين

هذه الصفحة تخضع لتحريرٍ مُكثّفٍ في الفترة الحالية
من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
تصفح التاريخ تفاعلياً
[نسخة منشورة][نسخة منشورة]
→ التعديل السابقالتعديل اللاحق ←
تم حذف المحتوى تمت إضافة المحتوى
مرئينص الويكي
لا ملخص تعديل
سطر 55: سطر 55:
}}
}}
}}
}}

يُعد '''الميتفورمين''' الذي يُباع تحت [[الاسم التجاري]] [[جلوكوفاج]] {{إنج|Glucophage}} '''([[اسم معتمد بريطاني]]، [[اسم معتمد أمريكي]]، [[اسم دولي غير مسجل الملكية|اسم دولي غير مسجّل الملكيّة]]، يُسوّق بالأسماء جلوكوفاج، وجلوكومين، وميتفورال، وسيوفور، وديالون، وبروت، وكاربوفاج، وريوميت، وفورميت، وفورتاميت، وغلومتزا، وأوبيمت، وغلوفورمين، وديانبين، وديابيكس، وديافورمين، وميتفوغاما)'''، دواء [[خافضات سكر الدم|خافض لسكر الدم]] يؤخذ عن طريق الفم من فئة البيغوانيد. وهو خط العلاج الأول لعلاج [[سكري النوع الثاني|السكري النمط الثاني]]،<ref name="AHFS2016">{{استشهاد ويب
| url = https://www.drugs.com/monograph/metformin-hydrochloride.html
| title = Metformin Hydrochloride
| publisher = The American Society of Health-System Pharmacists
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20161224162245/https://www.drugs.com/monograph/metformin-hydrochloride.html
| archivedate = 24 December 2016
| accessdate = 2 January 2017
}}</ref><ref name="Ann2016">{{استشهاد بدورية محكمة|displayauthors=6|title=Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis|journal=Annals of Internal Medicine|volume=164|issue=11|pages=740–51|date=June 2016|PMID=27088241|DOI=10.7326/M15-2650}}</ref> خاصة في الأشخاص الذين [[فرط الوزن|يعانون من زيادة الوزن]] أو [[السمنة]].<ref>{{استشهاد بكتاب|title=Clinical Obesity|date=2008|publisher=John Wiley & Sons|place=Oxford|ISBN=978-0-470-98708-7|page=262|edition=2nd|url=https://books.google.com/books?id=qGVnItPoPCYC&pg=PA262|archiveurl=https://web.archive.org/web/20170908185309/https://books.google.com/books?id=qGVnItPoPCYC&pg=PA262|archivedate=2017-09-08}}</ref> كما أنها تستخدم في علاج [[متلازمة تكيس المبايض]].<ref name="AHFS2016" /> لا يرتبط بزيادة الوزن،<ref name="Pres2014">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Type 2 diabetes and metformin. First choice for monotherapy: weak evidence of efficacy but well-known and acceptable adverse effects|journal=Prescrire International|volume=23|issue=154|pages=269–72|date=November 2014|PMID=25954799}}</ref> ويتم تناوله عن طريق الفم.<ref name="AHFS2016" /> يستخدم أحيانًا كإضافة خارج الملصق لتقليل مخاطر زيادة الوزن لدى الأشخاص الذين يتناولون [[مضاد الذهان|مضادات الذهان]] وكذلك [[فينيلزين]].<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|last=de Silva|first=Varuni Asanka|last2=Suraweera|first2=Chathurie|last3=Ratnatunga|first3=Suhashini S.|last4=Dayabandara|first4=Madhubashinee|last5=Wanniarachchi|first5=Nimali|last6=Hanwella|first6=Raveen|date=2016-10-03|title=Metformin in prevention and treatment of antipsychotic induced weight gain: a systematic review and meta-analysis|url=https://doi.org/10.1186/s12888-016-1049-5|journal=BMC Psychiatry|volume=16|issue=1|pages=341|DOI=10.1186/s12888-016-1049-5|issn=1471-244X|PMCID=5048618|PMID=27716110}}</ref><ref>Clinical Guidelines Task Force, [[International Diabetes Federation]] (2005). {{وصلة بي دي إف|[https://www.idf.org/webdata/docs/GGT2D%2009%20Oral%20therapy.pdf "Glucose control: oral therapy"]|100&nbsp;KB}}. In: ''[http://www.idf.org/Global_guideline Global Guideline for Type 2 Diabetes]''. Brussels: International Diabetes Federation, 35–8. Retrieved November 6, 2007. {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20160303165531/http://www.idf.org/webdata/docs/GGT2D%2009%20Oral%20therapy.pdf|date=03 مارس 2016}}</ref><ref name="NICErecommendations">{{vcite book|author=National Collaborating Centre for Chronic Conditions|title=Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update)|location=London|publisher=Royal College of Physicians|year=2008|isbn=978-1-86016-333-3|pages=86|url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG66FullGuideline0509.pdf|format=pdf}} {{webarchive|url=https://web.archive.org/web/20130626042003/http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG66FullGuideline0509.pdf|date=26 يونيو 2013}}</ref><ref name="ADAstandardsOfCare">{{Vcite journal|author=[[American Diabetes Association]]|title=Standards of medical care in diabetes—2009|journal=Diabetes Care|volume=32 Suppl 1|pages=S13–61|year=2009|pmid=19118286|doi=10.2337/dc09-S013|url=http://care.diabetesjournals.org/content/32/Supplement_1/S13.full}}</ref>

تم حدّ استخدامه في [[سكري حملي|سكري الحوامل]] بسبب مخاوف تتعلّق بالسلامة. وقد جُرّب في أمراض أخرى تلعب بها [[مقاومة الإنسولين]] دورًا مهمًا. يعمل الميتفورمين عن طريق تثبيط [[استحداث الجلوكوز|إنتاج الجلوكوز]] من الكبد.<ref>{{استشهاد ويب
| مسار = https://www.onlineclinic.co.uk/diabetes/metformin
| عنوان = How does this medication work?
| ناشر = OnlineClinic
| تاريخ الوصول = 2015-01-30
| مسار أرشيف = https://web.archive.org/web/20160722062937/http://www.onlineclinic.co.uk/metformin.html
| تاريخ أرشيف = 22 يوليو 2016
}}</ref>يسبب الميتفورمين بعض [[تفاعلات دوائية ضائرة|الآثار الضائرة]] عندما يوصف بشكل مناسب (الأكثر شيوعًا هو اضطراب الجهاز الهضمي) وارتُبط بخطر منخفض [[نقص سكر الدم|لنقص سكر الدم]]. يمكن أن يشكّل الحماض اللاكتاتي (ارتفاع مستوى [[حمض اللبنيك]] في [[دم|الدم]]) مصدر قلق خطير عند تناول جرعة زائدة وعند وصفه لمرضى مع موانع الاستعمال.


الميتفورمين جيد التحمل بشكل عام.<ref name="pmid26680745">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Metformin is not just an antihyperglycaemic drug but also has protective effects on the vascular endothelium|journal=Acta Physiologica|volume=219|issue=1|pages=138–151|date=January 2017|PMID=26680745|DOI=10.1111/apha.12644}}</ref> تشمل الآثار الضارة الشائعة [[إسهال|الإسهال]] [[غثيان|والغثيان]] وآلام البطن.<ref name="AHFS20162">{{استشهاد ويب
| url = https://www.drugs.com/monograph/metformin-hydrochloride.html
| title = Metformin Hydrochloride
| publisher = The American Society of Health-System Pharmacists
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20161224162245/https://www.drugs.com/monograph/metformin-hydrochloride.html
| archivedate = 24 December 2016
| accessdate = 2 January 2017
}}</ref> ولديه مخاطر [[نقص سكر الدم|منخفضة للتسبب في انخفاض نسبة السكر في الدم]].<ref name="AHFS20162" /> يُصدر قلق إذا تم استخدام الدواء بجرعات كبيرة جدًا أو تم وصفه للأشخاص الذين يعانون من مشاكل حادة في [[كلية|الكلى]].<ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Do Patients Die with or from Metformin-Associated Lactic Acidosis (MALA)? Systematic Review and Meta-analysis of pH and Lactate as Predictors of Mortality in MALA|journal=Journal of Medical Toxicology|volume=16|issue=2|pages=222–229|date=April 2020|PMID=31907741|PMCID=7099117|DOI=10.1007/s13181-019-00755-6}}</ref><ref name="pmid21617112">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency|journal=Diabetes Care|volume=34|issue=6|pages=1431–7|date=June 2011|PMID=21617112|PMCID=3114336|DOI=10.2337/dc10-2361}}</ref> لا ينصح باستخدامه لمن يعانون من [[مرض الكبد|أمراض الكبد]]. الميتفورمين هو عامل خافض [[فرط سكر الدم|لفرط سكر الدم]].<ref name="AHFS20162" /> وهو يعمل عن طريق تقليل [[استحداث الجلوكوز|إنتاج الجلوكوز]] في [[كبد|الكبد]]، عن طريق زيادة حساسية الأنسولين في أنسجة الجسم،<ref name="AHFS20162" /> وزيادة إفراز<nowiki/>[[عامل نمو|عامل النمو (GDF15)]]، مما يقلل الشهية وتناول السعرات الحرارية.<ref>name="pmid31875646" {{استشهاد بدورية محكمة|last=Coll|first=AP|last2=Chen|first2=M|last3=Taskar|first3=P|last4=Rimmington|first4=D|last5=Patel|first5=S|last6=Tadross|first6=JA|last7=Cimino|first7=I|last8=Yang|first8=M|last9=Welsh|first9=P|title=GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance.|journal=Nature|date=February 2020|volume=578|issue=7795|pages=444–448|DOI=10.1038/s41586-019-1911-y|PMID=31875646|PMCID=7234839}}</ref><ref>{{استشهاد بدورية محكمة|last=Day|last7=Lu|last2=Ford|first2=Rebecca J.|last3=Smith|first3=Brennan K.|last4=Mohammadi-Shemirani|first4=Pedrum|last5=Morrow|first5=Marisa R.|last6=Gutgesell|first6=Robert M.|first=Emily A.|last8=Raphenya|first7=Rachel|first8=Amogelang R.|last9=Kabiri|first9=Mostafa|title=Metformin-induced increases in [[GDF15]] are important for suppressing appetite and promoting weight loss|journal=Nature Metabolism|date=December 2019|volume=1|issue=12|pages=1202–1208|DOI=10.1038/s42255-019-0146-4|PMID=32694673}}</ref> <ref name="Medical Management of Diabesity: Do">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Medical Management of Diabesity: Do We Have Realistic Targets?|journal=Current Diabetes Reports|volume=17|issue=1|pages=4|date=January 2017|PMID=28101792|DOI=10.1007/s11892-017-0828-9}}</ref>


اكتشف الميتفورمين في عام 1922.<ref name="Fis2010">{{استشهاد بكتاب|title=Analogue-based Drug Discovery II|date=2010|publisher=John Wiley & Sons|ISBN=978-3-527-63212-1|pages=49|url=https://books.google.com/books?id=h2Kd8ci4Ln8C&pg=PA49|archiveurl=https://web.archive.org/web/20170908185310/https://books.google.com/books?id=h2Kd8ci4Ln8C&pg=PA49|archivedate=2017-09-08}}</ref> بدأ الطبيب الفرنسي جان ستيرن الدراسة على البشر في الخمسينيات من القرن الماضي.<ref name="Fis2010" /> قدم كدواء في فرنسا عام 1957 والولايات المتحدة عام 1995.<ref name="AHFS20163">{{استشهاد ويب
| url = https://www.drugs.com/monograph/metformin-hydrochloride.html
| title = Metformin Hydrochloride
| publisher = The American Society of Health-System Pharmacists
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20161224162245/https://www.drugs.com/monograph/metformin-hydrochloride.html
| archivedate = 24 December 2016
| accessdate = 2 January 2017
}}</ref><ref>{{استشهاد بكتاب|title=Herb, nutrient, and drug interactions : clinical implications and therapeutic strategies|date=2008|publisher=Mosby/Elsevier|place=St. Louis, Mo.|ISBN=978-0-323-02964-3|page=217|url=https://books.google.com/books?id=49kLK--eumEC&pg=PA217|archiveurl=https://web.archive.org/web/20170908185309/https://books.google.com/books?id=49kLK--eumEC&pg=PA217|archivedate=2017-09-08}}</ref> وهو [[قائمة الأدوية الأساسية النموذجية لمنظمة الصحة العالمية|مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية]].<ref name="WHO21st">{{استشهاد بكتاب|title=World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019|year=2019|author-link=World Health Organization|publisher=World Health Organization|place=Geneva|id=WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO}}</ref> الميتفورمين هو الدواء الأكثر استخدامًا لمرض السكري الذي يؤخذ عن طريق الفم.<ref name="Fis2010" /> وهو متوفر كدواء عام.<ref name="AHFS20163" /> في عام 2018، كان رابع أكثر الأدوية الموصوفة شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 83 مليون وصفة طبية.<ref>{{استشهاد ويب
| url = https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx
| title = The Top 300 of 2021
| website = ClinCalc
| accessdate = 18 February 2021
}}</ref><ref>{{استشهاد ويب
| url = https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/MetforminHydrochloride
| title = Metformin Hydrochloride - Drug Usage Statistics
| website = ClinCalc
| accessdate = 18 February 2021
}}</ref>

== الاستخدامات الطبية ==
يستخدم الميتفورمين لخفض نسبة السكر في [[دم|الدم]] لدى المصابين بداء [[سكري النوع الثاني|السكري النمط الثاني]].<ref name=":0">{{Cite web
| url = https://www.drugs.com/monograph/metformin-hydrochloride.html
| title = Metformin Hydrochloride
| date = 24 December 2016
| website = live
| publisher = The American Society of Health-System Pharmacists
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20161224162245/https://www.drugs.com/monograph/metformin-hydrochloride.html
| accessdate = 2 January 2017
}}</ref> كما أنه يستخدم كعامل خط ثاني [[عقم|للعقم]] عند أولئك الذين يعانون من متلازمة [[كيسة مبيضية|تكيس المبايض]].<ref name=":0" /><ref>Lord JM, Flight IH, Norman RJ (October 2003). "Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis". ''BMJ''. '''327''' (7421): 951–3. doi:10.1136/bmj.327.7421.951. PMC&nbsp;259161. PMID&nbsp;14576245.</ref>

=== داء السكري النمط الثاني ===
توصي كل من جمعية السكري الأمريكية و<nowiki/>[[كلية الأطباء الأمريكية|الكلية الأمريكية للأطباء]] بالميتفورمين كعامل خط أول لعلاج [[السكري|السكري النمط الثاني]].<ref>Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, Segal JB, Wilson LM, Chatterjee R, et&nbsp;al. (May 2011). "Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations". ''Annals of Internal Medicine''. '''154''' (9): 602–13. doi:10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00336. PMC&nbsp;3733115. PMID&nbsp;21403054.</ref><ref name=":1">Qaseem A, Humphrey LL, Sweet DE, Starkey M, Shekelle P (February 2012). "Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians". ''Annals of Internal Medicine''. '''156''' (3): 218–31. doi:10.7326/0003-4819-156-3-201202070-00011. PMID&nbsp;22312141.</ref><ref>Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et&nbsp;al. (June 2012). "Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)". ''Diabetes Care''. '''35''' (6): 1364–79. doi:10.2337/dc12-0413. PMC&nbsp;3357214. PMID&nbsp;22517736.</ref>إنه فعال مثل [[ريباغلينيد]] وأكثر فعالية من جميع أدوية داء السكري من النوع الثاني عن طريق الفم.<ref>Jia Y, Lao Y, Zhu H, Li N, Leung SW (January 2019). "Is metformin still the most efficacious first-line oral hypoglycaemic drug in treating type 2 diabetes? A network meta-analysis of randomized controlled trials". ''Obesity Reviews''. '''20''' (1): 1–12. doi:10.1111/obr.12753. PMID&nbsp;30230172</ref>

=== الفعالية ===
قدمت الدراسة الاستباقية لمرض السكري في [[المملكة المتحدة]]، وهي تجربة سريرية كبيرة أجريت في 1980-1990، دليلاً على أن الميتفورمين قلل من معدل النتائج السلبية للقلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن مع داء السكري من النوع 2 مقارنة بالعوامل الأخرى الخافضة لفرط سكر الدم.<ref>"Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group". ''Lancet''. '''352''' (9131): 854–65. September 1998. doi:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. PMID&nbsp;9742977. S2CID&nbsp;19208426.</ref> ومع ذلك، فإن الأدلة المتراكمة من تجارب أخرى وأكثر حداثة، قللت من الثقة في فعالية الميتفورمين للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية.<ref>Selvin E, Bolen S, Yeh HC, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, et&nbsp;al. (October 2008). "Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review". ''Archives of Internal Medicine''. '''168''' (19): 2070–80. doi:10.1001/archinte.168.19.2070. PMC&nbsp;2765722. PMID&nbsp;18955635.</ref><ref>Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel JP, et&nbsp;al. (2012). "Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials". ''PLOS Medicine''. '''9''' (4): e1001204. doi:10.1371/journal.pmed.1001204. PMC&nbsp;3323508. PMID&nbsp;22509138.</ref> تتحسن النتائج حتى عند المصابين بدرجة معينة من أمراض الكلى أو قصور القلب أو أمراض الكبد المزمنة.<ref>Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, Cameron CB, Stanifer JW, Mock CK, et&nbsp;al. (February 2017). "Clinical Outcomes of Metformin Use in Populations With Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, or Chronic Liver Disease: A Systematic Review". ''Annals of Internal Medicine''. '''166''' (3): 191–200. doi:10.7326/M16-1901. PMC&nbsp;5293600. PMID&nbsp;28055049.</ref>

الإرشادات العلاجية للجمعيات المهنية الكبرى، بما في ذلك الرابطة الأوروبية لدراسة [[السكري|مرض السكري]]، و<nowiki/>[[الجمعية الأوروبية لطب القلب|الجمعية الأوروبية لأمراض القلب]]، والجمعية الأمريكية لمرض السكري، تصف الآن الدليل على الفوائد القلبية الوعائية للميتفورمين باعتبارها ملتبسة.<ref name=":1" /><ref>Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, et&nbsp;al. (May 2014). "ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD - summary". ''Diabetes & Vascular Disease Research''. '''11''' (3): 133–73. doi:10.1177/1479164114525548. PMID&nbsp;24800783.</ref>

في عام 2017، تم تحديث إرشادات الكلية الأمريكية للأطباء للتعرف على الميتفورمين باعتباره العلاج الأول لمرض السكري من النوع 2. تحل هذه الإرشادات محل المراجعات السابقة. على سبيل المثال، وجدت مراجعة عام 2014 دليلًا مبدئيًا على أن الأشخاص الذين عولجوا [[سلفونيليوريا|بالسلفونيل يوريا]] كانوا أكثر عرضة لخطر الإصابة بانخفاض شديد في نسبة السكر في الدم (RR 5.64)، على الرغم من أن مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية غير المميتة كانت أقل من مخاطر أولئك الذين عولجوا بالميتفورمين (RR 0.67). لم تتوفر بيانات كافية في ذلك الوقت لتحديد الخطر النسبي للوفاة أو الوفاة من أمراض القلب.<ref>Hemmingsen B, Schroll JB, Wetterslev J, Gluud C, Vaag A, Sonne DP, et&nbsp;al. (July 2014). "Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis". ''CMAJ Open''. '''2''' (3): E162-75. doi:10.9778/cmajo.20130073. PMC&nbsp;4185978. PMID&nbsp;25295236.</ref>

يقلل استخدام الميتفورمين من وزن الجسم لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2،<ref>Coll AP, Chen M, Taskar P, Rimmington D, Patel S, Tadross J, Cimino I, Yang M, Welsh P, Virtue S, Goldspink DA, Miedzybrodzka EL, Konopka AR, Esponda RR, Huang JT, Tung YL, Rodriguez-Cuenca S, Tomaz RA, Harding HP, Melvin A, Yeo GH, Preiss D, Vidal-Puig A, Vallier L, Nair KS, Wareham NJ, Ron D, Gribble FM, Reimann F, Sattar N, Savage DB, Allan BB, O'Rahilly S (December 2019). "GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance". ''Nature''. '''578''' (7795): 444–448. doi:10.1038/s41586-019-1911-y. PMC&nbsp;7234839. PMID&nbsp;31875646.</ref><ref name=":2">Johansen K (January 1999). "Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis". ''Diabetes Care''. '''22''' (1): 33–7. doi:10.2337/diacare.22.1.33. PMID&nbsp;10333900.</ref>على عكس [[سلفونيليوريا|السلفونيل يوريا]]، الذي يرتبط بزيادة الوزن.<ref name=":2" /> تظهر بعض الأدلة أن الميتفورمين يرتبط بفقدان الوزن عند من يعانون من السمنة في حالة عدم وجود مرض السكري.<ref>Golay A (January 2008). "Metformin and body weight". ''International Journal of Obesity''. '''32''' (1): 61–72. doi:10.1038/sj.ijo.0803695. PMID&nbsp;17653063.</ref><ref>Mead E, Atkinson G, Richter B, Metzendorf MI, Baur L, Finer N, et&nbsp;al. (November 2016). "Drug interventions for the treatment of obesity in children and adolescents". ''The Cochrane Database of Systematic Reviews''. '''11''': CD012436. doi:10.1002/14651858.CD012436. hdl:10149/620651. PMC&nbsp;6472619. PMID&nbsp;27899001</ref> لدى الميتفورمين مخاطر أقل للإصابة بنقص السكر في الدم مقارنة بالسلفونيل يوريا،<ref name=":3">Maharani U (2009). "Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia". In Papadakis MA, McPhee SJ (eds.). ''Current Medical Diagnosis and Treatment 2010'' (49th&nbsp;ed.). McGraw-Hill Medical. pp.&nbsp;1092–93. ISBN&nbsp;<bdi>978-0-07-162444-2</bdi>.</ref> <ref name=":4">This reference is used 3 times on this page.</ref>على الرغم من حدوث نقص السكر في الدم بشكل غير شائع أثناء التمرينات الرياضية الشديدة، أو نقص السعرات الحرارية، أو عند استخدامه مع عوامل أخرى لخفض نسبة السكر في الدم.<ref>DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM (2005). ''Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach''. New York: McGraw-Hill. ISBN&nbsp;<bdi>978-0-07-141613-9</bdi>.</ref><ref>"Glucophage package insert". Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009.</ref> يقلل الميتفورمين بشكل متواضع من مستويات [[بروتين دهني منخفض الكثافة|البروتين الدهني منخفض الكثافة]] و<nowiki/>[[ثلاثي الغليسريد|الدهون الثلاثية]].<ref name=":3" /><ref name=":4" />

=== متلازمة تكيس المبايض ===
في أولئك الذين يعانون من متلازمة تكيس المبايض (PCOS)، تظهر أدلة أولية أن استخدام الميتفورمين يزيد من معدل المواليد الأحياء.<ref name=":5">Morley LC, Tang T, Yasmin E, Norman RJ, Balen AH (November 2017). "Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility". ''The Cochrane Database of Systematic Reviews''. '''11''': CD003053. doi:10.1002/14651858.CD003053.pub6. PMC&nbsp;6486196. PMID&nbsp;29183107. <q>Our updated review suggests that metformin alone may be beneficial over placebo for live birth, although the evidence quality was low.</q></ref> وهذا يشمل أولئك الذين لم يتمكنوا من الحمل مع عقار [[كلوميفين]].<ref>{{cite journal|vauthors=Ghazeeri GS, Nassar AH, Younes Z, Awwad JT|title=Pregnancy outcomes and the effect of metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome: an overview|journal=Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica|volume=91|issue=6|pages=658–78|date=June 2012|pmid=22375613|doi=10.1111/j.1600-0412.2012.01385.x|s2cid=41145972}}</ref> لا يبدو أن الميتفورمين يغير من خطر [[إجهاض|الإجهاض]].<ref name=":5" /> عثر على عدد من الفوائد الأخرى أيضًا أثناء الحمل وفي الأشخاص غير الحوامل المصابين بمتلازمة تكيس المبايض.<ref>{{cite journal|vauthors=Kumar P, Khan K|title=Effects of metformin use in pregnant patients with polycystic ovary syndrome|journal=Journal of Human Reproductive Sciences|volume=5|issue=2|pages=166–9|date=May 2012|pmid=23162354|pmc=3493830|doi=10.4103/0974-1208.101012}}</ref><ref>{{cite journal|vauthors=Tay CT, Joham AE, Hiam DS, Gadalla MA, Pundir J, Thangaratinam S, Teede HJ, Moran LJ|display-authors=6|title=Pharmacological and surgical treatment of nonreproductive outcomes in polycystic ovary syndrome: An overview of systematic reviews|journal=Clinical Endocrinology|volume=89|issue=5|pages=535–553|date=November 2018|pmid=29846959|doi=10.1111/cen.13753|doi-access=free}}</ref> في مراجعة محدثة لـكوشران (2020) حول الميتفورمين مقابل الدواء الوهمي او عدم العلاج قبل أو أثناء [[إمناء اصطناعي|التلقيح الاصطناعي]] اوالحقن المجهري لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض، لم يتم العثور على دليل قاطع على معدلات المواليد الحية المحسنة.<ref name=":9">{{cite journal|vauthors=Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Macedo CR|title=Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|volume=12|pages=CD006105|date=December 2020|pmid=33347618|doi=10.1002/14651858.CD006105.pub4}}</ref>في بروتوكولات ناهض الهرمون المطلق لموجهة [[غدة تناسلية|الغدد التناسلية]] الطويلة كان هناك عدم يقين في الأدلة على معدلات المواليد الحية المحسنة ولكن يمكن أن تكون هناك زيادات في معدل الحمل السريري.<ref name=":92">{{cite journal|vauthors=Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Macedo CR|title=Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|volume=12|pages=CD006105|date=December 2020|pmid=33347618|doi=10.1002/14651858.CD006105.pub4}}</ref> باختصار بروتوكولات مضادات الهرمون المطلق لمواجهة الغدد التناسلية قد يقلل الميتفورمين معدلات المواليد الأحياء مع عدم اليقين بشأن تأثيره على معدل الحمل السريري.<ref name=":96">{{cite journal|vauthors=Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Macedo CR|title=Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|volume=12|pages=CD006105|date=December 2020|pmid=33347618|doi=10.1002/14651858.CD006105.pub4}}</ref> قد يؤدي الميتفورمين إلى انخفاض في [[متلازمة فرط التنبيه المبيضي|متلازمة فرط تنبيه المبيض]] ولكن يمكن أن يأتي مع تكرار أكبر للآثار الجانبية.<ref name=":93">{{cite journal|vauthors=Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Macedo CR|title=Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|volume=12|pages=CD006105|date=December 2020|pmid=33347618|doi=10.1002/14651858.CD006105.pub4}}</ref> كان هناك عدم يقين بشأن تأثير الميتفورمين على الإجهاض.<ref name=":95">{{cite journal|vauthors=Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Macedo CR|title=Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|volume=12|pages=CD006105|date=December 2020|pmid=33347618|doi=10.1002/14651858.CD006105.pub4}}</ref> لا تدعم الأدلة الاستخدام العام أثناء الحمل لتحسين نتائج الأمهات والرضع عند النساء البدينات.<ref>{{cite journal|vauthors=Dodd JM, Grivell RM, Deussen AR, Hague WM|title=Metformin for women who are overweight or obese during pregnancy for improving maternal and infant outcomes|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|volume=7|pages=CD010564|date=July 2018|pmid=30039871|pmc=6513233|doi=10.1002/14651858.CD010564.pub2}}</ref>

أوصى المعهد الوطني للصحة والتفوق السريري في المملكة المتحدة في عام 2004 بإعطاء الميتفورمين للنساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض ومؤشر كتلة الجسم فوق 25 للإباضة والعقم عندما تفشل العلاجات الأخرى في تحقيق النتائج.<ref name="NICEfertility">{{cite book|author=National Collaborating Centre for Women's and Children's Health|title=Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems|location=London|publisher=Royal College of Obstetricians and Gynaecologists|year=2004|isbn=978-1-900364-97-3|pages=58–59|url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg011fullguideline.pdf|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20090711000422/http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG011fullguideline.pdf|archive-date=2009-07-11}}</ref> لا توصي إرشادات الممارسة السريرية البريطانية والدولية بالميتفورمين كعلاج من الدرجة الأولى أو لا توصي به على الإطلاق،<ref>{{cite web
| url = http://www.rcog.org.uk/files/rcog-corp/uploaded-files/SAC13metformin-minorrevision.pdf
| title = Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome
| date = December 2008
| work = Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13
| publisher = Royal College of Obstetricians and Gynaecologists
| archive-url = https://www.webcitation.org/5m73m3kuM?url=http://www.rcog.org.uk/files/rcog-corp/uploaded-files/SAC13metformin-minorrevision.pdf
| archive-date = 2009-12-18
| access-date = 2009-12-13
| vauthors = Balen A
| url-status = dead
}}</ref> باستثناء النساء اللاتي يعانين من عدم تحمل الجلوكوز.<ref name="pmid18308833">{{cite journal|author=The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group|title=Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome|journal=Human Reproduction|volume=23|issue=3|pages=462–77|date=March 2008|pmid=18308833|doi=10.1093/humrep/dem426|doi-access=free}}</ref> تشير الدلائل الإرشادية إلى عقار [[كلوميفين]] (دواء معالج للعقم) كخيار علاجي أول، وتؤكد على تعديل نمط الحياة بشكل مستقل عن العلاج الطبي. يقلل علاج الميتفورمين من خطر الإصابة بداء السكري من النوع 2 لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض اللاتي أظهرن ضعفًا في تحمل الجلوكوز عند خط الأساس.<ref name="pmid20840272">{{cite journal|vauthors=Diamanti-Kandarakis E, Economou F, Palimeri S, Christakou C|title=Metformin in polycystic ovary syndrome|journal=Annals of the New York Academy of Sciences|volume=1205|issue=1|pages=192–8|date=September 2010|pmid=20840272|doi=10.1111/j.1749-6632.2010.05679.x|s2cid=44203632|bibcode=2010NYASA1205..192D}}</ref><ref name="pmid19841045">{{cite journal|vauthors=Diamanti-Kandarakis E, Christakou CD, Kandaraki E, Economou FN|title=Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome|journal=European Journal of Endocrinology|volume=162|issue=2|pages=193–212|date=February 2010|pmid=19841045|doi=10.1530/EJE-09-0733|doi-access=free}}</ref>

=== داء السكري والحمل ===
وجدت مراجعة شاملة لاستخدام الميتفورمين أثناء الحمل مقارنة بالأنسولين وحده أمانًا جيدًا على المدى القصير لكل من الأم والطفل، ولكن الأمان غير واضح على المدى الطويل.<ref>{{cite journal|vauthors=Butalia S, Gutierrez L, Lodha A, Aitken E, Zakariasen A, Donovan L|title=Short- and long-term outcomes of metformin compared with insulin alone in pregnancy: a systematic review and meta-analysis|journal=Diabetic Medicine|volume=34|issue=1|pages=27–36|date=January 2017|pmid=27150509|doi=10.1111/dme.13150|s2cid=3418227}}</ref> وجدت العديد من الدراسات القائمة على الملاحظة والتجارب العشوائية ذات الشواهد أن الميتفورمين فعال وآمن مثل الأنسولين لإدارة سكري الحمل.<ref>{{cite journal|vauthors=Kitwitee P, Limwattananon S, Limwattananon C, Waleekachonlert O, Ratanachotpanich T, Phimphilai M, Nguyen TV, Pongchaiyakul C|display-authors=6|title=Metformin for the treatment of gestational diabetes: An updated meta-analysis|journal=Diabetes Research and Clinical Practice|volume=109|issue=3|pages=521–32|date=September 2015|pmid=26117686|doi=10.1016/j.diabres.2015.05.017}}</ref><ref>{{cite journal|vauthors=Kitwitee P, Limwattananon S, Limwattananon C, Waleekachonlert O, Ratanachotpanich T, Phimphilai M, Nguyen TV, Pongchaiyakul C|display-authors=6|title=Metformin for the treatment of gestational diabetes: An updated meta-analysis|journal=Diabetes Research and Clinical Practice|volume=109|issue=3|pages=521–32|date=September 2015|pmid=26117686|doi=10.1016/j.diabres.2015.05.017}}</ref> ومع ذلك، فقد أثيرت العديد من المخاوف وهناك نقص في الأدلة على سلامة الميتفورمين على المدى الطويل لكل من الأم والطفل.<ref name="Balsells2015">{{cite journal|vauthors=Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R|title=Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis|journal=BMJ|volume=350|pages=h102|date=January 2015|pmid=25609400|pmc=4301599|doi=10.1136/bmj.h102|type=Systematic Review & Meta-Analysis}}</ref> بالمقارنة مع الأنسولين، فإن النساء المصابات بسكري الحمل المعالجات بالميتفورمين يكتسبن وزنًا أقل ويقل احتمال الإصابة بتسمم الحمل أثناء الحمل.<ref name="Balsells20152">{{cite journal|vauthors=Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R|title=Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis|journal=BMJ|volume=350|pages=h102|date=January 2015|pmid=25609400|pmc=4301599|doi=10.1136/bmj.h102|type=Systematic Review & Meta-Analysis}}</ref> <ref>{{cite journal|vauthors=Alqudah A, McKinley MC, McNally R, Graham U, Watson CJ, Lyons TJ, McClements L|title=Risk of pre-eclampsia in women taking metformin: a systematic review and meta-analysis|journal=Diabetic Medicine|volume=35|issue=2|pages=160–172|date=February 2018|pmid=29044702|doi=10.1111/dme.13523|url=https://pure.qub.ac.uk/portal/en/publications/the-risk-of-preeclampsia-in-women-taking-metformin-systematic-review-and-metaanalysis(8020376c-6e9c-4795-af4b-15441b5773bf).html|s2cid=40045912}}</ref>الأطفال الذين يولدون لنساء عولجن بالميتفورمين لديهم دهون حشوية أقل ، وهذا قد يجعلهم أقل عرضة لمقاومة الأنسولين في وقت لاحق من الحياة.<ref name="SivalingamMyers2014">{{cite journal|vauthors=Sivalingam VN, Myers J, Nicholas S, Balen AH, Crosbie EJ|title=Metformin in reproductive health, pregnancy and gynaecological cancer: established and emerging indications|journal=Human Reproduction Update|volume=20|issue=6|pages=853–68|year=2014|pmid=25013215|doi=10.1093/humupd/dmu037|doi-access=free}}</ref> أدى استخدام الميتفورمين لسكري الحمل إلى أطفال أصغر مقارنةً بالعلاج بالأنسولين. ومع ذلك، على الرغم من انخفاض الوزن عند الولادة في البداية، فإن الأطفال الذين تعرضوا للميتفورمين أثناء الحمل قد تسارع نموهم بعد الولادة، وكانوا أثقل في منتصف الطفولة من أولئك الذين تعرضوا للأنسولين أثناء الحمل. هذا النمط من انخفاض الوزن الأولي عند الولادة متبوعًا بنمو اللحاق بالركب الذي يتجاوز الأطفال المقارن قد ارتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية على المدى الطويل.<ref>{{cite journal|vauthors=Tarry-Adkins JL, Aiken CE, Ozanne SE|title=Neonatal, infant, and childhood growth following metformin versus insulin treatment for gestational diabetes: A systematic review and meta-analysis|journal=PLOS Medicine|volume=16|issue=8|pages=e1002848|date=August 2019|pmid=31386659|pmc=6684046|doi=10.1371/journal.pmed.1002848}}</ref>

=== تغير الوزن ===
عادة ما يرتبط استخدام الميتفورمين بفقدان الوزن.<ref>{{cite journal|vauthors=Yerevanian A, Soukas AA|title=Metformin: Mechanisms in Human Obesity and Weight Loss|journal=Current Obesity Reports|volume=8|issue=2|pages=156–164|date=June 2019|pmid=30874963|pmc=6520185|doi=10.1007/s13679-019-00335-3}}</ref> يبدو أنه آمن وفعال في مواجهة زيادة الوزن التي تسببها [[مضاد الذهان|الأدوية المضادة للذهان]] [[أولانزابين]] و<nowiki/>[[كلوزابين]] (دواء مهدئ).<ref name="Choi2015">{{cite journal|vauthors=Choi YJ|title=Efficacy of adjunctive treatments added to olanzapine or clozapine for weight control in patients with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis|journal=TheScientificWorldJournal|volume=2015|pages=970730|year=2015|pmid=25664341|pmc=4310265|doi=10.1155/2015/970730}}</ref><ref name="PraharajJana2011">{{cite journal|vauthors=Praharaj SK, Jana AK, Goyal N, Sinha VK|title=Metformin for olanzapine-induced weight gain: a systematic review and meta-analysis|journal=British Journal of Clinical Pharmacology|volume=71|issue=3|pages=377–82|date=March 2011|pmid=21284696|pmc=3045546|doi=10.1111/j.1365-2125.2010.03783.x}}</ref>على الرغم من وجود انعكاس بسيط في زيادة الوزن المرتبطة بالكلوزابين مع الميتفورمين، فإن الوقاية الأولية من زيادة الوزن تكون أكثر قيمة.<ref name="HolscherSiskind2016">{{cite journal|vauthors=Siskind DJ, Leung J, Russell AW, Wysoczanski D, Kisely S|title=Metformin for Clozapine Associated Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis|journal=PLOS ONE|volume=11|issue=6|pages=e0156208|year=2016|pmid=27304831|pmc=4909277|doi=10.1371/journal.pone.0156208|bibcode=2016PLoSO..1156208S}}</ref>

=== استخدم مع الأنسولين ===
قد يقلل الميتفورمين من متطلبات [[إنسولين|الأنسولين]] في مرض السكري النمط الأول، وإن كان ذلك مع زيادة خطر الإصابة بنقص السكر في الدم.<ref name=":02">{{cite journal|vauthors=Vella S, Buetow L, Royle P, Livingstone S, Colhoun HM, Petrie JR|title=The use of metformin in type 1 diabetes: a systematic review of efficacy|journal=Diabetologia|volume=53|issue=5|pages=809–20|date=May 2010|pmid=20057994|doi=10.1007/s00125-009-1636-9|doi-access=free}}</ref>

== موانع الاستعمال ==
يمنع استخدم الميتفورمين في الأشخاص الذين يعانون من:

* ضعف كلوي حاد (معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) أقل من 30 مل / دقيقة / 1.73 م 2)

* [[فرط التحسس|فرط الحساسية]] المعروف للميتفورمين.

* [[الحماض الأيضي]] الحاد أو المزمن، بما في ذلك الحماض الكيتوني السكري (من مرض السكري غير المنضبط) مع أو بدون غيبوبة.

تعطى تحذيرات أيضًا فيما يتعلق باستخدام الميتفورمين في حالات القصور الكلوي الأقل خطورة، والأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر، وحالات نقص الأكسجين (على سبيل المثال، قصور القلب الاحتقاني الحاد)، والإفراط في تناول الكحول، والاختلال الكبدي، والاستخدام المتزامن لبعض الأدوية (مثل ا<nowiki/>[[أنهيدراز كربوني|لأنهيدراز الكربوني]] مثبطات مثل [[توبيرامات|توبيراميت]])، والجراحة، وغيرها من الإجراءات، أو في الأشخاص الذين خضعوا لدراسة إشعاعية مع إعطاء عامل تباين معالج باليود.{{بحاجة لمصدر طبي|[بحاجة لمصدر طبي]=[بحاجة لمصدر طبي]}} أو في حال وجود أية مشاكل تقلل من إخراج الكرياتينين خارج الجسم (مثل الصدمة القلبية أو [[نوبة قلبية|الاحتشاء القلبي]] الحاد أو الانتان الدموي) الحُمَاضٌ الاسْتِقْلابِي (حاد أو مزمن).

يوصى بإيقاف الميتفورمين مؤقتًا قبل أي إجراء يتضمن استخدام عوامل التباين باليود (مثل التصوير المقطعي المحوسب أو تصوير الأوعية الدموية) بسبب زيادة خطر الإصابة [[حمض اللبنيك|بالحماض اللبني]] الناتج عن ضعف وظائف الكلى. يمكن استئناف الميتفورمين بعد يومين بعد إدارة التباين، إذا كانت وظيفة الكلى كافية ومستقرة.

== الأعراض الجانبية ==
أشهر الأعراض الجانبية للميتفورمين والأكثر انتشاراً هي تهيّج الجهاز الهضمي، بما في ذلك الإسهال والتشنجات والغثيان والقيء وزيادة انتفاخ البطن. حيث يرتبط الميتفورمين بشكل أكثر شيوعًا بالأعراض الجانبية المَعِديّة المعوية (الأعراض الجانبية التي ترتبط بالجهاز الهضمي) من معظم الأدوية الأخرى المضادة لمرض السكر.<ref name="Bolen">{{cite journal|vauthors=Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, Wiley C, Selvin E, Wilson R, Bass EB, Brancati FL|display-authors=6|title=Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus|journal=Annals of Internal Medicine|volume=147|issue=6|pages=386–99|date=September 2007|pmid=17638715|doi=10.7326/0003-4819-147-6-200709180-00178|doi-access=free}}</ref> أخطر عرض جانبي ضار محتمل للميتفورمين هو [[الحامض اللاكتيكي|الحماض اللاكتيكي]] هذه المضاعفات نادرة، والغالبية العظمى من هذه الحالات مرتبطة بحالات مثل ضعف [[كبد|الكبد]] أو وظائف [[كلية|الكلى]]، وليس بالميتفورمين نفسه.<ref>{{cite journal|vauthors=Khurana R, Malik IS|title=Metformin: safety in cardiac patients|journal=Heart|volume=96|issue=2|pages=99–102|date=January 2010|pmid=19564648|doi=10.1136/hrt.2009.173773}}</ref> ليس من المستحسن استخدام الميتفورمين في الأشخاص الذين يعانون من أمراض الكلى الحادة، ولكن لا يزال يتم استخدامه بجرعات أقل عند المصابين بمشاكل في الكلى.<ref>{{cite journal|vauthors=Heaf J|title=Metformin in chronic kidney disease: time for a rethink|journal=Peritoneal Dialysis International|volume=34|issue=4|pages=353–7|date=June 2014|pmid=24711640|pmc=4079480|doi=10.3747/pdi.2013.00344}}</ref>

=== الجهاز الهضمي ===
يمكن أن يسبب اضطراب الجهاز الهضمي انزعاجًا شديدًا. وهو الأكثر شيوعًا عند إعطاء الميتفورمين لأول مرة، أو عند زيادة الجرعة.<ref name=":8">{{cite web
| url = https://bnf.nice.org.uk/drug/metformin-hydrochloride.html
| title = METFORMIN HYDROCHLORIDE
| website = NICE
| access-date = 2020-10-15
}}</ref> غالبًا ما يمكن تجنب الانزعاج عن طريق البدء بجرعة منخفضة (1.0 إلى 1.7 جرام / يوم) وزيادة الجرعة تدريجيًا، ولكن حتى مع الجرعات المنخفضة، قد لا يتمكن 5٪ من الأشخاص من تحمل الميتفورمين.<ref name=":82">{{cite web
| url = https://bnf.nice.org.uk/drug/metformin-hydrochloride.html
| title = METFORMIN HYDROCHLORIDE
| website = NICE
| access-date = 2020-10-15
}}</ref><ref name=":1">{{cite journal|vauthors=Fujita Y, Inagaki N|title=Metformin: New Preparations and Nonglycemic Benefits|journal=Current Diabetes Reports|volume=17|issue=1|pages=5|date=January 2017|pmid=28116648|doi=10.1007/s11892-017-0829-8|s2cid=9277684}}</ref> قد يؤدي استخدام مستحضرات بطيئة أو ممتدة المفعول إلى زيادة القدرة على التحمل.<ref name=":1" />

ارتبط استخدام الميتفورمين على المدى الطويل بزيادة مستويات [[هوموسيستين|الهوموسيستين]]،<ref name="Wulffele">{{cite journal|vauthors=Wulffelé MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, Donker AJ, Stehouwer CD|display-authors=6|title=Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial|journal=Journal of Internal Medicine|volume=254|issue=5|pages=455–63|date=November 2003|pmid=14535967|doi=10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x|s2cid=12507226|doi-access=free}}</ref> وسوء امتصاص [[فيتامين بي 12|فيتامين بي12]].<ref name=":83">{{cite web
| url = https://bnf.nice.org.uk/drug/metformin-hydrochloride.html
| title = METFORMIN HYDROCHLORIDE
| website = NICE
| access-date = 2020-10-15
}}</ref><ref name="Andres">{{cite journal|vauthors=Andrès E, Noel E, Goichot B|title=Metformin-associated vitamin B12 deficiency|journal=Archives of Internal Medicine|volume=162|issue=19|pages=2251–2|date=October 2002|pmid=12390080|doi=10.1001/archinte.162.19.2251-a}}</ref><ref name="Gilligan">{{cite journal|vauthors=Gilligan MA|title=Metformin and vitamin B12 deficiency|journal=Archives of Internal Medicine|volume=162|issue=4|pages=484–5|date=February 2002|pmid=11863489|doi=10.1001/archinte.162.4.484}}</ref> ترتبط الجرعات العالية والاستخدام المطول بزيادة حدوث [[نقص فيتامين بي 12|نقص فيتامين بي12]]،<ref>{{cite journal|vauthors=de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffelé MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJ, Stehouwer CD|display-authors=6|title=Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial|journal=BMJ|volume=340|pages=c2181|date=May 2010|pmid=20488910|pmc=2874129|doi=10.1136/bmj.c2181}}</ref> ويوصي بعض الباحثين باستراتيجيات الفحص أو الوقاية.<ref>{{cite journal|vauthors=Ting RZ, Szeto CC, Chan MH, Ma KK, Chow KM|title=Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin|journal=Archives of Internal Medicine|volume=166|issue=18|pages=1975–9|date=October 2006|pmid=17030830|doi=10.1001/archinte.166.18.1975|doi-access=free}}</ref>

=== الحماض اللاكتيكي ===
تقريباً لا يحدث الحماض اللبني أبدًا مع استخدام الميتفورمين أثناء الاستخدام الروتيني له.<ref>{{cite journal|vauthors=Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B|title=Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes|journal=Diabetologia|volume=52|issue=1|pages=17–30|date=January 2009|pmid=18941734|doi=10.1007/s00125-008-1157-y|doi-access=free}}</ref> تبلغ معدلات الحماض اللبني (اللاكتيكي) المرتبط بالميتفورمين حوالي تسعة لكل 100000 شخص/ سنة، وهو ما يماثل المعدل الأساسي للحماض اللبني في عموم السكان.<ref name="Stang">{{cite journal|vauthors=Stang M, Wysowski DK, Butler-Jones D|title=Incidence of lactic acidosis in metformin users|journal=Diabetes Care|volume=22|issue=6|pages=925–7|date=June 1999|pmid=10372243|doi=10.2337/diacare.22.6.925}}</ref> حيث بيّنت مراجعة منهجية إلى عدم وجود بيانات تربط بشكل نهائي بين الميتفورمين والحماض اللبني.<ref name="Salpeter">{{cite journal|vauthors=Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE|title=Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis|journal=Archives of Internal Medicine|volume=163|issue=21|pages=2594–602|date=November 2003|pmid=14638559|doi=10.1001/archinte.163.21.2594|doi-access=free}}</ref>

يعتبر الميتفورمين آمنًا بشكل عام للأشخاص الذين يعانون من [[مرض الكلية|مرض الكلى]] المزمن الخفيف إلى المتوسط، مع تقليل تناسبي لجرعة الميتفورمين وفقًا لشدة [[معدل الترشيح الكبيبي|معدل الترشيح الكبيبي المقدر]] (eGFR) ومع التقييم الدوري لوظائف الكلى (على سبيل المثال، القياس الدوري [[الكرياتينين|للكرياتينين]] في البلازما).<ref>{{cite journal|vauthors=Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, Bailey CJ, McGuire DK|title=Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review|journal=JAMA|volume=312|issue=24|pages=2668–75|date=2014|pmid=25536258|pmc=4427053|doi=10.1001/jama.2014.15298}}</ref> توصي [[إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة)|الغذاء والدواء اإدارةلأمريكية (FDA)]] بتجنب استخدام الميتفورمين في أمراض الكلى المزمنة الأكثر شدة، أقل من الحد الأقصى [[معدل الترشيح الكبيبي|لمعدل الترشيح الكبيبي المقدر]] (eGFR) 30 مل/ دقيقة/ 1.73 متر مربع.<ref name="FDA Safety">{{cite web
| url = https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-warnings-regarding-use-diabetes-medicine-metformin-certain
| title = FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function
| date = 14 November 2017
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| access-date = 21 December 2018
}}</ref> يقل امتصاص الكبد للاكتات باستخدام الميتفورمين لأن اللاكتات هي ركيزة لتكوين السكر في الكبد، وهي عملية يثبطها الميتفورمين. في الأفراد الأصحاء يتم التخلص من هذا الفائض الطفيف من خلال آليات أخرى (بما في ذلك الامتصاص من قبل الكلى غير المصابة)، ولا يحدث ارتفاع ملحوظ في مستويات اللاكتات في الدم.<ref name="Umesh">{{cite book|vauthors=Maharani U|veditors=Papadakis MA, McPhee SJ|chapter=Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia|title=Current Medical Diagnosis and Treatment 2010|edition=49th|publisher=McGraw-Hill Medical|year=2009|pages=[https://archive.org/details/isbn_9780071624442/page/1092 1092–93]|isbn=978-0-07-162444-2|url-access=registration|url=https://archive.org/details/isbn_9780071624442/page/1092}}</ref> نظرًا لضعف شديد في وظائف الكلى، يتم تقليل تصفية الميتفورمين واللاكتات، مما يؤدي إلى زيادة مستويات كليهما، وربما يتسبب في تراكم حمض اللاكتيك. لأن الميتفورمين يقلل من امتصاص الكبد للاكتات، فإن أي حالة قد تعجل من الحماض اللبني هي موانع. تشمل الأسباب الشائعة إدمان الكحول (بسبب استنفاد مخازن NAD+) وفشل القلب وأمراض الجهاز التنفسي (بسبب عدم كفاية أكسجة الأنسجة)؛ السبب الأكثر شيوعًا هو مرض الكلى.<ref name="Golan">{{cite book|vauthors=Shu AD, Myers MG, Shoelson SE|veditors=Golan ED, Tashjian AH, Armstrong EJ, Galanter JM, Armstrong AW, Arnaout RA, Rose HS|chapter=Chapter 29: Pharmacology of the Endocrine Pancreas|title=Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy|publisher=Lippincott, Williams & Wilkins|location=Philadelphia|year=2005|pages=540–41|isbn=978-0-7817-4678-6}}</ref>

قد يحدث أيضًا إنتاج اللاكتات المرتبط بالميتفورمين في الأمعاء الغليظة، مما قد يساهم في الإصابة بالحماض اللبني لدى الأشخاص الذين يعانون من عوامل الخطر.<ref name="Kirpichnikov">{{cite journal|vauthors=Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR|title=Metformin: an update|journal=Annals of Internal Medicine|volume=137|issue=1|pages=25–33|date=July 2002|pmid=12093242|doi=10.7326/0003-4819-137-1-200207020-00009|s2cid=9140541}}</ref> ومع ذلك، فإن الدلالة السريرية لهذا غير معروفة، ويعزى خطر الإصابة بالحماض اللبني المرتبط بالميتفورمين إلى انخفاض امتصاص الكبد بدلاً من زيادة إنتاج الأمعاء.<ref name="Umesh2">{{cite book|vauthors=Maharani U|veditors=Papadakis MA, McPhee SJ|chapter=Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia|title=Current Medical Diagnosis and Treatment 2010|edition=49th|publisher=McGraw-Hill Medical|year=2009|pages=[https://archive.org/details/isbn_9780071624442/page/1092 1092–93]|isbn=978-0-07-162444-2|url-access=registration|url=https://archive.org/details/isbn_9780071624442/page/1092}}</ref><ref name="Golan2">{{cite book|vauthors=Shu AD, Myers MG, Shoelson SE|veditors=Golan ED, Tashjian AH, Armstrong EJ, Galanter JM, Armstrong AW, Arnaout RA, Rose HS|chapter=Chapter 29: Pharmacology of the Endocrine Pancreas|title=Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy|publisher=Lippincott, Williams & Wilkins|location=Philadelphia|year=2005|pages=540–41|isbn=978-0-7817-4678-6}}</ref><ref>{{cite book|vauthors=Davis SN|veditors=Brunton L, Lazo J, Parker K|title=Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics|edition=11th|year=2006|publisher=[[McGraw-Hill]]|location=New York|isbn=978-0-07-142280-2|chapter=Chapter 60: Insulin, Oral Hypoglycemic Agents, and the Pharmacology of the Endocrine Pancreas|title-link=Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics}}</ref>

يزداد خطر الإصابة بالحماض اللبني المرتبط بالميتفورمين أيضًا بسبب تناول جرعة زائدة هائلة من الميتفورمين، على الرغم من أن الجرعات الكبيرة جدًا لا تكون قاتلة في كثير من الأحيان.<ref name="Teale">{{cite journal|vauthors=Teale KF, Devine A, Stewart H, Harper NJ|title=The management of metformin overdose|journal=Anaesthesia|volume=53|issue=7|pages=698–701|date=July 1998|pmid=9771180|doi=10.1046/j.1365-2044.1998.436-az0549.x|s2cid=45218798|doi-access=free}}</ref>

=== جرعة مفرطة ===
تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا بعد تناول جرعة زائدة [[تقيؤ|القيء]]، [[إسهال|والإسهال]]، و<nowiki/>[[ألم بطني|آلام البطن]]، و<nowiki/>[[عدم انتظام دقات القلب]]، و<nowiki/>[[نعاس|النعاس]]، ونادرًا نقص أو ارتفاع السكر في الدم.<ref name="Forrester">{{cite journal|vauthors=Forrester MB|title=Adult metformin ingestions reported to Texas poison control centers, 2000-2006|journal=Human & Experimental Toxicology|volume=27|issue=7|pages=575–83|date=July 2008|pmid=18829734|doi=10.1177/0960327108090589|s2cid=5413561|citeseerx=10.1.1.1031.9486}}</ref><ref name="Suchard">{{cite journal|vauthors=Suchard JR, Grotsky TA|title=Fatal metformin overdose presenting with progressive hyperglycemia|journal=The Western Journal of Emergency Medicine|volume=9|issue=3|pages=160–4|date=August 2008|pmid=19561734|pmc=2672258}}</ref> يعتبر علاج الجرعة الزائدة من الميتفورمين علاجاً داعمًا بشكل عام، حيث لا يوجد علاج محدد معروف. يُنصح بالعلاجات خارج الجسم في الجرعات الزائدة الشديدة.<ref name="Cal2015">{{cite journal|vauthors=Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ, Roberts DM, Lavergne V, Gosselin S, Hoffman RS, Nolin TD, Ghannoum M|display-authors=6|title=Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup|journal=Critical Care Medicine|volume=43|issue=8|pages=1716–30|date=August 2015|pmid=25860205|doi=10.1097/CCM.0000000000001002|s2cid=13861731}}</ref>

بسبب الوزن الجزيئي المنخفض للميتفورمين ونقص الارتباط ببروتين البلازما، فإن هذه التقنيات لها فائدة في إزالة الميتفورمين من بلازما الدم، مما يمنع زيادة إنتاج اللاكتات.<ref name="Cal20152">{{cite journal|vauthors=Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ, Roberts DM, Lavergne V, Gosselin S, Hoffman RS, Nolin TD, Ghannoum M|display-authors=6|title=Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup|journal=Critical Care Medicine|volume=43|issue=8|pages=1716–30|date=August 2015|pmid=25860205|doi=10.1097/CCM.0000000000001002|s2cid=13861731}}</ref> يمكن تحديد كمية الميتفورمين في الدم أو البلازما أو المصل لمراقبة العلاج أو تأكيد تشخيص التسمم أو للمساعدة في تحقيق الوفاة الشرعي. عادة ما تكون تركيزات الميتفورمين في الدم أو البلازما في نطاق 1-4 مل غم/ لتر في الأشخاص الذين يتلقون جرعات علاجية، 40-120 مل غم/ لتر في ضحايا الجرعة الزائدة الحادة، و 80-200 مل غم/ لتر في الوفيات. يتم استخدام تقنيات [[كروماتوغرافيا|الكروماتوغرافيا]] بشكل شائع.

=== التفاعلات ===
يتسبب [[سيميتيدين|السيميتيدين]] [[مضاد مستقبلات الهستامين 2]] في زيادة تركيز الميتفورمين في البلازما عن طريق تقليل تصفية الميتفورمين عن طريق الكلى؛<ref>{{cite journal|vauthors=Somogyi A, Stockley C, Keal J, Rolan P, Bochner F|author-link4=Paul Rolan|title=Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man|journal=British Journal of Clinical Pharmacology|volume=23|issue=5|pages=545–51|date=May 1987|pmid=3593625|pmc=1386190|doi=10.1111/j.1365-2125.1987.tb03090.x}}</ref> يتم التخلص من كل من الميتفورمين والسيميتيدين من الجسم عن طريق [[فسيولوجيا الكلية|الإفراز الأنبوبي]] (نقل المواد من الشعيرات الدموية حول الأنبوب إلى التجويف الأنبوبي الكلوي)، وكلاهما وخاصة الكاتيون (موجب الشحنة) من السيميتيدين، قد يتنافسان على نفس آلية النقل.<ref name="PI">{{cite web
| url = http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/020357s031,021202s016lbl.pdf
| title = Glucophage (metformin hydrochloride tablets) Label Information
| date = 27 August 2008
| publisher = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| archive-url = https://web.archive.org/web/20100922233241/http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/020357s031,021202s016lbl.pdf
| archive-date = 22 September 2010
| access-date = 2009-12-08
| author-link = Bristol-Myers Squibb
| author = Bristol-Myers Squibb
| url-status = live
}}</ref> وجدت [[تجربة عمياء|دراسة عشوائية]] مزدوجة التعمية أن [[سيفالكسين|المضاد الحيوي سيفاليكسين]] يزيد أيضًا من تركيزات الميتفورمين بآلية مماثلة؛ من الناحية النظرية قد تنتج الأدوية الكاتيونية الأخرى نفس التأثير.<ref name="PI2">{{cite web
| url = http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/020357s031,021202s016lbl.pdf
| title = Glucophage (metformin hydrochloride tablets) Label Information
| date = 27 August 2008
| publisher = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| archive-url = https://web.archive.org/web/20100922233241/http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/020357s031,021202s016lbl.pdf
| archive-date = 22 September 2010
| access-date = 2009-12-08
| author-link = Bristol-Myers Squibb
| author = Bristol-Myers Squibb
| url-status = live
}}</ref>

يتفاعل الميتفورمين أيضًا مع [[مضادات الكولين|الأدوية المضادة للكولين]]، نظرًا لتأثيرها على حركة المعدة. تقلل الأدوية المضادة للكولين من حركة المعدة، وتطيل من الوقت الذي تقضيه الأدوية في الجهاز الهضمي. قد يؤدي هذا الضعف إلى امتصاص المزيد من الميتفورمين أكثر من عدم وجود عقار مضاد للكولين، مما يزيد من تركيز الميتفورمين في البلازما ويزيد من مخاطر الآثار الضارة.<ref name="May DDI Review">{{cite journal|vauthors=May M, Schindler C|title=Clinically and pharmacologically relevant interactions of antidiabetic drugs|journal=Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism|volume=7|issue=2|pages=69–83|date=April 2016|pmid=27092232|pmc=4821002|doi=10.1177/2042018816638050}}</ref>

== آلية التأثير ==
اقتُرِحت العديد من الآليات المحتملة لالية عمل الميتفورمين ولكن بقيت الآلية الجزيئية للميتفورمين غيرمفهومة تمامًا. فمن الاليات المقترحة انه يعمل على تثبيط السلسلة التنفسية للميتوكوندريا (المعقد 1)، تنشيط بروتين كينيز المُنشَّط بال<nowiki/>[[أدينوسين أحادي الفوسفات]]، تثبيط ارتفاع أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP) الناجم عن الجلوكاجون مع انخفاض تنشيط بروتين كينيز أ (PKA)، تثبيط نازع الهيدروجين من فوسفات الجليسرول في المايتوكندريا، وتأثيره على النبيتات الجرثومية المعوية. كما أن الميتفورمين له تأثيرات على الشهية ففي معظم الناس يؤدي الى فقدان الشهية، مما يقلل من السعرات الحرارية. ويقلل الميتفورمين من استحداث السكر (إنتاج الجلوكوز) في الكبد. كما يثبط الميتفورمين الإفراز القاعدي من الغدة النخامية لهرمون النمو، وهرمون قشر الكظر، والهرمون المنبه للجريب، والتعبير الوراثي عن البروبيوميلانوكورتين - بروتين سكري مؤلف من 240 حمض أميني-االَّذي يُساهم في تحسين الميتفورمين لحساسية الأنسولين في الجسم مع عدّة طرق عمل له على الأنسجة التي تشمل الكبد والعضلات الهيكلية والأنسجة الدهنية والمبايض.المريض العادي المصاب بالسكري من النوع الثاني لديه ثلاثة أضعاف المعدل الطبيعي لاستحداث السكر. ولكن العلاج بالميتفورمين يقلل هذا بأكثر من الثلث.

يحتاج الميتفورمين الى تنشيط بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين أحادي الفوسفات (AMPK) ليقوم بتثبيط إنتاج الجلوكوز في الكبد. و بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين هو إنزيم يلعب دورًا مهمًا في إشارات الأنسولين ، وتوازن طاقة الجسم بالكامل ، واستقلاب الجلوكوز والدهون. وحيث ان تنشيط AMPK كان مطلوبًا لزيادة التعبير عن شريك مثنوي مغاير، والذي بدوره أدى إلى تثبيط التعبير عن الجينات الكبدية لتكوين الجلوكوز ألا وهي كل من الفسفوينول بيروفات كاربوكسيكيناز والجلوكوز 6-فوسفاتاز. كثيرًا ما يستخدم الميتفورمين في الأبحاث جنبًا إلى جنب مع ريبونوكليوتيد AICA كمحفز AMPK. لا تزال الآلية التي من خلالها يزيد البايجوانيدات من نشاط AMPK غير مؤكدة ؛ ومع ذلك ، يزيد الميتفورمين من تركيز الأدينوزين أحادي الفوسفات (AMP) (على عكس التغيير في إجمالي AMP أو إجمالي AMP / ثلاثي فوسفات الأدينوزين). يثبط الميتفورمين إنتاج الأدينوزين أحادي الفوسفات(AMP) الدوري ، مما يعيق عمل الجلوكاجون ، وبالتالي يقلل مستويات الجلوكوز أثناء الصيام. يؤدي الميتفورمين أيضًا إلى حدوث تحول عميق في ملف المجتمع الميكروبي البرازي في الفئران المصابة بداء السكري ، وقد يساهم ذلك في طريقة عمله ربما من خلال التأثير على إفراز الببتيد -1 الذي يشبه الجلوكاجون.


بالإضافة إلى تثبيط إنتاج الجلوكوز في الكبد فان الميتفورمين يزيد من حساسية الأنسولين, كما ويعزز من امتصاص الجلوكوز الطرفي (عن طريق تحفيز الفسفرة لعامل معزز GLUT4) ، كما ويقلل من تثبيط أكسدة الأحماض الدهنية بفعل الأنسولين ويقلل امتصاص الجلوكوز من القناة الهضمية.يُعتقد ان زيادة الاستخدام الطرفي للجلوكوز ناتجة عن تحسن ارتباط الأنسولين بمستقبلات الأنسولين, حيث تم إثبات زيادة ارتباط الأنسولين بمستقبلاته بعد العلاج بالميتفورمين لدى مرضى السكري من النوع 2.

من المحتمل أيضًا أن يلعب AMPK دورًا في زيادة حساسية الأنسولين الطرفية, حيث يؤدي تناول الميتفورمين إلى زيادة نشاط AMPK في العضلات الهيكلية,, ومن المعروف أن AMPK يتسبب في نشر GLUT4 في غشاء البلازما ، مما يؤدي إلى امتصاص الجلوكوز المستقل عن الأنسولين.كما أن بعض العمليات الأيضية للميتفورمين تحدث بواسطة آليات مستقلة عن AMPK.

للميتفورمين تأثيرات غير مباشرة مضادة للأندروجين لدى النساء اللواتي يعانين من مقاومة الأنسولين مثل تلك المصابات بمتلازمة تكيس المبايض وذلك بسبب آثاره المفيدة على حساسية الأنسولين, حيت انه قد يساهم في تقيل مستويات هرمون التستوستيرون لدى هؤلاء النساء بنسبة تصل إلى 50٪. ولكن على الرغم من ذلك, وفقد جدت مراجعة كوكرين أن الميتفورمين كان فعالًا بشكل طفيف فقط لخفض مستويات الأندروجين لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض.

كما ان للميتفورمين تأثيرات مهمة على ميكروبيوم الأمعاء, مثل تأثيره على زيادة إنتاج الأغماتين بواسطة بكتيريا الأمعاء,لكن تبقى الأهمية النسبية لهذه الآلية مقارنة بالآليات الأخرى غير مؤكدة

'''حرائك الدواء'''

يمتلك الميتفورمين توافرًا بيولوجيا بنسبة 50-60٪ اذذا اخذ عن طريق الفم في ظل ظروف الصيام ,كما ان امتصاصه يكون بطيئا , كما ويصل إلى ذروة تركيزه في البلازما (Cmax) في غضون 1-3 ساعات من تناول الميتفورمين الفوري المفعول و4-8 ساعات مع تركيبات ممتدة الإطلاق. كما ان ارتباط الميتفورمين ببروتينات البلازما لا يكاد يذكر، كما يتضح من حجم توزيعه الواضح للغاية (300-1000 لتر بعد جرعة واحدة). عادة ما يتم الوصول إلى حالة الثبات في غضون يوم إلى يومين.

ان للميتفورمين قيم ثابتة لتفكك الحمض اللوغاريتمي (pKa) تبلغ وقيمها 2.8 و 11, لذلك فهو موجود في نطاق واسع كالأنواع الكاتيونية المحبة للماء عند قيم الرقم الهيدروجيني الفسيولوجية. كما ان قيم ثابت تفكك الميتفورمين اللوغاريتمية (pKa) جعلته قاعدة قوية وأقوى من معظم الأدوية القاعدية الأخرى مع أقل من 0.01٪ غير مؤين في الدم. علاوة على ذلك، فإن قابلية الذوبان في الدهون للأنواع غير المؤينة تكون طفيفة كما يتضح من انخفاض قيمة اللوغاريتم لمعامل التوزيع للشكل غير المؤين بين الأوكتانول والماء التي تبلغ قيمتها 1.43. ان هذه المعلمات الكيميائية تشير إلى انخفاض شحوم الدهونوالذي بدوره يجعل من الانتشار السلبي البسيط السريع للميتفورمين عبر أغشية الخلايا أمر غير محتمل. وكنتيجة لانخفاض قابليته للذوبان في الدهون فإنه يتطلب الناقل SLC22A1 من أجل دخول الخلايا. يكون اللوغاريتم لمعامل التوزيع (logP ) للميتفورمين أقل من مثيله في الفينفورمين (−0.84) وذلك لأن بدائلين من الميثيل على الميتفورمين يضفيان قدرًا أقل من المحبة للدهون من السلسلة الجانبية الأكبر للفينيلثيل في الفينفورمين .حاليًا هنالك المزيد من المشتقات المحبة للدهون من الميتفورمين قيد الدراسة بهدف إنتاج عقاقير أولية ذات امتصاص فموي أفضل من الميتفورمين.

لا يَستقلب (اجراء العمليات الايضيىة عليه) الميتفورمين وانما يخرج من الجسم عن طريق الإفراز أنبوبي ويخرج دون تغيير في البول. كما انه لا يمكن اكتشافه في بلازما الدم خلال 24 ساعة اذا اعطي جرعة فموية واحدة. متوسط عمر النصف للتخلص من البلازما هو 6.2 ساعة.كما و يوزيع الميتفورمين (ويبدو أنه يتراكم في) خلايا الدم الحمراء مع عمر نصفي أطول بكثير للتخلص وتبلغ 17.6 ساعة (وقد أَبلغ عن أنه يتراوح من 18.5 إلى 31.5 ساعة في دراسة جرعة واحدة لمرضى السكر).

تشير بعض الأدلة إلى أن تركيزات الميتفورمين في الكبد في البشر قد تكون أعلى بمرتين إلى ثلاث مرات من تركيزات البلازما وهذا يكون بسبب امتصاص الوريد البابي وامتصاص الكبد اذا اخذ عن طريق الفم.

== التركيب الكيميائى ==
ميتفورمين هيدروكلوريد (1،1-ثنائي ميثيل بيجوانيد هيدروكلوريد) قابل للذوبان في [[ماء|الماء]] بحريّة، قابل للذوبان بشكل طفيف في [[إيثانول|الإيثانول]]، ولكنه غير قابل للذوبان تقريبًا في [[أسيتون|الأسيتون]] أو [[الأثير]] أو [[كلوروفورم|الكلوروفورم]]. قيمة pKa للميتفورمين 12.4.[[:en:Metformin#cite_note-119|[119]]]

يتضمن [[اصطناع كيميائي|التركيب]] المعتاد للميتفورمين الموصوف في الأصل عام 1922، تفاعل وعاء واحد من ثنائي ميثيل أمين هيدروكلوريد و 2-سيانوجوانيدين على الحرارة. <ref name="werner">{{cite journal|vauthors=Werner E, Bell J|title=The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyandiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively|journal=J. Chem. Soc., Trans.|volume=121|pages=1790–95|year=1922|doi=10.1039/CT9222101790|url=https://zenodo.org/record/1860743}}</ref><ref>{{cite journal|vauthors=Shapiro SL, Parrino VA, Freedman L|title=Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent|journal=[[J Am Chem Soc]]|volume=81|issue=9|year=1959|pages=2220–25|doi=10.1021/ja01518a052}}</ref>
[[ملف:Metformin_synthesis.svg|وصلة=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Metformin_synthesis.svg|مركز|300x300بك]]


وفقًا للإجراء الموصوف في براءة اختراع آرون لعام 1975،<ref>{{cite journal|title=Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide|journal=Patent FR 2322860|language=fr|year=1975}}</ref> وموسوعة التصنيع الدوائي،<ref name="isbn0-8155-1526-X">{{cite book|title=Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia)|edition=3rd|volume=3|publisher=William Andrew|location=Norwich, NY|year=2007|page=2208|isbn=978-0-8155-1526-5}}</ref> يتم إذابة كميات [[الوزن المتساوي|متساوية المولات]] من ثنائي ميثيل أمين و 2-سيانوجوانيدين في [[تولوين|التولوين]] مع التبريد لتكوين محلول مركز، ويتم إضافة كمية متساوية بالمولات من كلوريد الهيدروجين ببطء. يبدأ الخليط في الغليان من تلقاء نفسه، وبعد التبريد، [[ترسيب (كيمياء)|يترسب]] هيدروكلوريد الميتفورمين بنسبة 96٪.

=== المشتقات ===
المشتق الجديد [[:en:HL156A|HL156A]]، المعروف أيضًا باسم IM156، هو دواء جديد محتمل للاستخدام الطبي.<ref name="pmid29285837">{{cite journal|vauthors=Lam TG, Jeong YS, Kim SA, Ahn SG|title=New metformin derivative HL156A prevents oral cancer progression by inhibiting the insulin-like growth factor/AKT/mammalian target of rapamycin pathways|journal=Cancer Science|volume=109|issue=3|pages=699–709|date=March 2018|pmid=29285837|pmc=5834796|doi=10.1111/cas.13482}}</ref><ref name="pmid30161162">{{cite journal|vauthors=Tsogbadrakh B, Ju KD, Lee J, Han M, Koh J, Yu Y, Lee H, Yu KS, Oh YK, Kim HJ, Ahn C, Oh KH|display-authors=6|title=HL156A, a novel pharmacological agent with potent adenosine-monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activator activity ameliorates renal fibrosis in a rat unilateral ureteral obstruction model|journal=PLOS ONE|volume=13|issue=8|pages=e0201692|date=2018|pmid=30161162|pmc=6116936|doi=10.1371/journal.pone.0201692|bibcode=2018PLoSO..1301692T}}</ref><ref name="JeongLam2020">{{cite journal|vauthors=Jeong YS, Lam TG, Jeong S, Ahn SG|title=Metformin Derivative HL156A Reverses Multidrug Resistance by Inhibiting HOXC6/ERK1/2 Signaling in Multidrug-Resistant Human Cancer Cells|journal=Pharmaceuticals|volume=13|issue=9|pages=218|date=August 2020|pmid=32872293|doi=10.3390/ph13090218|pmc=7560051|doi-access=free}}</ref><ref>{{Cite web
| url = https://www.aging-us.com/article/101549/text
| title = Aging
| website = www.aging-us.com
}}</ref><ref name="pmid27582539">{{cite journal|vauthors=Choi J, Lee JH, Koh I, Shim JK, Park J, Jeon JY, Yun M, Kim SH, Yook JI, Kim EH, Chang JH, Kim SH, Huh YM, Lee SJ, Pollak M, Kim P, Kang SG, Cheong JH|display-authors=6|title=Inhibiting stemness and invasive properties of glioblastoma tumorsphere by combined treatment with temozolomide and a newly designed biguanide (HL156A)|journal=Oncotarget|volume=7|issue=40|pages=65643–65659|date=October 2016|pmid=27582539|pmc=5323181|doi=10.18632/oncotarget.11595}}</ref><ref name="pmid26661649">{{cite journal|vauthors=Ju KD, Kim HJ, Tsogbadrakh B, Lee J, Ryu H, Cho EJ, Hwang YH, Kim K, Yang J, Ahn C, Oh KH|display-authors=6|title=HL156A, a novel AMP-activated protein kinase activator, is protective against peritoneal fibrosis in an in vivo and in vitro model of peritoneal fibrosis|journal=American Journal of Physiology. Renal Physiology|volume=310|issue=5|pages=F342-50|date=March 2016|pmid=26661649|doi=10.1152/ajprenal.00204.2015|doi-access=free}}</ref>

== تاريخ الميتفورمن ==
صُنِّف [[بوليهيكسانيد|البيغوانيد]] من الأدوية المضادة لمرض السكر، والذي يشمل أيضًا العوامل المسحوبة الفينفورمين والبوفورمين، ينشأ من الليلك الفرنسي أو [[مدرة مخزنية|شارع الماعز]](مدرة مخزنية)، وهو نبات يستخدم في الطب الشعبي لعدة قرون.<ref name="Witters">{{cite journal|vauthors=Witters LA|title=The blooming of the French lilac|journal=The Journal of Clinical Investigation|volume=108|issue=8|pages=1105–7|date=October 2001|pmid=11602616|pmc=209536|doi=10.1172/JCI14178}}</ref> المدرة المخزنية نفسها لا تحتوي على أي من هذه الأدوية، ولكن إيزو أميلين غوانيدين؛ الفينفورمين والبوفورمين والميتفورمين هي مركبات مخلقة كيميائيًا تتكون من جزيئين غوانيدين، وهي أكثر دهنًا من المركب الأصلي المشتق من النبات.<ref name="Witters2">{{cite journal|vauthors=Witters LA|title=The blooming of the French lilac|journal=The Journal of Clinical Investigation|volume=108|issue=8|pages=1105–7|date=October 2001|pmid=11602616|pmc=209536|doi=10.1172/JCI14178}}</ref>

تم وصف الميتفورمين لأول مرة في الأدبيات العلمية في عام 1922، بواسطة اميل فيرنر وجيمس بيل، كمنتج في تخليق ثنائي ميثيل غوانيدين (''N'',''N''-dimethylguanidine).<ref name="werner">{{cite journal|vauthors=Werner E, Bell J|title=The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyandiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively|journal=J. Chem. Soc., Trans.|volume=121|pages=1790–95|year=1922|doi=10.1039/CT9222101790|url=https://zenodo.org/record/1860743}}</ref> في عام 1929، اكتشف سلوتا وشيش تأثيره في خفض السكر في الأرانب، ووجدا أنه أقوى مضاد للبيغوانيد قاموا بدراسته.<ref name="slotta">See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) {{cite journal|vauthors=Slotta KH, Tschesche R|title=Über Biguanide, II.: Die blutzucker-senkende Wirkung der Biguanide|journal=Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (A and B Series)|volume=62|issue=6|pages=1398–1405|year=1929|doi=10.1002/cber.19290620605}}</ref> تم نسيان هذه النتيجة تمامًا، حيث استحوذت نظائر الغوانيدين الأخرى مثل سينثالين (دواء فموي مضاد لمرض السكري) على نفسها وسرعان ما طغى الأنسولين عليها.<ref name="fifty">{{cite journal|veditors=Campbell IW|title=Metformin&nbsp;– life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007|journal=The British Journal of Diabetes & Vascular Disease|volume=7|issue=5|pages=247–52|date=September 2007|doi=10.1177/14746514070070051001}}</ref>

استؤنف الاهتمام بالميتفورمين في نهاية الأربعينيات. في عام 1950، وجد أن الميتفورمين، على عكس بعض المركبات المماثلة الأخرى، لا يقلل من ضغط الدم ومعدل ضربات القلب في الحيوانات.<ref name="pmid15405470">{{cite journal|vauthors=Dawes GS, Mott JC|title=Circulatory and respiratory reflexes caused by aromatic guanidines|journal=British Journal of Pharmacology and Chemotherapy|volume=5|issue=1|pages=65–76|date=March 1950|pmid=15405470|pmc=1509951|doi=10.1111/j.1476-5381.1950.tb00578.x}}</ref> في ذلك العام، استخدم الطبيب الفلبيني أوزيبيو واي جارسيا <ref>About Eusebio Y. Garcia, see: {{cite web
| url = http://sntpost.stii.dost.gov.ph/frames/aprtojun05/Search_for_DOST_NRCP_13to14.htm
| title = Search for DOST-NRCP Dr. Eusebio Y. Garcia Award
| date = 2005
| publisher = Philippines Department of Science and Technology
| archive-url = https://web.archive.org/web/20091024075832/http://sntpost.stii.dost.gov.ph/frames/aprtojun05/Search_for_DOST_NRCP_13to14.htm
| archive-date = 24 October 2009
| access-date = 2009-12-05
| vauthors = Carteciano J
| url-status = dead
}}</ref>الميتفورمين (أطلق عليه اسم فلامين) لعلاج الإنفلونزا. وأشار إلى أن الدواء "خفض نسبة السكر في الدم إلى الحد الأدنى الفسيولوجي" ولم يكن سامًا. يعتقد جارسيا أن الميتفورمين له تأثير مضاد للجراثيم، ومضاد للفيروسات، ومضاد للملاريا، وخافض للحرارة، ومسكن.<ref name="Garcia2">Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) {{cite journal|vauthors=Garcia EY|title=Flumamine, a new synthetic analgesic and anti-flu drug|journal=Journal of the Philippine Medical Association|volume=26|issue=7|pages=287–93|date=July 1950|pmid=14779282}}</ref> في سلسلة من المقالات في عام 1954، لم يتمكن عالم الصيدلة البولندي يانوش سوبنيوسكي من تأكيد معظم هذه التأثيرات،<ref name="pmid16766803">About Janusz Supniewski, see: {{cite journal|vauthors=Wołkow PP, Korbut R|title=Pharmacology at the Jagiellonian University in Kracow, short review of contribution to global science and cardiovascular research through 400 years of history|journal=Journal of Physiology and Pharmacology|volume=57 Suppl 1|pages=119–36|date=April 2006|pmid=16766803|url=http://www.jpp.krakow.pl/journal/archive/0406_s1/pdf/119_0406_s1_article.pdf|url-status=dead|access-date=22 December 2009|archive-url=https://web.archive.org/web/20091024211218/http://www.jpp.krakow.pl/journal/archive/0406_s1/pdf/119_0406_s1_article.pdf|archive-date=24 October 2009}}</ref> بما في ذلك انخفاض نسبة السكر في الدم. وبدلاً من ذلك، لاحظ التأثيرات المضادة للفيروسات على البشر.<ref name="pmid13269290">See Chemical Abstracts, v. 52, 22272 (1958) {{cite journal|vauthors=Supniewski J, Chrusciel T|title=[N-dimethyl-di-guanide and its biological properties]|language=pl|journal=Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis|volume=2|pages=1–15|year=1954|pmid=13269290}}</ref><ref name="supniewski2">Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) {{cite journal|vauthors=Supniewski J, Krupinska J|title=[Effect of biguanide derivatives on experimental cowpox in rabbits]|language=fr|journal=Bulletin de l'Académie Polonaise des Sciences, Classe 3: Mathématique, Astronomie, Physique, Chimie, Géologie et Géographie|volume=2(Classe II)|pages=161–65|year=1954}}</ref>

درس اختصاصي السكري الفرنسي جان ستيرن الخصائص المضادة لفرط سكر الدم في الجاليجين، وهو قلويد معزول من المدرة المخزنية، والذي يرتبط في تركيبته بالميتفورمين، وشهد استخدامه لفترة وجيزة كمضاد لمرض السكر قبل تطوير مركبات سينثالين.<ref name="Bailey">{{cite journal|vauthors=Bailey CJ, Day C|title=Metformin: its botanical background|journal=Practical Diabetes International|volume=21|issue=3|pages=115–17|year=2004|doi=10.1002/pdi.606|url=http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/108564133/HTMLSTART|archive-url=https://archive.today/20121217224908/http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/108564133/HTMLSTART|url-status=dead|archive-date=2012-12-17}}</ref> في وقت لاحق، أثناء عمله في مختبرات آرون في باريس، دفعه تقرير غارسيا الى إعادة التحقيق في نشاط خفض نسبة السكر في الدم للميتفورمين والعديد من نظائر البيغوانيد. كان ستيرن أول من جرب الميتفورمين على البشر لعلاج مرض السكري. صاغ اسم "جلوكوفاج" (آكل الجلوكوز) للدواء ونشر نتائجه في عام 1957.<ref name="fifty2">{{cite journal|veditors=Campbell IW|title=Metformin&nbsp;– life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007|journal=The British Journal of Diabetes & Vascular Disease|volume=7|issue=5|pages=247–52|date=September 2007|doi=10.1177/14746514070070051001}}</ref><ref name="Bailey2">{{cite journal|vauthors=Bailey CJ, Day C|title=Metformin: its botanical background|journal=Practical Diabetes International|volume=21|issue=3|pages=115–17|year=2004|doi=10.1002/pdi.606|url=http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/108564133/HTMLSTART|archive-url=https://archive.today/20121217224908/http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/108564133/HTMLSTART|url-status=dead|archive-date=2012-12-17}}</ref>

أصبح الميتفورمين متاحًا في الوصفات الوطنية البريطانية في عام 1958. تم بيعه في المملكة المتحدة من قبل شركة فرعية صغيرة تابعة لشركة آرون تدعى رونا.<ref name="pmid16402501">{{cite journal|vauthors=Hadden DR|title=Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection|journal=The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh|volume=35|issue=3|pages=258–60|date=October 2005|pmid=16402501|url=http://www.rcpe.ac.uk/journal/issue/journal_35_3/hadden_goats%20rue.pdf}}</ref>

لم يتم إحياء الاهتمام الواسع بالميتفورمين حتى انسحاب مركبات البيغوانيدات الأخرى في السبعينيات. تمت الموافقة على الميتفورمين في كندا في عام 1972،<ref>{{cite journal|vauthors=Lucis OJ|title=The status of metformin in Canada|journal=Canadian Medical Association Journal|volume=128|issue=1|pages=24–6|date=January 1983|pmid=6847752|pmc=1874707}}</ref> ولكن لم يتم الحصول على موافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لمرض السكري من النوع 2 حتى عام 1994.<ref name="FDAapproval">{{cite press release|title=FDA Approves New Diabetes Drug|date=30 December 1994|publisher=U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)|access-date=2007-01-06|url=https://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00627.html|archive-url=https://web.archive.org/web/20070929152824/https://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/ANS00627.html|archive-date=29 September 2007|url-status=dead}}</ref> تم إنتاج بموجب ترخيص من [[بريستول-مايرز سكويب]]، وكان أول تركيبة تحمل علامة تجارية للميتفورمين يتم تسويقها في الولايات المتحدة، بدءًا من 3 مارس 1995.<ref>{{cite web
| url = https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/pre96/020357Orig1s000rev.pdf
| title = Drug Approval Package: Glucophage (metformin)
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| archive-url = https://web.archive.org/web/20200205051949/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/pre96/020357Orig1s000rev.pdf
| archive-date = 2020-02-05
| access-date = 8 January 2007
| url-status = live
}}</ref> تتوفر التركيبات الجنيسة الآن في العديد من البلدان، ويُعتقد أن الميتفورمين أصبح أكثر الأدوية المضادة لمرض السكر الموصوفة على نطاق واسع في العالم.<ref name="Bailey3">{{cite journal|vauthors=Bailey CJ, Day C|title=Metformin: its botanical background|journal=Practical Diabetes International|volume=21|issue=3|pages=115–17|year=2004|doi=10.1002/pdi.606|url=http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/108564133/HTMLSTART|archive-url=https://archive.today/20121217224908/http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/108564133/HTMLSTART|url-status=dead|archive-date=2012-12-17}}</ref>

== المجتمع والثقافة ==

==== بيئي ====
عثر على الميتفورمين ومنتج التحول الرئيسي جوانيلوريا في النفايات السائلة لمحطة معالجة مياه الصرف الصحي واكتشفا بانتظام في المياه السطحية. قيست تركيزات كبريتات جوانيل فوق 200 ميكروغرام/ لتر في أحد الأنهار الألمانية، والتي تعد من بين أعلى المعدلات التي أبلغ عنها لمنتجات التحويل الصيدلاني في البيئات المائية. <ref name="pmid30350841">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Determination of polar organic micropollutants in surface and pore water by high-resolution sampling-direct injection-ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry|journal=Environmental Science. Processes & Impacts|volume=20|issue=12|pages=1716–1727|date=December 2018|PMID=30350841|DOI=10.1039/C8EM00390D}}</ref>

==== تركيبات ====
[[ملف:Metformin_500mg_Tablets.jpg|وصلة=https://en.wikipedia.org/wiki/File:Metformin_500mg_Tablets.jpg|تصغير|أقراص ميتفورمين ٥٠٠ ملغ الجنيسة ، كما تباع في المملكة المتحدة.]]
اسم "ميتفورمين" هو ([[اسم معتمد بريطاني]]، [[اسم معتمد أمريكي]]، [[اسم دولي غير مسجل الملكية]]) لهذا الدواء، '''يُسوّق بأسماء تجارية عديدة منها جلوكوفاج، وجلوكومين، وميتفورال، وسيوفور، وديالون، وبروت، وكاربوفاج، وريوميت، وفورميت، وفورتاميت، وغلومتزا، وأوبيمت، وغلوفورمين، وديانبين، وديابيكس، وديافورمين، وميتفوغاما'''<ref name=":5">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Effect of metformin on prostate cancer outcomes after radical prostatectomy|journal=Urologic Oncology|volume=32|issue=1|pages=43.e1–7|date=January 2014|PMID=23810664|PMCID=4006350|DOI=10.1016/j.urolonc.2013.05.005|quote=Metformin use at time of RP was extracted from the Mayo Clinic electronic medical record (EMR) by searching in the 3 months prior to the RP for the terms- metformin, Glucophage®, Glumetza®, Riomet®, Fortamet®, Obimet®, Gluformin®, Dianben®, Diabex®, Diaformin® or Metsol®.}}</ref><ref name=":4">{{استشهاد ويب
| url = https://www.drugs.com/international/metformin.html
| title = Metformin
| website = Drugs.com
| language = en
| accessdate = 2020-07-17
}}</ref> هناك العديد من تركيبات الميتفورمين المتاحة في السوق باستثناء الشكل السائل لها معادلات عامة. <ref name=":3" /> يتوفرميتفورمين اي ار (الإصدار الفوري) في أقراص 500 و850 و1000 مجم، بينما يتوفر ميتفورمين اكس ار (الإصدار الممتد) بنقاط قوة 500 و750 و1000 ملغ (يباع أيضًا باسم '''فورتاميت''' و'''غلومتزا'''و'''غلوفورمين''' في [[الولايات المتحدة]]). إن استخدام تركيبة ممتدة المفعول هو لمواجهة الآثار الجانبية المعدية المعوية الشائعة، بالإضافة إلى زيادة الامتثال عن طريق تقليل عبء [[حبوب منع الحمل]] وبالتالي يمكن تحسين الالتزا على حساب الحجم الأكبر للحبة. يتوفر أيضًا الميتفورمين السائل (يُباع فقط على شكل ريوميت في الولايات المتحدة)، حيث يحتوي 5 مل من المحلول على نفس كمية الدواء مثل قرص 500 مجم. يمكن أن يكون استخدام الشكل السائل مفيدًا في مساعدة أولئك الذين يعانون من مشاكل البلع الجسدية أو النفسية على تناول الدواء، أو تقليل عدد الخطوات اللازمة لتناول الدواء.

==== الدمج مع أدوية أخرى ====
عند استخدامه لمرض [[سكري النوع الثاني|السكري النمط الثاني]]، غالبًا ما يوصف الميتفورمين بالاشتراك مع أدوية أخرى. يتوفر العديد منها كمجموعات جرعة ثابتة، مع إمكانية تقليل عبء حبوب منع الحمل وتقليل التكلفة وتبسيط الإدارة. <ref name="FDC">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Fixed-dose single tablet antidiabetic combinations|journal=Diabetes, Obesity & Metabolism|volume=11|issue=6|pages=527–33|date=June 2009|PMID=19175373|DOI=10.1111/j.1463-1326.2008.00993.x}}</ref> <ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Current therapeutic options in type 2 diabetes mellitus: a practical approach|journal=Clinical Medicine & Research|volume=1|issue=3|pages=189–200|date=July 2003|PMID=15931309|PMCID=1069045|DOI=10.3121/cmr.1.3.189}}</ref>

===== روسيغليتازون =====
اكتشف مزيج من الميتفورمين و<nowiki/>[[روسيغليتازون|روزيغليتازون]] في عام 2002، وبيعت كأفانداميت (Avandamet) من [[غلاكسو سميث كلاين|شركة جلاكسو سميث كلاين]]،<ref>{{استشهاد ببيان صحفي|title=FDA Approves GlaxoSmithKline's Avandamet (rosiglitazone maleate and metformin HCl), The Latest Advancement in the Treatment of Type 2 Diabetes|publisher=[[GlaxoSmithKline]]|date=12 October 2002|access-date=2006-12-27|url=http://www.docguide.com/news/content.nsf/news/8525697700573E1885256C4F0075B2B3|archiveurl=https://web.archive.org/web/20070121050431/http://www.docguide.com/news/content.nsf/news/8525697700573E1885256C4F0075B2B3|archivedate=21 January 2007}}</ref> أو دواء عام.<ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=077337
| title = Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs
| website = www.accessdata.fda.gov
| accessdate = 2020-07-21
}}</ref> بصيغة 500/1 و500/2 و500/4 و1000/2 و1000 ملغ/ 4 ملغ من الميتفورمين/ روزيغليتازون. بحلول عام 2009، أصبح مزيج الميتفورمين الأكثر شعبية.<ref>{{استشهاد ويب
| url = http://drugtopics.modernmedicine.com/drugtopics/data/articlestandard//drugtopics/252010/674969/article.pdf
| title = 2009 Top 200 branded drugs by total prescriptions
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20110714111215/http://drugtopics.modernmedicine.com/drugtopics/data/articlestandard//drugtopics/252010/674969/article.pdf
| archivedate = 2011-07-14
}}</ref>

في عام 2005، تمت إزالة مخزون أفانداميت من السوق، بعد أن أظهرت عمليات التفتيش أن المصنع الذي أنتجه ينتهك [[ممارسات تصنيعية جيدة|ممارسات التصنيع الجيدة]].<ref>{{استشهاد ببيان صحفي|title=Questions and Answers about the Seizure of Paxil CR and Avandamet|publisher=U.S. [[Food and Drug Administration]]|date=4 March 2005|access-date=2006-12-27|url=https://www.fda.gov/oc/qanda/PaxilandAvandamet.html|archiveurl=https://web.archive.org/web/20071014014507/https://www.fda.gov/oc/qanda/PaxilandAvandamet.html|archivedate=14 October 2007}}</ref> استمر وصف زوج الدواء بشكل منفصل، وأصبح أفانداميت متاحًا مرة أخرى بحلول نهاية ذلك العام. حصلت تركيبة عامة من الميتفورمين/ روزيغليتازون من [[شركة تيفا]] على موافقة مبدئية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووصلت إلى السوق في أوائل عام 2012.<ref>{{استشهاد ببيان صحفي|url=https://www.reuters.com/article/inPlayBriefing/idUSIN20070927170530TEVA20070927|title=Teva Pharm announces settlement of generic Avandia, Avandamet, and Avandaryl litigation with GlaxoSmithKline|publisher=Reuters|date=27 September 2007|access-date=2009-02-17}}</ref>

مع ذلك، بعد [[تحليل تلوي|التحليل التلوي]] في عام 2007 الذي ربط استخدام الدواء بزيادة خطر الإصابة [[نوبة قلبية|بنوبة قلبية]]،<ref name="pmid17517853">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes|journal=The New England Journal of Medicine|volume=356|issue=24|pages=2457–71|date=June 2007|PMID=17517853|DOI=10.1056/NEJMoa072761}}</ref> أثيرت مخاوف بشأن سلامة الأدوية التي تحتوي على روزيجليتازون. في سبتمبر 2010، [[وكالة الأدوية الأوروبية|أوصت وكالة]] الأدوية الأوروبية بتعليق الدواء من السوق الأوروبية لأن فوائد الروزيغليتازون لم تعد تفوق المخاطر.<ref name="ema_recommend_suspend">{{استشهاد ويب
| url = http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2010/09/news_detail_001119.jsp&murl=menus/news_and_events/news_and_events.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1&jsenabled=false
| title = European Medicines Agency recommends suspension of Avandia, Avandamet and Avaglim
| date = 2018-09-17
| website = News and Events
| publisher = European Medicines Agency
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20150924052044/http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages%2Fnews_and_events%2Fnews%2F2010%2F09%2Fnews_detail_001119.jsp&murl=menus%2Fnews_and_events%2Fnews_and_events.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1&jsenabled=false
| archivedate = 2015-09-24
}}</ref><ref name="bbc_ema_suspension">{{استشهاد بخبر
| url = https://www.bbc.co.uk/news/health-11397645
| work = BBC News
| title = Call to 'suspend' diabetes drug
| date = 2010-09-23
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20100924044603/http://www.bbc.co.uk/news/health-11397645
| archivedate = 2010-09-24
}}</ref>

سحب من السوق في المملكة المتحدة والهند في عام 2010،<ref name="ban">{{استشهاد ويب
| url = http://cdsco.nic.in/html/drugsbanned.html
| title = Drugs banned in India
| publisher = Central Drugs Standard Control Organization, Dte.GHS, Ministry of Health and Family Welfare, Government of India
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20150221053621/http://cdsco.nic.in/html/drugsbanned.html
| archivedate = 2015-02-21
| accessdate = 2013-09-17
}}</ref> وفي نيوزيلندا وجنوب إفريقيا في عام 2011.<ref name="Stuff.co.nz_4669573">{{استشهاد بخبر
| url = http://www.stuff.co.nz/4669573
| title = Diabetes drug withdrawn
| date = 17 February 2011
| agency = [[NZPA]]
| work = [[Stuff.co.nz]]
| accessdate = 5 November 2011
}}</ref> من نوفمبر 2011 حتى نوفمبر 2013،<ref>{{استشهاد بخبر
| url = https://www.nytimes.com/2010/02/20/health/policy/20avandia.html
| title = Controversial Diabetes Drug Harms Heart, U.S. Concludes
| work = [[The New York Times]]
| date = 19 February 2010
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20170319173917/http://www.nytimes.com/2010/02/20/health/policy/20avandia.html
| archivedate = 19 March 2017
}}</ref> ببيع روزيعليتازون أو ميتفورمين/ روزيغليتازون بدون وصفة طبية؛ علاوة على ذلك، طُلب من صانعي الدواء إخطار المرضى بالمخاطر المرتبطة باستخدامه، وكان لا بد من شراء الدواء عن طريق البريد من خلال الصيدليات المحددة.<ref>{{استشهاد بخبر
| url = http://yourlife.usatoday.com/health/medical/heartdisease/story/2011/05/Diabetes-drug-Avandia-to-be-pulled-from-retail-shelves/47316450/1?csp=34news
| work = USA Today
| title = Most Popular E-mail Newsletter
| date = 2011-05-24
}}</ref>

في تشرين الثاني (نوفمبر) 2013، رفعت إدارة الغذاء والدواء (FDA) قيودها السابقة على روزيغليتازون بعد مراجعة نتائج التجربة السريرية لعام 2009 ( [[تجربة منضبطة معشاة|تجربة مراقبة عشوائية]] مفتوحة التسمية مدتها ست سنوات)، والتي فشلت في إظهار ارتفاع خطر الإصابة بنوبة قلبية أو الوفاة المرتبطة بأدوية.<ref name="urlGlaxo's Avandia Cleared From Sales Restrictions by FDA – Bloomberg">{{استشهاد بخبر
| url = https://www.bloomberg.com/news/2013-11-25/glaxo-s-avandia-cleared-from-sales-restrictions-by-fda.html
| title = Glaxo's Avandia Cleared From Sales Restrictions by FDA
| publisher = Bloomberg
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20141109083451/http://www.bloomberg.com/news/2013-11-25/glaxo-s-avandia-cleared-from-sales-restrictions-by-fda.html
| archivedate = 2014-11-09
}}</ref><ref>{{استشهاد ببيان صحفي|url=https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm|title=FDA requires removal of certain restrictions on the diabetes drug Avandia|date=25 November 2013|archiveurl=https://web.archive.org/web/20150504051733/https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm|archivedate=4 May 2015}}</ref><ref>{{استشهاد ويب
| url = http://blogs.nature.com/news/2013/11/fda-reverses-stance-on-controversial-diabetes-drug.html
| title = US agency reverses stance on controversial diabetes drug
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20151211005224/http://blogs.nature.com/news/2013/11/fda-reverses-stance-on-controversial-diabetes-drug.html
| archivedate = 2015-12-11
}}</ref>

===== بيوغليتازون =====
مزيج الميتفورمين والبيوغليتازون (أكتوبلس ميت، بيوميت، بوليتو، غلوبرافا) متاح في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي.<ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/glubrava
| title = Glubrava EPAR
| website = [[European Medicines Agency]] (EMA)
| accessdate = 31 March 2020
}}</ref><ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/competact
| title = Competact EPAR
| website = [[European Medicines Agency]] (EMA)
| accessdate = 31 March 2020
}}</ref><ref>{{استشهاد ويب
| url = http://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/pioglitazone-marketed-actos-actoplus-met-duetact-and-oseni-information
| title = Pioglitazone (marketed as Actos, Actoplus Met, Duetact, and Oseni) Information
| date = 11 January 2017
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 31 March 2020
}}</ref><ref>{{استشهاد ويب
| url = http://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-revises-warnings-regarding-use-diabetes-medicine-metformin-certain
| title = FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function
| date = 3 April 2013
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 31 March 2020
}}</ref><ref>{{استشهاد ويب
| url = http://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-updated-fda-review-concludes-use-type-2-diabetes-medicine-pioglitazone
| title = FDA Drug Safety Communication: Updated FDA review concludes that use of type 2 diabetes medicine pioglitazone may be linked to an increased risk of bladder cancer
| date = 4 August 2011
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 31 March 2020
}}</ref>

===== مثبط ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 =====
يثبط مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 و<nowiki/>[[دي ببتيل ببتيداز- 4]] وبالتالي يقلل [[غلوكاغون|مستويات الجلوكاجون]] والجلوكوز في الدم. تشمل مثبطات مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 مع الميتفورمين على [[سيتاجليبتين/ميتفورمين|مزيج]] [[سيتاجليبتين/ميتفورمين]]،<ref>{{استشهاد ويب
| url = https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d19c7ed0-ad5c-426e-b2df-722508f97d67
| title = Janumet- sitagliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated
| date = 12 August 2019
| website = DailyMed
| accessdate = 15 May 2020
}}</ref><ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/janumet
| title = Janumet EPAR
| website = [[European Medicines Agency]] (EMA)
| accessdate = 15 May 2020
}}</ref> [[ألوجليبتين]] (كازانو، فيبوميت). <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=83cb7914-a683-47bb-a713-f2bc6a596bd2
| title = Kazano- alogliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated
| date = 14 June 2019
| website = DailyMed
| accessdate = 15 May 2020
}}</ref> <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vipdomet
| title = Vipdomet EPAR
| website = [[European Medicines Agency]] (EMA)
| accessdate = 15 May 2020
}}</ref> يسوق الميتفورمين مع [[ليناغلبتين]] تحت الاسم التجاري جينتاديوتو (Jentadueto). <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/jentadueto
| title = Jentadueto EPAR
| date = 17 September 2018
| website = [[European Medicines Agency]] (EMA)
| accessdate = 31 March 2020
}}</ref> <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f6dd9b86-0d18-95d4-2bc7-05591bfdd597
| title = Jentadueto- linagliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated
| date = 18 July 2019
| website = DailyMed
| accessdate = 31 March 2020
}}</ref>

===== سلفونيل يوريا =====
[[سلفونيليوريا|يعمل السلفونيل يوريا]] عن طريق زيادة إفراز الأنسولين من [[خلية بيتا|خلايا بيتا]] في [[بنكرياس|البنكرياس]]. <ref name=":6">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Progressing From Metformin to Sulfonylureas or Meglitinides|language=en-US|journal=Workplace Health & Safety|volume=64|issue=9|pages=433–9|date=September 2016|PMID=27621259|DOI=10.1177/2165079916644263}}</ref> غالبًا ما يمكن استخدامها كعلاج ثانوي إذا لم يكن الميتفورمين بمفرده فعالًا بدرجة كافية في الوصول إلى مستويات السكر في الدم الطبيعية. الميتفورمين متاح مع السلفونيل يوريا [[غليبيزيد]] (Metaglip) و [[غليبنكلاميد|غليبينكلاميد]] (بالولايات المتحدة الأمريكية: غليبوريد)(Glucovance). تتوفر التركيبات العامة للميتفورمين/ الغليبيزيد والميتفورمين/ جليبنكلاميد (الأخير أكثر شيوعًا). <ref name="Top200Generics">{{استشهاد ويب
| url = http://www.imshealth.com/deployedfiles/imshealth/Global/Content/IMS%20Institute/Static%20File/IHII_UseOfMed_report.pdf
| title = The Use of Medicines in the United States: Review of 2010
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20110422165905/http://www.imshealth.com/deployedfiles/imshealth/Global/Content/IMS%20Institute/Static%20File/IHII_UseOfMed_report.pdf
| archivedate = 2011-04-22
}}</ref>

===== ميغليتينيد =====
تشبه [[ميغليتينيد]] السلفونيل يوريا، لأنها ترتبط [[خلايا بيتا|بخلايا بيتا]] في [[بنكرياس|البنكرياس]]، ولكنها تختلف حسب موقع الارتباط بالمستقبل المقصود وارتباطات الأدوية بالمستقبل. <ref name=":62">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Progressing From Metformin to Sulfonylureas or Meglitinides|language=en-US|journal=Workplace Health & Safety|volume=64|issue=9|pages=433–9|date=September 2016|PMID=27621259|DOI=10.1177/2165079916644263}}</ref> ونتيجة لذلك، فإن مدة مفعولها أقصر مقارنة [[سلفونيليوريا|بالسلفونيل يوريا]]، وتتطلب مستويات أعلى من الجلوكوز في الدم لبدء إفراز الأنسولين. يُباع كل من الميجليتينيدات، المعروف باسم ناتيغلينيد وريباغلينيد، في تركيبات مقترنة بالميتفورمين. تباع تركيبة [[ريباغلينيد]]/ ميتفورمين على أنها برانديمت، أو كمكافئ عام لها.

===== علاج ثلاثي =====
مزيج الميتفورمين مع داباجليفلوزين وساكساجليبتين متاح في الولايات المتحدة باسم كيوتيرنميت اكس ار (Qternmet XR). <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=210874
| title = Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs
| website = www.accessdata.fda.gov
| accessdate = 2020-07-21
}}</ref>

مزيج الميتفورمين مع [[بيوغليتازون]] وغليبينكلاميد <ref>{{استشهاد بدورية محكمة|title=Beneficial effects of triple drug combination of pioglitazone with glibenclamide and metformin in type 2 diabetes mellitus patients on insulin therapy|journal=The Journal of the Association of Physicians of India|volume=51|pages=1061–4|date=November 2003|PMID=15260389}}</ref> متوفر في الهند مثل Accuglim-MP وAdglim MP وAlnamet-GP والفلبين باسم Tri-Senza. <ref name=":42">{{استشهاد ويب
| url = https://www.drugs.com/international/metformin.html
| title = Metformin
| website = Drugs.com
| language = en
| accessdate = 2020-07-17
}}</ref>

مزيج الميتفورمين مع بيوجليتازون [[حمض الليبويك|وحمض ليبويك]] متاح في تركيا باسم بيونال. <ref name=":43">{{استشهاد ويب
| url = https://www.drugs.com/international/metformin.html
| title = Metformin
| website = Drugs.com
| language = en
| accessdate = 2020-07-17
}}</ref>

=== الشوائب ===
{{انظر أيضاً|رانيتيدين}}أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في ديسمبر 2019 أنها علمت أن بعض أدوية الميتفورمين المصنعة خارج [[الولايات المتحدة]] قد تحتوي على شوائب نيتروسامين تسمى [[ثنائي ميثيل نتروزامين]] {{إنج|N-Nitrosodimethylamine}} والمختصرة "NDMA"، المصنفة على أنها مادة مسرطنة محتملة للإنسان عند مستويات منخفضة. <ref name="FDA2019NDMA">{{استشهاد ويب
| url = http://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-janet-woodcock-md-director-fdas-center-drug-evaluation-and-research-impurities-found
| title = Statement from Janet Woodcock, M.D., director of FDA's Center for Drug Evaluation and Research, on impurities found in diabetes drugs outside the U.S.
| date = 5 December 2019
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 4 February 2020
}}</ref> أعلنت وزارة الصحة الكندية أنها تقيم مستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في الميتفورمين.

في فبراير 2020، وجدت إدارة الغذاء والدواء مستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في بعض عينات الميتفورمين المختبرة التي لم تتجاوز المدخول اليومي المقبول. في شباط (فبراير) 2020، [[وزارة الصحة (كندا)|أعلنت وزارة الصحة الكندية]] عن سحب الميتفورمين الذي يحتوي على مادة أبوتيكس. <ref name="ApotexRecall">{{استشهاد ويب
| url = https://www.healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2020/72281r-eng.php
| title = APO-Metformin (2020-02-04)
| date = February 4, 2020
| publisher = Health Canada
| accessdate = 2 June 2020
}}</ref> <ref name="RanbaxyRecall">{{استشهاد ويب
| url = https://www.healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2020/72455r-eng.php/
| title = Ranbaxy Metformin Product Recall (2020-02-26)
| date = February 26, 2020
| publisher = [[Health Canada]]
| accessdate = 2 June 2020
}}</ref>

في 29 مايو 2020، طلبت إدارة الغذاء والدواء من خمس شركات أن تستدعي طواعية منتجات الميتفورمين [[جرعة معدلة التحرر|ذات الإطلاق المستمر.]] <ref name="FDArecall">{{استشهاد ببيان صحفي|title=FDA Alerts Patients and Health Care Professionals to Nitrosamine Impurity Findings in Certain Metformin Extended-Release Products|url=https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-alerts-patients-and-health-care-professionals-nitrosamine-impurity-findings-certain-metformin|publisher=U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)|access-date=2 June 2020|date=May 28, 2020}}</ref> <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/questions-and-answers-ndma-impurities-metformin-products
| title = Questions and Answers: NDMA impurities in metformin products
| date = 28 May 2020
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 5 June 2020
}}</ref> <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/amneal-pharmaceuticals-llc-issues-voluntary-nationwide-recall-metformin-hydrochloride-extended
| title = Amneal Pharmaceuticals LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended Release Tablets, USP, 500 mg and 750 mg, Due to Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity
| date = 29 May 2020
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 2 June 2020
}}</ref> <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/apotex-corp-issues-voluntary-nationwide-recall-metformin-hydrochloride-extended-release-tablets
| title = Apotex Corp. Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets 500mg Due to the Detection of N-nitrosodimethylamine (NDMA)
| date = 27 May 2020
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 2 June 2020
}}</ref> <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/teva-pharmaceuticals-usa-inc-initiates-voluntary-nationwide-recall-metformin-hydrochloride-extended
| title = Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Initiates Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets USP 500 mg and 750 mg Due to Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA)
| date = 2 June 2020
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 5 June 2020
}}</ref> <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/marksans-pharma-limited-issues-voluntary-nationwide-recall-metformin-hydrochloride-extended-release
| title = Marksans Pharma Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets, USP 500mg, Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA)
| date = 2 June 2020
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 5 June 2020
}}</ref> لم يتم الكشف عن أسماء الشركات الخمس، الصيدلية التي أبلغت إدارة الغذاء والدواء لأول مرة بهذا الملوث في الميتفورمين عبر عريضة المواطن. <ref name="Cavazzoni">{{استشهاد ويب
| url = https://downloads.regulations.gov/FDA-2020-P-0978-0007/attachment_1.pdf
| title = Re: Docket No. FDA-2020-P-0978
| date = 28 May 2020
| publisher = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 2 June 2020
}}</ref>

في يونيو 2020، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية نتائجها المعملية التي تظهر كميات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في منتجات الميتفورمين التي اختبرتها. <ref name="FDA Laboratory Tests">{{استشهاد ويب
| url = https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-metformin
| title = Laboratory Tests - Metformin
| date = 5 June 2020
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 5 June 2020
}}</ref> لقد وجدت نتروزو ثنائي مثيل ألانين في عدد معين من ميتفورمين ER، وتوصي الشركات بسحب الكثير بمستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين أعلى من حد الاستهلاك المقبول البالغ 96 نانوجرام في اليوم. <ref name="FDA Laboratory Tests" /> تتعاون إدارة الغذاء والدواء أيضًا مع المنظمين الدوليين لمشاركة نتائج اختبار الميتفورمين.

في يوليو 2020، انسحبت لوبين الصيدلة عن [[رقم الدفعة|الكثير]] (دفعات) الميتفورمين بعد اكتشاف مستويات عالية غير مقبولة من نتروزو ثنائي مثيل ألانين في العينات التي فحصت. <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.prnewswire.com/news-releases/lupin-pharmaceuticals-inc-issues-voluntarily-nationwide-recall-of-metformin-hydrochloride-extended-release-tablets-500mg-and-1000mg-due-to-the-detection-of--n-nitrosodimethylamine-ndma-impurity-301089754.html
| title = Lupin Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntarily Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets, 500mg and 1000mg Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity
| website = www.prnewswire.com
| language = en
| accessdate = 2020-07-09
| last = Lupin Pharmaceuticals Inc
}}</ref>

في أغسطس 2020، قامت شركة بايشور للأدوية بسحب قطعتين من الأجهزة اللوحية. <ref>{{استشهاد ويب
| url = https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/bayshore-pharmaceuticals-llc-issues-voluntary-nationwide-recall-metformin-hydrochloride-extended
| title = Bayshore Pharmaceuticals, LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets USP, 500 mg and 750 mg Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity
| date = 19 August 2020
| website = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)
| accessdate = 25 August 2020
}}</ref>

== المراجع ==
== المراجع ==
{{تصنيف كومنز|Metformin}}
{{تصنيف كومنز|Metformin}}

نسخة 14:55، 11 يونيو 2021

ميتفورمين
ميتفورمين
ميتفورمين
ميتفورمين
ميتفورمين
أسماء أخرى

N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide

المعرفات
رقم CAS 657-24-9 ☑Y
بوب كيم (PubChem) 4091  ☑Y
مواصفات الإدخال النصي المبسط للجزيئات
  • C[n](C):c(:[nH]):[nH]:c(:[nH]):[nH2]
  • CN(C)C(=N)NC(N)=N

  • 1S/C4H11N5/c1-9(2)4(7)8-3(5)6/h1-2H3,(H5,5,6,7,8) ☑Y
    Key: XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N ☑Y
الخواص
صيغة كيميائية C4H11N5
كتلة مولية 129.16 غ.مول−1
log P 1.254
علم الأدوية
توافر حيوي 50–60%
طريق التناول Oral
Elimination
half-life		 6.2 hours
إخراج Renal
الوضع القانوني POM(UK) ℞-only(US)
مركبات متعلقة
مركبات ذات علاقة
في حال عدم ورود غير ذلك فإن البيانات الواردة أعلاه معطاة بالحالة القياسية (عند 25 °س و 100 كيلوباسكال)
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب

يُعد الميتفورمين الذي يُباع تحت الاسم التجاري جلوكوفاج (بالإنجليزية: Glucophage)‏ (اسم معتمد بريطاني، اسم معتمد أمريكي، اسم دولي غير مسجّل الملكيّة، يُسوّق بالأسماء جلوكوفاج، وجلوكومين، وميتفورال، وسيوفور، وديالون، وبروت، وكاربوفاج، وريوميت، وفورميت، وفورتاميت، وغلومتزا، وأوبيمت، وغلوفورمين، وديانبين، وديابيكس، وديافورمين، وميتفوغاما)، دواء خافض لسكر الدم يؤخذ عن طريق الفم من فئة البيغوانيد. وهو خط العلاج الأول لعلاج السكري النمط الثاني،[1][2] خاصة في الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة.[3] كما أنها تستخدم في علاج متلازمة تكيس المبايض.[1] لا يرتبط بزيادة الوزن،[4] ويتم تناوله عن طريق الفم.[1] يستخدم أحيانًا كإضافة خارج الملصق لتقليل مخاطر زيادة الوزن لدى الأشخاص الذين يتناولون مضادات الذهان وكذلك فينيلزين.[5][6][7][8]

تم حدّ استخدامه في سكري الحوامل بسبب مخاوف تتعلّق بالسلامة. وقد جُرّب في أمراض أخرى تلعب بها مقاومة الإنسولين دورًا مهمًا. يعمل الميتفورمين عن طريق تثبيط إنتاج الجلوكوز من الكبد.[9]يسبب الميتفورمين بعض الآثار الضائرة عندما يوصف بشكل مناسب (الأكثر شيوعًا هو اضطراب الجهاز الهضمي) وارتُبط بخطر منخفض لنقص سكر الدم. يمكن أن يشكّل الحماض اللاكتاتي (ارتفاع مستوى حمض اللبنيك في الدم) مصدر قلق خطير عند تناول جرعة زائدة وعند وصفه لمرضى مع موانع الاستعمال.


الميتفورمين جيد التحمل بشكل عام.[10] تشمل الآثار الضارة الشائعة الإسهال والغثيان وآلام البطن.[11] ولديه مخاطر منخفضة للتسبب في انخفاض نسبة السكر في الدم.[11] يُصدر قلق إذا تم استخدام الدواء بجرعات كبيرة جدًا أو تم وصفه للأشخاص الذين يعانون من مشاكل حادة في الكلى.[12][13] لا ينصح باستخدامه لمن يعانون من أمراض الكبد. الميتفورمين هو عامل خافض لفرط سكر الدم.[11] وهو يعمل عن طريق تقليل إنتاج الجلوكوز في الكبد، عن طريق زيادة حساسية الأنسولين في أنسجة الجسم،[11] وزيادة إفرازعامل النمو (GDF15)، مما يقلل الشهية وتناول السعرات الحرارية.[14][15] [16]


اكتشف الميتفورمين في عام 1922.[17] بدأ الطبيب الفرنسي جان ستيرن الدراسة على البشر في الخمسينيات من القرن الماضي.[17] قدم كدواء في فرنسا عام 1957 والولايات المتحدة عام 1995.[18][19] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية.[20] الميتفورمين هو الدواء الأكثر استخدامًا لمرض السكري الذي يؤخذ عن طريق الفم.[17] وهو متوفر كدواء عام.[18] في عام 2018، كان رابع أكثر الأدوية الموصوفة شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 83 مليون وصفة طبية.[21][22]

الاستخدامات الطبية

يستخدم الميتفورمين لخفض نسبة السكر في الدم لدى المصابين بداء السكري النمط الثاني.[23] كما أنه يستخدم كعامل خط ثاني للعقم عند أولئك الذين يعانون من متلازمة تكيس المبايض.[23][24]

داء السكري النمط الثاني

توصي كل من جمعية السكري الأمريكية والكلية الأمريكية للأطباء بالميتفورمين كعامل خط أول لعلاج السكري النمط الثاني.[25][26][27]إنه فعال مثل ريباغلينيد وأكثر فعالية من جميع أدوية داء السكري من النوع الثاني عن طريق الفم.[28]

الفعالية

قدمت الدراسة الاستباقية لمرض السكري في المملكة المتحدة، وهي تجربة سريرية كبيرة أجريت في 1980-1990، دليلاً على أن الميتفورمين قلل من معدل النتائج السلبية للقلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن مع داء السكري من النوع 2 مقارنة بالعوامل الأخرى الخافضة لفرط سكر الدم.[29] ومع ذلك، فإن الأدلة المتراكمة من تجارب أخرى وأكثر حداثة، قللت من الثقة في فعالية الميتفورمين للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية.[30][31] تتحسن النتائج حتى عند المصابين بدرجة معينة من أمراض الكلى أو قصور القلب أو أمراض الكبد المزمنة.[32]

الإرشادات العلاجية للجمعيات المهنية الكبرى، بما في ذلك الرابطة الأوروبية لدراسة مرض السكري، والجمعية الأوروبية لأمراض القلب، والجمعية الأمريكية لمرض السكري، تصف الآن الدليل على الفوائد القلبية الوعائية للميتفورمين باعتبارها ملتبسة.[26][33]

في عام 2017، تم تحديث إرشادات الكلية الأمريكية للأطباء للتعرف على الميتفورمين باعتباره العلاج الأول لمرض السكري من النوع 2. تحل هذه الإرشادات محل المراجعات السابقة. على سبيل المثال، وجدت مراجعة عام 2014 دليلًا مبدئيًا على أن الأشخاص الذين عولجوا بالسلفونيل يوريا كانوا أكثر عرضة لخطر الإصابة بانخفاض شديد في نسبة السكر في الدم (RR 5.64)، على الرغم من أن مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية غير المميتة كانت أقل من مخاطر أولئك الذين عولجوا بالميتفورمين (RR 0.67). لم تتوفر بيانات كافية في ذلك الوقت لتحديد الخطر النسبي للوفاة أو الوفاة من أمراض القلب.[34]

يقلل استخدام الميتفورمين من وزن الجسم لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2،[35][36]على عكس السلفونيل يوريا، الذي يرتبط بزيادة الوزن.[36] تظهر بعض الأدلة أن الميتفورمين يرتبط بفقدان الوزن عند من يعانون من السمنة في حالة عدم وجود مرض السكري.[37][38] لدى الميتفورمين مخاطر أقل للإصابة بنقص السكر في الدم مقارنة بالسلفونيل يوريا،[39] [40]على الرغم من حدوث نقص السكر في الدم بشكل غير شائع أثناء التمرينات الرياضية الشديدة، أو نقص السعرات الحرارية، أو عند استخدامه مع عوامل أخرى لخفض نسبة السكر في الدم.[41][42] يقلل الميتفورمين بشكل متواضع من مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة والدهون الثلاثية.[39][40]

متلازمة تكيس المبايض

في أولئك الذين يعانون من متلازمة تكيس المبايض (PCOS)، تظهر أدلة أولية أن استخدام الميتفورمين يزيد من معدل المواليد الأحياء.[43] وهذا يشمل أولئك الذين لم يتمكنوا من الحمل مع عقار كلوميفين.[44] لا يبدو أن الميتفورمين يغير من خطر الإجهاض.[43] عثر على عدد من الفوائد الأخرى أيضًا أثناء الحمل وفي الأشخاص غير الحوامل المصابين بمتلازمة تكيس المبايض.[45][46] في مراجعة محدثة لـكوشران (2020) حول الميتفورمين مقابل الدواء الوهمي او عدم العلاج قبل أو أثناء التلقيح الاصطناعي اوالحقن المجهري لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض، لم يتم العثور على دليل قاطع على معدلات المواليد الحية المحسنة.[47]في بروتوكولات ناهض الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية الطويلة كان هناك عدم يقين في الأدلة على معدلات المواليد الحية المحسنة ولكن يمكن أن تكون هناك زيادات في معدل الحمل السريري.[48] باختصار بروتوكولات مضادات الهرمون المطلق لمواجهة الغدد التناسلية قد يقلل الميتفورمين معدلات المواليد الأحياء مع عدم اليقين بشأن تأثيره على معدل الحمل السريري.[49] قد يؤدي الميتفورمين إلى انخفاض في متلازمة فرط تنبيه المبيض ولكن يمكن أن يأتي مع تكرار أكبر للآثار الجانبية.[50] كان هناك عدم يقين بشأن تأثير الميتفورمين على الإجهاض.[51] لا تدعم الأدلة الاستخدام العام أثناء الحمل لتحسين نتائج الأمهات والرضع عند النساء البدينات.[52]

أوصى المعهد الوطني للصحة والتفوق السريري في المملكة المتحدة في عام 2004 بإعطاء الميتفورمين للنساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض ومؤشر كتلة الجسم فوق 25 للإباضة والعقم عندما تفشل العلاجات الأخرى في تحقيق النتائج.[53] لا توصي إرشادات الممارسة السريرية البريطانية والدولية بالميتفورمين كعلاج من الدرجة الأولى أو لا توصي به على الإطلاق،[54] باستثناء النساء اللاتي يعانين من عدم تحمل الجلوكوز.[55] تشير الدلائل الإرشادية إلى عقار كلوميفين (دواء معالج للعقم) كخيار علاجي أول، وتؤكد على تعديل نمط الحياة بشكل مستقل عن العلاج الطبي. يقلل علاج الميتفورمين من خطر الإصابة بداء السكري من النوع 2 لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض اللاتي أظهرن ضعفًا في تحمل الجلوكوز عند خط الأساس.[56][57]

داء السكري والحمل

وجدت مراجعة شاملة لاستخدام الميتفورمين أثناء الحمل مقارنة بالأنسولين وحده أمانًا جيدًا على المدى القصير لكل من الأم والطفل، ولكن الأمان غير واضح على المدى الطويل.[58] وجدت العديد من الدراسات القائمة على الملاحظة والتجارب العشوائية ذات الشواهد أن الميتفورمين فعال وآمن مثل الأنسولين لإدارة سكري الحمل.[59][60] ومع ذلك، فقد أثيرت العديد من المخاوف وهناك نقص في الأدلة على سلامة الميتفورمين على المدى الطويل لكل من الأم والطفل.[61] بالمقارنة مع الأنسولين، فإن النساء المصابات بسكري الحمل المعالجات بالميتفورمين يكتسبن وزنًا أقل ويقل احتمال الإصابة بتسمم الحمل أثناء الحمل.[62] [63]الأطفال الذين يولدون لنساء عولجن بالميتفورمين لديهم دهون حشوية أقل ، وهذا قد يجعلهم أقل عرضة لمقاومة الأنسولين في وقت لاحق من الحياة.[64] أدى استخدام الميتفورمين لسكري الحمل إلى أطفال أصغر مقارنةً بالعلاج بالأنسولين. ومع ذلك، على الرغم من انخفاض الوزن عند الولادة في البداية، فإن الأطفال الذين تعرضوا للميتفورمين أثناء الحمل قد تسارع نموهم بعد الولادة، وكانوا أثقل في منتصف الطفولة من أولئك الذين تعرضوا للأنسولين أثناء الحمل. هذا النمط من انخفاض الوزن الأولي عند الولادة متبوعًا بنمو اللحاق بالركب الذي يتجاوز الأطفال المقارن قد ارتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية على المدى الطويل.[65]

تغير الوزن

عادة ما يرتبط استخدام الميتفورمين بفقدان الوزن.[66] يبدو أنه آمن وفعال في مواجهة زيادة الوزن التي تسببها الأدوية المضادة للذهان أولانزابين وكلوزابين (دواء مهدئ).[67][68]على الرغم من وجود انعكاس بسيط في زيادة الوزن المرتبطة بالكلوزابين مع الميتفورمين، فإن الوقاية الأولية من زيادة الوزن تكون أكثر قيمة.[69]

استخدم مع الأنسولين

قد يقلل الميتفورمين من متطلبات الأنسولين في مرض السكري النمط الأول، وإن كان ذلك مع زيادة خطر الإصابة بنقص السكر في الدم.[70]

موانع الاستعمال

يمنع استخدم الميتفورمين في الأشخاص الذين يعانون من:

  • ضعف كلوي حاد (معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) أقل من 30 مل / دقيقة / 1.73 م 2)
  • الحماض الأيضي الحاد أو المزمن، بما في ذلك الحماض الكيتوني السكري (من مرض السكري غير المنضبط) مع أو بدون غيبوبة.

تعطى تحذيرات أيضًا فيما يتعلق باستخدام الميتفورمين في حالات القصور الكلوي الأقل خطورة، والأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر، وحالات نقص الأكسجين (على سبيل المثال، قصور القلب الاحتقاني الحاد)، والإفراط في تناول الكحول، والاختلال الكبدي، والاستخدام المتزامن لبعض الأدوية (مثل الأنهيدراز الكربوني مثبطات مثل توبيراميت)، والجراحة، وغيرها من الإجراءات، أو في الأشخاص الذين خضعوا لدراسة إشعاعية مع إعطاء عامل تباين معالج باليود.[بحاجة لمصدر طبي] أو في حال وجود أية مشاكل تقلل من إخراج الكرياتينين خارج الجسم (مثل الصدمة القلبية أو الاحتشاء القلبي الحاد أو الانتان الدموي) الحُمَاضٌ الاسْتِقْلابِي (حاد أو مزمن).

يوصى بإيقاف الميتفورمين مؤقتًا قبل أي إجراء يتضمن استخدام عوامل التباين باليود (مثل التصوير المقطعي المحوسب أو تصوير الأوعية الدموية) بسبب زيادة خطر الإصابة بالحماض اللبني الناتج عن ضعف وظائف الكلى. يمكن استئناف الميتفورمين بعد يومين بعد إدارة التباين، إذا كانت وظيفة الكلى كافية ومستقرة.

الأعراض الجانبية

أشهر الأعراض الجانبية للميتفورمين والأكثر انتشاراً هي تهيّج الجهاز الهضمي، بما في ذلك الإسهال والتشنجات والغثيان والقيء وزيادة انتفاخ البطن. حيث يرتبط الميتفورمين بشكل أكثر شيوعًا بالأعراض الجانبية المَعِديّة المعوية (الأعراض الجانبية التي ترتبط بالجهاز الهضمي) من معظم الأدوية الأخرى المضادة لمرض السكر.[71] أخطر عرض جانبي ضار محتمل للميتفورمين هو الحماض اللاكتيكي هذه المضاعفات نادرة، والغالبية العظمى من هذه الحالات مرتبطة بحالات مثل ضعف الكبد أو وظائف الكلى، وليس بالميتفورمين نفسه.[72] ليس من المستحسن استخدام الميتفورمين في الأشخاص الذين يعانون من أمراض الكلى الحادة، ولكن لا يزال يتم استخدامه بجرعات أقل عند المصابين بمشاكل في الكلى.[73]

الجهاز الهضمي

يمكن أن يسبب اضطراب الجهاز الهضمي انزعاجًا شديدًا. وهو الأكثر شيوعًا عند إعطاء الميتفورمين لأول مرة، أو عند زيادة الجرعة.[74] غالبًا ما يمكن تجنب الانزعاج عن طريق البدء بجرعة منخفضة (1.0 إلى 1.7 جرام / يوم) وزيادة الجرعة تدريجيًا، ولكن حتى مع الجرعات المنخفضة، قد لا يتمكن 5٪ من الأشخاص من تحمل الميتفورمين.[75][26] قد يؤدي استخدام مستحضرات بطيئة أو ممتدة المفعول إلى زيادة القدرة على التحمل.[26]

ارتبط استخدام الميتفورمين على المدى الطويل بزيادة مستويات الهوموسيستين،[76] وسوء امتصاص فيتامين بي12.[77][78][79] ترتبط الجرعات العالية والاستخدام المطول بزيادة حدوث نقص فيتامين بي12،[80] ويوصي بعض الباحثين باستراتيجيات الفحص أو الوقاية.[81]

الحماض اللاكتيكي

تقريباً لا يحدث الحماض اللبني أبدًا مع استخدام الميتفورمين أثناء الاستخدام الروتيني له.[82] تبلغ معدلات الحماض اللبني (اللاكتيكي) المرتبط بالميتفورمين حوالي تسعة لكل 100000 شخص/ سنة، وهو ما يماثل المعدل الأساسي للحماض اللبني في عموم السكان.[83] حيث بيّنت مراجعة منهجية إلى عدم وجود بيانات تربط بشكل نهائي بين الميتفورمين والحماض اللبني.[84]

يعتبر الميتفورمين آمنًا بشكل عام للأشخاص الذين يعانون من مرض الكلى المزمن الخفيف إلى المتوسط، مع تقليل تناسبي لجرعة الميتفورمين وفقًا لشدة معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) ومع التقييم الدوري لوظائف الكلى (على سبيل المثال، القياس الدوري للكرياتينين في البلازما).[85] توصي الغذاء والدواء اإدارةلأمريكية (FDA) بتجنب استخدام الميتفورمين في أمراض الكلى المزمنة الأكثر شدة، أقل من الحد الأقصى لمعدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) 30 مل/ دقيقة/ 1.73 متر مربع.[86] يقل امتصاص الكبد للاكتات باستخدام الميتفورمين لأن اللاكتات هي ركيزة لتكوين السكر في الكبد، وهي عملية يثبطها الميتفورمين. في الأفراد الأصحاء يتم التخلص من هذا الفائض الطفيف من خلال آليات أخرى (بما في ذلك الامتصاص من قبل الكلى غير المصابة)، ولا يحدث ارتفاع ملحوظ في مستويات اللاكتات في الدم.[87] نظرًا لضعف شديد في وظائف الكلى، يتم تقليل تصفية الميتفورمين واللاكتات، مما يؤدي إلى زيادة مستويات كليهما، وربما يتسبب في تراكم حمض اللاكتيك. لأن الميتفورمين يقلل من امتصاص الكبد للاكتات، فإن أي حالة قد تعجل من الحماض اللبني هي موانع. تشمل الأسباب الشائعة إدمان الكحول (بسبب استنفاد مخازن NAD+) وفشل القلب وأمراض الجهاز التنفسي (بسبب عدم كفاية أكسجة الأنسجة)؛ السبب الأكثر شيوعًا هو مرض الكلى.[88]

قد يحدث أيضًا إنتاج اللاكتات المرتبط بالميتفورمين في الأمعاء الغليظة، مما قد يساهم في الإصابة بالحماض اللبني لدى الأشخاص الذين يعانون من عوامل الخطر.[89] ومع ذلك، فإن الدلالة السريرية لهذا غير معروفة، ويعزى خطر الإصابة بالحماض اللبني المرتبط بالميتفورمين إلى انخفاض امتصاص الكبد بدلاً من زيادة إنتاج الأمعاء.[90][91][92]

يزداد خطر الإصابة بالحماض اللبني المرتبط بالميتفورمين أيضًا بسبب تناول جرعة زائدة هائلة من الميتفورمين، على الرغم من أن الجرعات الكبيرة جدًا لا تكون قاتلة في كثير من الأحيان.[93]

جرعة مفرطة

تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا بعد تناول جرعة زائدة القيء، والإسهال، وآلام البطن، وعدم انتظام دقات القلب، والنعاس، ونادرًا نقص أو ارتفاع السكر في الدم.[94][95] يعتبر علاج الجرعة الزائدة من الميتفورمين علاجاً داعمًا بشكل عام، حيث لا يوجد علاج محدد معروف. يُنصح بالعلاجات خارج الجسم في الجرعات الزائدة الشديدة.[96]

بسبب الوزن الجزيئي المنخفض للميتفورمين ونقص الارتباط ببروتين البلازما، فإن هذه التقنيات لها فائدة في إزالة الميتفورمين من بلازما الدم، مما يمنع زيادة إنتاج اللاكتات.[97] يمكن تحديد كمية الميتفورمين في الدم أو البلازما أو المصل لمراقبة العلاج أو تأكيد تشخيص التسمم أو للمساعدة في تحقيق الوفاة الشرعي. عادة ما تكون تركيزات الميتفورمين في الدم أو البلازما في نطاق 1-4 مل غم/ لتر في الأشخاص الذين يتلقون جرعات علاجية، 40-120 مل غم/ لتر في ضحايا الجرعة الزائدة الحادة، و 80-200 مل غم/ لتر في الوفيات. يتم استخدام تقنيات الكروماتوغرافيا بشكل شائع.

التفاعلات

يتسبب السيميتيدين مضاد مستقبلات الهستامين 2 في زيادة تركيز الميتفورمين في البلازما عن طريق تقليل تصفية الميتفورمين عن طريق الكلى؛[98] يتم التخلص من كل من الميتفورمين والسيميتيدين من الجسم عن طريق الإفراز الأنبوبي (نقل المواد من الشعيرات الدموية حول الأنبوب إلى التجويف الأنبوبي الكلوي)، وكلاهما وخاصة الكاتيون (موجب الشحنة) من السيميتيدين، قد يتنافسان على نفس آلية النقل.[99] وجدت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية أن المضاد الحيوي سيفاليكسين يزيد أيضًا من تركيزات الميتفورمين بآلية مماثلة؛ من الناحية النظرية قد تنتج الأدوية الكاتيونية الأخرى نفس التأثير.[100]

يتفاعل الميتفورمين أيضًا مع الأدوية المضادة للكولين، نظرًا لتأثيرها على حركة المعدة. تقلل الأدوية المضادة للكولين من حركة المعدة، وتطيل من الوقت الذي تقضيه الأدوية في الجهاز الهضمي. قد يؤدي هذا الضعف إلى امتصاص المزيد من الميتفورمين أكثر من عدم وجود عقار مضاد للكولين، مما يزيد من تركيز الميتفورمين في البلازما ويزيد من مخاطر الآثار الضارة.[101]

آلية التأثير

اقتُرِحت العديد من الآليات المحتملة لالية عمل الميتفورمين ولكن بقيت الآلية الجزيئية للميتفورمين غيرمفهومة تمامًا. فمن الاليات المقترحة انه يعمل على تثبيط السلسلة التنفسية للميتوكوندريا (المعقد 1)، تنشيط بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين أحادي الفوسفات، تثبيط ارتفاع أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP) الناجم عن الجلوكاجون مع انخفاض تنشيط بروتين كينيز أ (PKA)، تثبيط نازع الهيدروجين من فوسفات الجليسرول في المايتوكندريا، وتأثيره على النبيتات الجرثومية المعوية. كما أن الميتفورمين له تأثيرات على الشهية ففي معظم الناس يؤدي الى فقدان الشهية، مما يقلل من السعرات الحرارية. ويقلل الميتفورمين من استحداث السكر (إنتاج الجلوكوز) في الكبد. كما يثبط الميتفورمين الإفراز القاعدي من الغدة النخامية لهرمون النمو، وهرمون قشر الكظر، والهرمون المنبه للجريب، والتعبير الوراثي عن البروبيوميلانوكورتين - بروتين سكري مؤلف من 240 حمض أميني-االَّذي يُساهم في تحسين الميتفورمين لحساسية الأنسولين في الجسم مع عدّة طرق عمل له على الأنسجة التي تشمل الكبد والعضلات الهيكلية والأنسجة الدهنية والمبايض.المريض العادي المصاب بالسكري من النوع الثاني لديه ثلاثة أضعاف المعدل الطبيعي لاستحداث السكر. ولكن العلاج بالميتفورمين يقلل هذا بأكثر من الثلث.

يحتاج الميتفورمين الى تنشيط بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين أحادي الفوسفات (AMPK) ليقوم بتثبيط إنتاج الجلوكوز في الكبد. و بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين هو إنزيم يلعب دورًا مهمًا في إشارات الأنسولين ، وتوازن طاقة الجسم بالكامل ، واستقلاب الجلوكوز والدهون. وحيث ان تنشيط AMPK كان مطلوبًا لزيادة التعبير عن شريك مثنوي مغاير، والذي بدوره أدى إلى تثبيط التعبير عن الجينات الكبدية لتكوين الجلوكوز ألا وهي كل من الفسفوينول بيروفات كاربوكسيكيناز والجلوكوز 6-فوسفاتاز. كثيرًا ما يستخدم الميتفورمين في الأبحاث جنبًا إلى جنب مع ريبونوكليوتيد AICA كمحفز AMPK. لا تزال الآلية التي من خلالها يزيد البايجوانيدات من نشاط AMPK غير مؤكدة ؛ ومع ذلك ، يزيد الميتفورمين من تركيز الأدينوزين أحادي الفوسفات (AMP) (على عكس التغيير في إجمالي AMP أو إجمالي AMP / ثلاثي فوسفات الأدينوزين). يثبط الميتفورمين إنتاج الأدينوزين أحادي الفوسفات(AMP) الدوري ، مما يعيق عمل الجلوكاجون ، وبالتالي يقلل مستويات الجلوكوز أثناء الصيام. يؤدي الميتفورمين أيضًا إلى حدوث تحول عميق في ملف المجتمع الميكروبي البرازي في الفئران المصابة بداء السكري ، وقد يساهم ذلك في طريقة عمله ربما من خلال التأثير على إفراز الببتيد -1 الذي يشبه الجلوكاجون.


بالإضافة إلى تثبيط إنتاج الجلوكوز في الكبد فان الميتفورمين يزيد من حساسية الأنسولين, كما ويعزز من امتصاص الجلوكوز الطرفي (عن طريق تحفيز الفسفرة لعامل معزز GLUT4) ، كما ويقلل من تثبيط أكسدة الأحماض الدهنية بفعل الأنسولين ويقلل امتصاص الجلوكوز من القناة الهضمية.يُعتقد ان زيادة الاستخدام الطرفي للجلوكوز ناتجة عن تحسن ارتباط الأنسولين بمستقبلات الأنسولين, حيث تم إثبات زيادة ارتباط الأنسولين بمستقبلاته بعد العلاج بالميتفورمين لدى مرضى السكري من النوع 2.

من المحتمل أيضًا أن يلعب AMPK دورًا في زيادة حساسية الأنسولين الطرفية, حيث يؤدي تناول الميتفورمين إلى زيادة نشاط AMPK في العضلات الهيكلية,, ومن المعروف أن AMPK يتسبب في نشر GLUT4 في غشاء البلازما ، مما يؤدي إلى امتصاص الجلوكوز المستقل عن الأنسولين.كما أن بعض العمليات الأيضية للميتفورمين تحدث بواسطة آليات مستقلة عن AMPK.

للميتفورمين تأثيرات غير مباشرة مضادة للأندروجين لدى النساء اللواتي يعانين من مقاومة الأنسولين مثل تلك المصابات بمتلازمة تكيس المبايض وذلك بسبب آثاره المفيدة على حساسية الأنسولين, حيت انه قد يساهم في تقيل مستويات هرمون التستوستيرون لدى هؤلاء النساء بنسبة تصل إلى 50٪. ولكن على الرغم من ذلك, وفقد جدت مراجعة كوكرين أن الميتفورمين كان فعالًا بشكل طفيف فقط لخفض مستويات الأندروجين لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض.

كما ان للميتفورمين تأثيرات مهمة على ميكروبيوم الأمعاء, مثل تأثيره على زيادة إنتاج الأغماتين بواسطة بكتيريا الأمعاء,لكن تبقى الأهمية النسبية لهذه الآلية مقارنة بالآليات الأخرى غير مؤكدة

حرائك الدواء

يمتلك الميتفورمين توافرًا بيولوجيا بنسبة 50-60٪ اذذا اخذ عن طريق الفم في ظل ظروف الصيام ,كما ان امتصاصه يكون بطيئا , كما ويصل إلى ذروة تركيزه في البلازما (Cmax) في غضون 1-3 ساعات من تناول الميتفورمين الفوري المفعول و4-8 ساعات مع تركيبات ممتدة الإطلاق. كما ان ارتباط الميتفورمين ببروتينات البلازما لا يكاد يذكر، كما يتضح من حجم توزيعه الواضح للغاية (300-1000 لتر بعد جرعة واحدة). عادة ما يتم الوصول إلى حالة الثبات في غضون يوم إلى يومين.

ان للميتفورمين قيم ثابتة لتفكك الحمض اللوغاريتمي (pKa) تبلغ وقيمها 2.8 و 11, لذلك فهو موجود في نطاق واسع كالأنواع الكاتيونية المحبة للماء عند قيم الرقم الهيدروجيني الفسيولوجية. كما ان قيم ثابت تفكك الميتفورمين اللوغاريتمية (pKa) جعلته قاعدة قوية وأقوى من معظم الأدوية القاعدية الأخرى مع أقل من 0.01٪ غير مؤين في الدم. علاوة على ذلك، فإن قابلية الذوبان في الدهون للأنواع غير المؤينة تكون طفيفة كما يتضح من انخفاض قيمة اللوغاريتم لمعامل التوزيع للشكل غير المؤين بين الأوكتانول والماء التي تبلغ قيمتها 1.43. ان هذه المعلمات الكيميائية تشير إلى انخفاض شحوم الدهونوالذي بدوره يجعل من الانتشار السلبي البسيط السريع للميتفورمين عبر أغشية الخلايا أمر غير محتمل. وكنتيجة لانخفاض قابليته للذوبان في الدهون فإنه يتطلب الناقل SLC22A1 من أجل دخول الخلايا. يكون اللوغاريتم لمعامل التوزيع (logP ) للميتفورمين أقل من مثيله في الفينفورمين (−0.84) وذلك لأن بدائلين من الميثيل على الميتفورمين يضفيان قدرًا أقل من المحبة للدهون من السلسلة الجانبية الأكبر للفينيلثيل في الفينفورمين .حاليًا هنالك المزيد من المشتقات المحبة للدهون من الميتفورمين قيد الدراسة بهدف إنتاج عقاقير أولية ذات امتصاص فموي أفضل من الميتفورمين.

لا يَستقلب (اجراء العمليات الايضيىة عليه) الميتفورمين وانما يخرج من الجسم عن طريق الإفراز أنبوبي ويخرج دون تغيير في البول. كما انه لا يمكن اكتشافه في بلازما الدم خلال 24 ساعة اذا اعطي جرعة فموية واحدة. متوسط عمر النصف للتخلص من البلازما هو 6.2 ساعة.كما و يوزيع الميتفورمين (ويبدو أنه يتراكم في) خلايا الدم الحمراء مع عمر نصفي أطول بكثير للتخلص وتبلغ 17.6 ساعة (وقد أَبلغ عن أنه يتراوح من 18.5 إلى 31.5 ساعة في دراسة جرعة واحدة لمرضى السكر).

تشير بعض الأدلة إلى أن تركيزات الميتفورمين في الكبد في البشر قد تكون أعلى بمرتين إلى ثلاث مرات من تركيزات البلازما وهذا يكون بسبب امتصاص الوريد البابي وامتصاص الكبد اذا اخذ عن طريق الفم.

التركيب الكيميائى

ميتفورمين هيدروكلوريد (1،1-ثنائي ميثيل بيجوانيد هيدروكلوريد) قابل للذوبان في الماء بحريّة، قابل للذوبان بشكل طفيف في الإيثانول، ولكنه غير قابل للذوبان تقريبًا في الأسيتون أو الأثير أو الكلوروفورم. قيمة pKa للميتفورمين 12.4.[119]

يتضمن التركيب المعتاد للميتفورمين الموصوف في الأصل عام 1922، تفاعل وعاء واحد من ثنائي ميثيل أمين هيدروكلوريد و 2-سيانوجوانيدين على الحرارة. [102][103]


وفقًا للإجراء الموصوف في براءة اختراع آرون لعام 1975،[104] وموسوعة التصنيع الدوائي،[105] يتم إذابة كميات متساوية المولات من ثنائي ميثيل أمين و 2-سيانوجوانيدين في التولوين مع التبريد لتكوين محلول مركز، ويتم إضافة كمية متساوية بالمولات من كلوريد الهيدروجين ببطء. يبدأ الخليط في الغليان من تلقاء نفسه، وبعد التبريد، يترسب هيدروكلوريد الميتفورمين بنسبة 96٪.

المشتقات

المشتق الجديد HL156A، المعروف أيضًا باسم IM156، هو دواء جديد محتمل للاستخدام الطبي.[106][107][108][109][110][111]

تاريخ الميتفورمن

صُنِّف البيغوانيد من الأدوية المضادة لمرض السكر، والذي يشمل أيضًا العوامل المسحوبة الفينفورمين والبوفورمين، ينشأ من الليلك الفرنسي أو شارع الماعز(مدرة مخزنية)، وهو نبات يستخدم في الطب الشعبي لعدة قرون.[112] المدرة المخزنية نفسها لا تحتوي على أي من هذه الأدوية، ولكن إيزو أميلين غوانيدين؛ الفينفورمين والبوفورمين والميتفورمين هي مركبات مخلقة كيميائيًا تتكون من جزيئين غوانيدين، وهي أكثر دهنًا من المركب الأصلي المشتق من النبات.[113]

تم وصف الميتفورمين لأول مرة في الأدبيات العلمية في عام 1922، بواسطة اميل فيرنر وجيمس بيل، كمنتج في تخليق ثنائي ميثيل غوانيدين (N,N-dimethylguanidine).[102] في عام 1929، اكتشف سلوتا وشيش تأثيره في خفض السكر في الأرانب، ووجدا أنه أقوى مضاد للبيغوانيد قاموا بدراسته.[114] تم نسيان هذه النتيجة تمامًا، حيث استحوذت نظائر الغوانيدين الأخرى مثل سينثالين (دواء فموي مضاد لمرض السكري) على نفسها وسرعان ما طغى الأنسولين عليها.[115]

استؤنف الاهتمام بالميتفورمين في نهاية الأربعينيات. في عام 1950، وجد أن الميتفورمين، على عكس بعض المركبات المماثلة الأخرى، لا يقلل من ضغط الدم ومعدل ضربات القلب في الحيوانات.[116] في ذلك العام، استخدم الطبيب الفلبيني أوزيبيو واي جارسيا [117]الميتفورمين (أطلق عليه اسم فلامين) لعلاج الإنفلونزا. وأشار إلى أن الدواء "خفض نسبة السكر في الدم إلى الحد الأدنى الفسيولوجي" ولم يكن سامًا. يعتقد جارسيا أن الميتفورمين له تأثير مضاد للجراثيم، ومضاد للفيروسات، ومضاد للملاريا، وخافض للحرارة، ومسكن.[118] في سلسلة من المقالات في عام 1954، لم يتمكن عالم الصيدلة البولندي يانوش سوبنيوسكي من تأكيد معظم هذه التأثيرات،[119] بما في ذلك انخفاض نسبة السكر في الدم. وبدلاً من ذلك، لاحظ التأثيرات المضادة للفيروسات على البشر.[120][121]

درس اختصاصي السكري الفرنسي جان ستيرن الخصائص المضادة لفرط سكر الدم في الجاليجين، وهو قلويد معزول من المدرة المخزنية، والذي يرتبط في تركيبته بالميتفورمين، وشهد استخدامه لفترة وجيزة كمضاد لمرض السكر قبل تطوير مركبات سينثالين.[122] في وقت لاحق، أثناء عمله في مختبرات آرون في باريس، دفعه تقرير غارسيا الى إعادة التحقيق في نشاط خفض نسبة السكر في الدم للميتفورمين والعديد من نظائر البيغوانيد. كان ستيرن أول من جرب الميتفورمين على البشر لعلاج مرض السكري. صاغ اسم "جلوكوفاج" (آكل الجلوكوز) للدواء ونشر نتائجه في عام 1957.[123][124]

أصبح الميتفورمين متاحًا في الوصفات الوطنية البريطانية في عام 1958. تم بيعه في المملكة المتحدة من قبل شركة فرعية صغيرة تابعة لشركة آرون تدعى رونا.[125]

لم يتم إحياء الاهتمام الواسع بالميتفورمين حتى انسحاب مركبات البيغوانيدات الأخرى في السبعينيات. تمت الموافقة على الميتفورمين في كندا في عام 1972،[126] ولكن لم يتم الحصول على موافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لمرض السكري من النوع 2 حتى عام 1994.[127] تم إنتاج بموجب ترخيص من بريستول-مايرز سكويب، وكان أول تركيبة تحمل علامة تجارية للميتفورمين يتم تسويقها في الولايات المتحدة، بدءًا من 3 مارس 1995.[128] تتوفر التركيبات الجنيسة الآن في العديد من البلدان، ويُعتقد أن الميتفورمين أصبح أكثر الأدوية المضادة لمرض السكر الموصوفة على نطاق واسع في العالم.[129]

المجتمع والثقافة

بيئي

عثر على الميتفورمين ومنتج التحول الرئيسي جوانيلوريا في النفايات السائلة لمحطة معالجة مياه الصرف الصحي واكتشفا بانتظام في المياه السطحية. قيست تركيزات كبريتات جوانيل فوق 200 ميكروغرام/ لتر في أحد الأنهار الألمانية، والتي تعد من بين أعلى المعدلات التي أبلغ عنها لمنتجات التحويل الصيدلاني في البيئات المائية. [130]

تركيبات

أقراص ميتفورمين ٥٠٠ ملغ الجنيسة ، كما تباع في المملكة المتحدة.

اسم "ميتفورمين" هو (اسم معتمد بريطاني، اسم معتمد أمريكي، اسم دولي غير مسجل الملكية) لهذا الدواء، يُسوّق بأسماء تجارية عديدة منها جلوكوفاج، وجلوكومين، وميتفورال، وسيوفور، وديالون، وبروت، وكاربوفاج، وريوميت، وفورميت، وفورتاميت، وغلومتزا، وأوبيمت، وغلوفورمين، وديانبين، وديابيكس، وديافورمين، وميتفوغاما[43][40] هناك العديد من تركيبات الميتفورمين المتاحة في السوق باستثناء الشكل السائل لها معادلات عامة. [39] يتوفرميتفورمين اي ار (الإصدار الفوري) في أقراص 500 و850 و1000 مجم، بينما يتوفر ميتفورمين اكس ار (الإصدار الممتد) بنقاط قوة 500 و750 و1000 ملغ (يباع أيضًا باسم فورتاميت وغلومتزاوغلوفورمين في الولايات المتحدة). إن استخدام تركيبة ممتدة المفعول هو لمواجهة الآثار الجانبية المعدية المعوية الشائعة، بالإضافة إلى زيادة الامتثال عن طريق تقليل عبء حبوب منع الحمل وبالتالي يمكن تحسين الالتزا على حساب الحجم الأكبر للحبة. يتوفر أيضًا الميتفورمين السائل (يُباع فقط على شكل ريوميت في الولايات المتحدة)، حيث يحتوي 5 مل من المحلول على نفس كمية الدواء مثل قرص 500 مجم. يمكن أن يكون استخدام الشكل السائل مفيدًا في مساعدة أولئك الذين يعانون من مشاكل البلع الجسدية أو النفسية على تناول الدواء، أو تقليل عدد الخطوات اللازمة لتناول الدواء.

الدمج مع أدوية أخرى

عند استخدامه لمرض السكري النمط الثاني، غالبًا ما يوصف الميتفورمين بالاشتراك مع أدوية أخرى. يتوفر العديد منها كمجموعات جرعة ثابتة، مع إمكانية تقليل عبء حبوب منع الحمل وتقليل التكلفة وتبسيط الإدارة. [131] [132]

روسيغليتازون

اكتشف مزيج من الميتفورمين وروزيغليتازون في عام 2002، وبيعت كأفانداميت (Avandamet) من شركة جلاكسو سميث كلاين،[133] أو دواء عام.[134] بصيغة 500/1 و500/2 و500/4 و1000/2 و1000 ملغ/ 4 ملغ من الميتفورمين/ روزيغليتازون. بحلول عام 2009، أصبح مزيج الميتفورمين الأكثر شعبية.[135]

في عام 2005، تمت إزالة مخزون أفانداميت من السوق، بعد أن أظهرت عمليات التفتيش أن المصنع الذي أنتجه ينتهك ممارسات التصنيع الجيدة.[136] استمر وصف زوج الدواء بشكل منفصل، وأصبح أفانداميت متاحًا مرة أخرى بحلول نهاية ذلك العام. حصلت تركيبة عامة من الميتفورمين/ روزيغليتازون من شركة تيفا على موافقة مبدئية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووصلت إلى السوق في أوائل عام 2012.[137]

مع ذلك، بعد التحليل التلوي في عام 2007 الذي ربط استخدام الدواء بزيادة خطر الإصابة بنوبة قلبية،[138] أثيرت مخاوف بشأن سلامة الأدوية التي تحتوي على روزيجليتازون. في سبتمبر 2010، أوصت وكالة الأدوية الأوروبية بتعليق الدواء من السوق الأوروبية لأن فوائد الروزيغليتازون لم تعد تفوق المخاطر.[139][140]

سحب من السوق في المملكة المتحدة والهند في عام 2010،[141] وفي نيوزيلندا وجنوب إفريقيا في عام 2011.[142] من نوفمبر 2011 حتى نوفمبر 2013،[143] ببيع روزيعليتازون أو ميتفورمين/ روزيغليتازون بدون وصفة طبية؛ علاوة على ذلك، طُلب من صانعي الدواء إخطار المرضى بالمخاطر المرتبطة باستخدامه، وكان لا بد من شراء الدواء عن طريق البريد من خلال الصيدليات المحددة.[144]

في تشرين الثاني (نوفمبر) 2013، رفعت إدارة الغذاء والدواء (FDA) قيودها السابقة على روزيغليتازون بعد مراجعة نتائج التجربة السريرية لعام 2009 ( تجربة مراقبة عشوائية مفتوحة التسمية مدتها ست سنوات)، والتي فشلت في إظهار ارتفاع خطر الإصابة بنوبة قلبية أو الوفاة المرتبطة بأدوية.[145][146][147]

بيوغليتازون

مزيج الميتفورمين والبيوغليتازون (أكتوبلس ميت، بيوميت، بوليتو، غلوبرافا) متاح في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي.[148][149][150][151][152]

مثبط ثنائي ببتيديل ببتيداز-4

يثبط مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 ودي ببتيل ببتيداز- 4 وبالتالي يقلل مستويات الجلوكاجون والجلوكوز في الدم. تشمل مثبطات مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 مع الميتفورمين على مزيج سيتاجليبتين/ميتفورمين،[153][154] ألوجليبتين (كازانو، فيبوميت). [155] [156] يسوق الميتفورمين مع ليناغلبتين تحت الاسم التجاري جينتاديوتو (Jentadueto). [157] [158]

سلفونيل يوريا

يعمل السلفونيل يوريا عن طريق زيادة إفراز الأنسولين من خلايا بيتا في البنكرياس. [159] غالبًا ما يمكن استخدامها كعلاج ثانوي إذا لم يكن الميتفورمين بمفرده فعالًا بدرجة كافية في الوصول إلى مستويات السكر في الدم الطبيعية. الميتفورمين متاح مع السلفونيل يوريا غليبيزيد (Metaglip) و غليبينكلاميد (بالولايات المتحدة الأمريكية: غليبوريد)(Glucovance). تتوفر التركيبات العامة للميتفورمين/ الغليبيزيد والميتفورمين/ جليبنكلاميد (الأخير أكثر شيوعًا). [160]

ميغليتينيد

تشبه ميغليتينيد السلفونيل يوريا، لأنها ترتبط بخلايا بيتا في البنكرياس، ولكنها تختلف حسب موقع الارتباط بالمستقبل المقصود وارتباطات الأدوية بالمستقبل. [161] ونتيجة لذلك، فإن مدة مفعولها أقصر مقارنة بالسلفونيل يوريا، وتتطلب مستويات أعلى من الجلوكوز في الدم لبدء إفراز الأنسولين. يُباع كل من الميجليتينيدات، المعروف باسم ناتيغلينيد وريباغلينيد، في تركيبات مقترنة بالميتفورمين. تباع تركيبة ريباغلينيد/ ميتفورمين على أنها برانديمت، أو كمكافئ عام لها.

علاج ثلاثي

مزيج الميتفورمين مع داباجليفلوزين وساكساجليبتين متاح في الولايات المتحدة باسم كيوتيرنميت اكس ار (Qternmet XR). [162]

مزيج الميتفورمين مع بيوغليتازون وغليبينكلاميد [163] متوفر في الهند مثل Accuglim-MP وAdglim MP وAlnamet-GP والفلبين باسم Tri-Senza. [164]

مزيج الميتفورمين مع بيوجليتازون وحمض ليبويك متاح في تركيا باسم بيونال. [165]

الشوائب

طالع أيضًا: رانيتيدين

أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في ديسمبر 2019 أنها علمت أن بعض أدوية الميتفورمين المصنعة خارج الولايات المتحدة قد تحتوي على شوائب نيتروسامين تسمى ثنائي ميثيل نتروزامين (بالإنجليزية: N-Nitrosodimethylamine)‏ والمختصرة "NDMA"، المصنفة على أنها مادة مسرطنة محتملة للإنسان عند مستويات منخفضة. [166] أعلنت وزارة الصحة الكندية أنها تقيم مستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في الميتفورمين.

في فبراير 2020، وجدت إدارة الغذاء والدواء مستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في بعض عينات الميتفورمين المختبرة التي لم تتجاوز المدخول اليومي المقبول. في شباط (فبراير) 2020، أعلنت وزارة الصحة الكندية عن سحب الميتفورمين الذي يحتوي على مادة أبوتيكس. [167] [168]

في 29 مايو 2020، طلبت إدارة الغذاء والدواء من خمس شركات أن تستدعي طواعية منتجات الميتفورمين ذات الإطلاق المستمر. [169] [170] [171] [172] [173] [174] لم يتم الكشف عن أسماء الشركات الخمس، الصيدلية التي أبلغت إدارة الغذاء والدواء لأول مرة بهذا الملوث في الميتفورمين عبر عريضة المواطن. [175]

في يونيو 2020، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية نتائجها المعملية التي تظهر كميات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في منتجات الميتفورمين التي اختبرتها. [176] لقد وجدت نتروزو ثنائي مثيل ألانين في عدد معين من ميتفورمين ER، وتوصي الشركات بسحب الكثير بمستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين أعلى من حد الاستهلاك المقبول البالغ 96 نانوجرام في اليوم. [176] تتعاون إدارة الغذاء والدواء أيضًا مع المنظمين الدوليين لمشاركة نتائج اختبار الميتفورمين.

في يوليو 2020، انسحبت لوبين الصيدلة عن الكثير (دفعات) الميتفورمين بعد اكتشاف مستويات عالية غير مقبولة من نتروزو ثنائي مثيل ألانين في العينات التي فحصت. [177]

في أغسطس 2020، قامت شركة بايشور للأدوية بسحب قطعتين من الأجهزة اللوحية. [178]

المراجع

  1. ^ أ ب ت "Metformin Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 2016-12-24. اطلع عليه بتاريخ 2017-01-02.
  2. ^ "Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis". Annals of Internal Medicine. ج. 164 ع. 11: 740–51. يونيو 2016. DOI:10.7326/M15-2650. PMID:27088241. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |displayauthors= تم تجاهله يقترح استخدام |إظهار المؤلفين= (مساعدة)
  3. ^ Clinical Obesity (ط. 2nd). Oxford: John Wiley & Sons. 2008. ص. 262. ISBN:978-0-470-98708-7. مؤرشف من الأصل في 2017-09-08.
  4. ^ "Type 2 diabetes and metformin. First choice for monotherapy: weak evidence of efficacy but well-known and acceptable adverse effects". Prescrire International. ج. 23 ع. 154: 269–72. نوفمبر 2014. PMID:25954799.
  5. ^ de Silva، Varuni Asanka؛ Suraweera، Chathurie؛ Ratnatunga، Suhashini S.؛ Dayabandara، Madhubashinee؛ Wanniarachchi، Nimali؛ Hanwella، Raveen (3 أكتوبر 2016). "Metformin in prevention and treatment of antipsychotic induced weight gain: a systematic review and meta-analysis". BMC Psychiatry. ج. 16 ع. 1: 341. DOI:10.1186/s12888-016-1049-5. ISSN:1471-244X. PMID:27716110. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  6. ^ Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). "Glucose control: oral therapy" بي دي إف  (100 KB). In: Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 35–8. Retrieved November 6, 2007. نسخة محفوظة 03 مارس 2016 على موقع واي باك مشين.
  7. ^ National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update) [pdf]. London: Royal College of Physicians; 2008. ISBN 978-1-86016-333-3. p. 86. نسخة محفوظة 26 يونيو 2013 على موقع واي باك مشين.
  8. ^ American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2009. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 1:S13–61. معرف الوثيقة الرقمي:10.2337/dc09-S013. PMID 19118286.
  9. ^ "How does this medication work?". OnlineClinic. مؤرشف من الأصل في 2016-07-22. اطلع عليه بتاريخ 2015-01-30.
  10. ^ "Metformin is not just an antihyperglycaemic drug but also has protective effects on the vascular endothelium". Acta Physiologica. ج. 219 ع. 1: 138–151. يناير 2017. DOI:10.1111/apha.12644. PMID:26680745.
  11. ^ أ ب ت ث "Metformin Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 2016-12-24. اطلع عليه بتاريخ 2017-01-02.
  12. ^ "Do Patients Die with or from Metformin-Associated Lactic Acidosis (MALA)? Systematic Review and Meta-analysis of pH and Lactate as Predictors of Mortality in MALA". Journal of Medical Toxicology. ج. 16 ع. 2: 222–229. أبريل 2020. DOI:10.1007/s13181-019-00755-6. PMID:31907741. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  13. ^ "Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency". Diabetes Care. ج. 34 ع. 6: 1431–7. يونيو 2011. DOI:10.2337/dc10-2361. PMID:21617112. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  14. ^ name="pmid31875646" Coll، AP؛ Chen، M؛ Taskar، P؛ Rimmington، D؛ Patel، S؛ Tadross، JA؛ Cimino، I؛ Yang، M؛ Welsh، P (فبراير 2020). "GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance". Nature. ج. 578 ع. 7795: 444–448. DOI:10.1038/s41586-019-1911-y. PMID:31875646. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  15. ^ Day، Emily A.؛ Ford، Rebecca J.؛ Smith، Brennan K.؛ Mohammadi-Shemirani، Pedrum؛ Morrow، Marisa R.؛ Gutgesell، Robert M.؛ Lu، Rachel؛ Raphenya، Amogelang R.؛ Kabiri، Mostafa (ديسمبر 2019). "Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss". Nature Metabolism. ج. 1 ع. 12: 1202–1208. DOI:10.1038/s42255-019-0146-4. PMID:32694673.
  16. ^ "Medical Management of Diabesity: Do We Have Realistic Targets?". Current Diabetes Reports. ج. 17 ع. 1: 4. يناير 2017. DOI:10.1007/s11892-017-0828-9. PMID:28101792.
  17. ^ أ ب ت Analogue-based Drug Discovery II. John Wiley & Sons. 2010. ص. 49. ISBN:978-3-527-63212-1. مؤرشف من الأصل في 2017-09-08.
  18. ^ أ ب "Metformin Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 2016-12-24. اطلع عليه بتاريخ 2017-01-02.
  19. ^ Herb, nutrient, and drug interactions : clinical implications and therapeutic strategies. St. Louis, Mo.: Mosby/Elsevier. 2008. ص. 217. ISBN:978-0-323-02964-3. مؤرشف من الأصل في 2017-09-08.
  20. ^ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  21. ^ "The Top 300 of 2021". ClinCalc. اطلع عليه بتاريخ 2021-02-18.
  22. ^ "Metformin Hydrochloride - Drug Usage Statistics". ClinCalc. اطلع عليه بتاريخ 2021-02-18.
  23. ^ أ ب "Metformin Hydrochloride". live. The American Society of Health-System Pharmacists. 24 ديسمبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 2017-01-02. {{استشهاد ويب}}: الوسيط |archiveurl= بحاجة لـ |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
  24. ^ Lord JM, Flight IH, Norman RJ (October 2003). "Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis". BMJ. 327 (7421): 951–3. doi:10.1136/bmj.327.7421.951. PMC 259161. PMID 14576245.
  25. ^ Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, Segal JB, Wilson LM, Chatterjee R, et al. (May 2011). "Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations". Annals of Internal Medicine. 154 (9): 602–13. doi:10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00336. PMC 3733115. PMID 21403054.
  26. ^ أ ب ت ث Qaseem A, Humphrey LL, Sweet DE, Starkey M, Shekelle P (February 2012). "Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians". Annals of Internal Medicine. 156 (3): 218–31. doi:10.7326/0003-4819-156-3-201202070-00011. PMID 22312141. وسم <ref> غير صالح؛ الاسم ":1" معرف أكثر من مرة بمحتويات مختلفة.
  27. ^ Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. (June 2012). "Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)". Diabetes Care. 35 (6): 1364–79. doi:10.2337/dc12-0413. PMC 3357214. PMID 22517736.
  28. ^ Jia Y, Lao Y, Zhu H, Li N, Leung SW (January 2019). "Is metformin still the most efficacious first-line oral hypoglycaemic drug in treating type 2 diabetes? A network meta-analysis of randomized controlled trials". Obesity Reviews. 20 (1): 1–12. doi:10.1111/obr.12753. PMID 30230172
  29. ^ "Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group". Lancet. 352 (9131): 854–65. September 1998. doi:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. PMID 9742977. S2CID 19208426.
  30. ^ Selvin E, Bolen S, Yeh HC, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, et al. (October 2008). "Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review". Archives of Internal Medicine. 168 (19): 2070–80. doi:10.1001/archinte.168.19.2070. PMC 2765722. PMID 18955635.
  31. ^ Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel JP, et al. (2012). "Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials". PLOS Medicine. 9 (4): e1001204. doi:10.1371/journal.pmed.1001204. PMC 3323508. PMID 22509138.
  32. ^ Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, Cameron CB, Stanifer JW, Mock CK, et al. (February 2017). "Clinical Outcomes of Metformin Use in Populations With Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, or Chronic Liver Disease: A Systematic Review". Annals of Internal Medicine. 166 (3): 191–200. doi:10.7326/M16-1901. PMC 5293600. PMID 28055049.
  33. ^ Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, et al. (May 2014). "ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD - summary". Diabetes & Vascular Disease Research. 11 (3): 133–73. doi:10.1177/1479164114525548. PMID 24800783.
  34. ^ Hemmingsen B, Schroll JB, Wetterslev J, Gluud C, Vaag A, Sonne DP, et al. (July 2014). "Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis". CMAJ Open. 2 (3): E162-75. doi:10.9778/cmajo.20130073. PMC 4185978. PMID 25295236.
  35. ^ Coll AP, Chen M, Taskar P, Rimmington D, Patel S, Tadross J, Cimino I, Yang M, Welsh P, Virtue S, Goldspink DA, Miedzybrodzka EL, Konopka AR, Esponda RR, Huang JT, Tung YL, Rodriguez-Cuenca S, Tomaz RA, Harding HP, Melvin A, Yeo GH, Preiss D, Vidal-Puig A, Vallier L, Nair KS, Wareham NJ, Ron D, Gribble FM, Reimann F, Sattar N, Savage DB, Allan BB, O'Rahilly S (December 2019). "GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance". Nature. 578 (7795): 444–448. doi:10.1038/s41586-019-1911-y. PMC 7234839. PMID 31875646.
  36. ^ أ ب Johansen K (January 1999). "Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis". Diabetes Care. 22 (1): 33–7. doi:10.2337/diacare.22.1.33. PMID 10333900.
  37. ^ Golay A (January 2008). "Metformin and body weight". International Journal of Obesity. 32 (1): 61–72. doi:10.1038/sj.ijo.0803695. PMID 17653063.
  38. ^ Mead E, Atkinson G, Richter B, Metzendorf MI, Baur L, Finer N, et al. (November 2016). "Drug interventions for the treatment of obesity in children and adolescents". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 11: CD012436. doi:10.1002/14651858.CD012436. hdl:10149/620651. PMC 6472619. PMID 27899001
  39. ^ أ ب ت Maharani U (2009). "Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia". In Papadakis MA, McPhee SJ (eds.). Current Medical Diagnosis and Treatment 2010 (49th ed.). McGraw-Hill Medical. pp. 1092–93. ISBN 978-0-07-162444-2.
  40. ^ أ ب ت This reference is used 3 times on this page. وسم <ref> غير صالح؛ الاسم ":4" معرف أكثر من مرة بمحتويات مختلفة.
  41. ^ DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM (2005). Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-141613-9.
  42. ^ "Glucophage package insert". Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009.
  43. ^ أ ب ت Morley LC, Tang T, Yasmin E, Norman RJ, Balen AH (November 2017). "Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 11: CD003053. doi:10.1002/14651858.CD003053.pub6. PMC 6486196. PMID 29183107. Our updated review suggests that metformin alone may be beneficial over placebo for live birth, although the evidence quality was low. وسم <ref> غير صالح؛ الاسم ":5" معرف أكثر من مرة بمحتويات مختلفة.
  44. ^ Ghazeeri GS، Nassar AH، Younes Z، Awwad JT (يونيو 2012). "Pregnancy outcomes and the effect of metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome: an overview". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. ج. 91 ع. 6: 658–78. DOI:10.1111/j.1600-0412.2012.01385.x. PMID:22375613. S2CID:41145972.
  45. ^ Kumar P، Khan K (مايو 2012). "Effects of metformin use in pregnant patients with polycystic ovary syndrome". Journal of Human Reproductive Sciences. ج. 5 ع. 2: 166–9. DOI:10.4103/0974-1208.101012. PMC:3493830. PMID:23162354.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  46. ^ Tay CT، Joham AE، Hiam DS، Gadalla MA، Pundir J، Thangaratinam S، وآخرون (نوفمبر 2018). "Pharmacological and surgical treatment of nonreproductive outcomes in polycystic ovary syndrome: An overview of systematic reviews". Clinical Endocrinology. ج. 89 ع. 5: 535–553. DOI:10.1111/cen.13753. PMID:29846959.
  47. ^ Tso LO، Costello MF، Albuquerque LE، Andriolo RB، Macedo CR (ديسمبر 2020). "Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome". The Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 12: CD006105. DOI:10.1002/14651858.CD006105.pub4. PMID:33347618.
  48. ^ Tso LO، Costello MF، Albuquerque LE، Andriolo RB، Macedo CR (ديسمبر 2020). "Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome". The Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 12: CD006105. DOI:10.1002/14651858.CD006105.pub4. PMID:33347618.
  49. ^ Tso LO، Costello MF، Albuquerque LE، Andriolo RB، Macedo CR (ديسمبر 2020). "Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome". The Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 12: CD006105. DOI:10.1002/14651858.CD006105.pub4. PMID:33347618.
  50. ^ Tso LO، Costello MF، Albuquerque LE، Andriolo RB، Macedo CR (ديسمبر 2020). "Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome". The Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 12: CD006105. DOI:10.1002/14651858.CD006105.pub4. PMID:33347618.
  51. ^ Tso LO، Costello MF، Albuquerque LE، Andriolo RB، Macedo CR (ديسمبر 2020). "Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome". The Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 12: CD006105. DOI:10.1002/14651858.CD006105.pub4. PMID:33347618.
  52. ^ Dodd JM، Grivell RM، Deussen AR، Hague WM (يوليو 2018). "Metformin for women who are overweight or obese during pregnancy for improving maternal and infant outcomes". The Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 7: CD010564. DOI:10.1002/14651858.CD010564.pub2. PMC:6513233. PMID:30039871.
  53. ^ National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (2004). Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems (PDF). London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. ص. 58–59. ISBN:978-1-900364-97-3. مؤرشف (PDF) من الأصل في 2009-07-11.
  54. ^ Balen A (ديسمبر 2008). "Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome" (PDF). Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2009-12-18. اطلع عليه بتاريخ 2009-12-13.
  55. ^ The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (مارس 2008). "Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome". Human Reproduction. ج. 23 ع. 3: 462–77. DOI:10.1093/humrep/dem426. PMID:18308833.
  56. ^ Diamanti-Kandarakis E، Economou F، Palimeri S، Christakou C (سبتمبر 2010). "Metformin in polycystic ovary syndrome". Annals of the New York Academy of Sciences. ج. 1205 ع. 1: 192–8. Bibcode:2010NYASA1205..192D. DOI:10.1111/j.1749-6632.2010.05679.x. PMID:20840272. S2CID:44203632.
  57. ^ Diamanti-Kandarakis E، Christakou CD، Kandaraki E، Economou FN (فبراير 2010). "Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome". European Journal of Endocrinology. ج. 162 ع. 2: 193–212. DOI:10.1530/EJE-09-0733. PMID:19841045.
  58. ^ Butalia S، Gutierrez L، Lodha A، Aitken E، Zakariasen A، Donovan L (يناير 2017). "Short- and long-term outcomes of metformin compared with insulin alone in pregnancy: a systematic review and meta-analysis". Diabetic Medicine. ج. 34 ع. 1: 27–36. DOI:10.1111/dme.13150. PMID:27150509. S2CID:3418227.
  59. ^ Kitwitee P، Limwattananon S، Limwattananon C، Waleekachonlert O، Ratanachotpanich T، Phimphilai M، وآخرون (سبتمبر 2015). "Metformin for the treatment of gestational diabetes: An updated meta-analysis". Diabetes Research and Clinical Practice. ج. 109 ع. 3: 521–32. DOI:10.1016/j.diabres.2015.05.017. PMID:26117686.
  60. ^ Kitwitee P، Limwattananon S، Limwattananon C، Waleekachonlert O، Ratanachotpanich T، Phimphilai M، وآخرون (سبتمبر 2015). "Metformin for the treatment of gestational diabetes: An updated meta-analysis". Diabetes Research and Clinical Practice. ج. 109 ع. 3: 521–32. DOI:10.1016/j.diabres.2015.05.017. PMID:26117686.
  61. ^ Balsells M، García-Patterson A، Solà I، Roqué M، Gich I، Corcoy R (يناير 2015). "Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis". BMJ (Systematic Review & Meta-Analysis). ج. 350: h102. DOI:10.1136/bmj.h102. PMC:4301599. PMID:25609400.
  62. ^ Balsells M، García-Patterson A، Solà I، Roqué M، Gich I، Corcoy R (يناير 2015). "Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis". BMJ (Systematic Review & Meta-Analysis). ج. 350: h102. DOI:10.1136/bmj.h102. PMC:4301599. PMID:25609400.
  63. ^ Alqudah A، McKinley MC، McNally R، Graham U، Watson CJ، Lyons TJ، McClements L (فبراير 2018). "Risk of pre-eclampsia in women taking metformin: a systematic review and meta-analysis". Diabetic Medicine. ج. 35 ع. 2: 160–172. DOI:10.1111/dme.13523. PMID:29044702. S2CID:40045912.
  64. ^ Sivalingam VN، Myers J، Nicholas S، Balen AH، Crosbie EJ (2014). "Metformin in reproductive health, pregnancy and gynaecological cancer: established and emerging indications". Human Reproduction Update. ج. 20 ع. 6: 853–68. DOI:10.1093/humupd/dmu037. PMID:25013215.
  65. ^ Tarry-Adkins JL، Aiken CE، Ozanne SE (أغسطس 2019). "Neonatal, infant, and childhood growth following metformin versus insulin treatment for gestational diabetes: A systematic review and meta-analysis". PLOS Medicine. ج. 16 ع. 8: e1002848. DOI:10.1371/journal.pmed.1002848. PMC:6684046. PMID:31386659.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  66. ^ Yerevanian A، Soukas AA (يونيو 2019). "Metformin: Mechanisms in Human Obesity and Weight Loss". Current Obesity Reports. ج. 8 ع. 2: 156–164. DOI:10.1007/s13679-019-00335-3. PMC:6520185. PMID:30874963.
  67. ^ Choi YJ (2015). "Efficacy of adjunctive treatments added to olanzapine or clozapine for weight control in patients with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis". TheScientificWorldJournal. ج. 2015: 970730. DOI:10.1155/2015/970730. PMC:4310265. PMID:25664341.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  68. ^ Praharaj SK، Jana AK، Goyal N، Sinha VK (مارس 2011). "Metformin for olanzapine-induced weight gain: a systematic review and meta-analysis". British Journal of Clinical Pharmacology. ج. 71 ع. 3: 377–82. DOI:10.1111/j.1365-2125.2010.03783.x. PMC:3045546. PMID:21284696.
  69. ^ Siskind DJ، Leung J، Russell AW، Wysoczanski D، Kisely S (2016). "Metformin for Clozapine Associated Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis". PLOS ONE. ج. 11 ع. 6: e0156208. Bibcode:2016PLoSO..1156208S. DOI:10.1371/journal.pone.0156208. PMC:4909277. PMID:27304831.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  70. ^ Vella S، Buetow L، Royle P، Livingstone S، Colhoun HM، Petrie JR (مايو 2010). "The use of metformin in type 1 diabetes: a systematic review of efficacy". Diabetologia. ج. 53 ع. 5: 809–20. DOI:10.1007/s00125-009-1636-9. PMID:20057994.
  71. ^ Bolen S، Feldman L، Vassy J، Wilson L، Yeh HC، Marinopoulos S، وآخرون (سبتمبر 2007). "Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus". Annals of Internal Medicine. ج. 147 ع. 6: 386–99. DOI:10.7326/0003-4819-147-6-200709180-00178. PMID:17638715.
  72. ^ Khurana R، Malik IS (يناير 2010). "Metformin: safety in cardiac patients". Heart. ج. 96 ع. 2: 99–102. DOI:10.1136/hrt.2009.173773. PMID:19564648.
  73. ^ Heaf J (يونيو 2014). "Metformin in chronic kidney disease: time for a rethink". Peritoneal Dialysis International. ج. 34 ع. 4: 353–7. DOI:10.3747/pdi.2013.00344. PMC:4079480. PMID:24711640.
  74. ^ "METFORMIN HYDROCHLORIDE". NICE. اطلع عليه بتاريخ 2020-10-15.
  75. ^ "METFORMIN HYDROCHLORIDE". NICE. اطلع عليه بتاريخ 2020-10-15.
  76. ^ Wulffelé MG، Kooy A، Lehert P، Bets D، Ogterop JC، Borger van der Burg B، وآخرون (نوفمبر 2003). "Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial". Journal of Internal Medicine. ج. 254 ع. 5: 455–63. DOI:10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x. PMID:14535967. S2CID:12507226.
  77. ^ "METFORMIN HYDROCHLORIDE". NICE. اطلع عليه بتاريخ 2020-10-15.
  78. ^ Andrès E، Noel E، Goichot B (أكتوبر 2002). "Metformin-associated vitamin B12 deficiency". Archives of Internal Medicine. ج. 162 ع. 19: 2251–2. DOI:10.1001/archinte.162.19.2251-a. PMID:12390080.
  79. ^ Gilligan MA (فبراير 2002). "Metformin and vitamin B12 deficiency". Archives of Internal Medicine. ج. 162 ع. 4: 484–5. DOI:10.1001/archinte.162.4.484. PMID:11863489.
  80. ^ de Jager J، Kooy A، Lehert P، Wulffelé MG، van der Kolk J، Bets D، وآخرون (مايو 2010). "Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial". BMJ. ج. 340: c2181. DOI:10.1136/bmj.c2181. PMC:2874129. PMID:20488910.
  81. ^ Ting RZ، Szeto CC، Chan MH، Ma KK، Chow KM (أكتوبر 2006). "Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin". Archives of Internal Medicine. ج. 166 ع. 18: 1975–9. DOI:10.1001/archinte.166.18.1975. PMID:17030830.
  82. ^ Nathan DM، Buse JB، Davidson MB، Ferrannini E، Holman RR، Sherwin R، Zinman B (يناير 2009). "Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes". Diabetologia. ج. 52 ع. 1: 17–30. DOI:10.1007/s00125-008-1157-y. PMID:18941734.
  83. ^ Stang M، Wysowski DK، Butler-Jones D (يونيو 1999). "Incidence of lactic acidosis in metformin users". Diabetes Care. ج. 22 ع. 6: 925–7. DOI:10.2337/diacare.22.6.925. PMID:10372243.
  84. ^ Salpeter SR، Greyber E، Pasternak GA، Salpeter EE (نوفمبر 2003). "Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis". Archives of Internal Medicine. ج. 163 ع. 21: 2594–602. DOI:10.1001/archinte.163.21.2594. PMID:14638559.
  85. ^ Inzucchi SE، Lipska KJ، Mayo H، Bailey CJ، McGuire DK (2014). "Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review". JAMA. ج. 312 ع. 24: 2668–75. DOI:10.1001/jama.2014.15298. PMC:4427053. PMID:25536258.
  86. ^ "FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 14 نوفمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 2018-12-21.
  87. ^ Maharani U (2009). "Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia". في Papadakis MA، McPhee SJ (المحررون). Current Medical Diagnosis and Treatment 2010 (ط. 49th). McGraw-Hill Medical. ص. 1092–93. ISBN:978-0-07-162444-2.
  88. ^ Shu AD، Myers MG، Shoelson SE (2005). "Chapter 29: Pharmacology of the Endocrine Pancreas". في Golan ED، Tashjian AH، Armstrong EJ، Galanter JM، Armstrong AW، Arnaout RA، Rose HS (المحررون). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins. ص. 540–41. ISBN:978-0-7817-4678-6.
  89. ^ Kirpichnikov D، McFarlane SI، Sowers JR (يوليو 2002). "Metformin: an update". Annals of Internal Medicine. ج. 137 ع. 1: 25–33. DOI:10.7326/0003-4819-137-1-200207020-00009. PMID:12093242. S2CID:9140541.
  90. ^ Maharani U (2009). "Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia". في Papadakis MA، McPhee SJ (المحررون). Current Medical Diagnosis and Treatment 2010 (ط. 49th). McGraw-Hill Medical. ص. 1092–93. ISBN:978-0-07-162444-2.
  91. ^ Shu AD، Myers MG، Shoelson SE (2005). "Chapter 29: Pharmacology of the Endocrine Pancreas". في Golan ED، Tashjian AH، Armstrong EJ، Galanter JM، Armstrong AW، Arnaout RA، Rose HS (المحررون). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins. ص. 540–41. ISBN:978-0-7817-4678-6.
  92. ^ Davis SN (2006). "Chapter 60: Insulin, Oral Hypoglycemic Agents, and the Pharmacology of the Endocrine Pancreas". في Brunton L، Lazo J، Parker K (المحررون). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (ط. 11th). New York: McGraw-Hill. ISBN:978-0-07-142280-2.
  93. ^ Teale KF، Devine A، Stewart H، Harper NJ (يوليو 1998). "The management of metformin overdose". Anaesthesia. ج. 53 ع. 7: 698–701. DOI:10.1046/j.1365-2044.1998.436-az0549.x. PMID:9771180. S2CID:45218798.
  94. ^ Forrester MB (يوليو 2008). "Adult metformin ingestions reported to Texas poison control centers, 2000-2006". Human & Experimental Toxicology. ج. 27 ع. 7: 575–83. CiteSeerX:10.1.1.1031.9486. DOI:10.1177/0960327108090589. PMID:18829734. S2CID:5413561.
  95. ^ Suchard JR، Grotsky TA (أغسطس 2008). "Fatal metformin overdose presenting with progressive hyperglycemia". The Western Journal of Emergency Medicine. ج. 9 ع. 3: 160–4. PMC:2672258. PMID:19561734.
  96. ^ Calello DP، Liu KD، Wiegand TJ، Roberts DM، Lavergne V، Gosselin S، وآخرون (أغسطس 2015). "Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup". Critical Care Medicine. ج. 43 ع. 8: 1716–30. DOI:10.1097/CCM.0000000000001002. PMID:25860205. S2CID:13861731.
  97. ^ Calello DP، Liu KD، Wiegand TJ، Roberts DM، Lavergne V، Gosselin S، وآخرون (أغسطس 2015). "Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup". Critical Care Medicine. ج. 43 ع. 8: 1716–30. DOI:10.1097/CCM.0000000000001002. PMID:25860205. S2CID:13861731.
  98. ^ Somogyi A، Stockley C، Keal J، Rolan P، Bochner F (مايو 1987). "Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man". British Journal of Clinical Pharmacology. ج. 23 ع. 5: 545–51. DOI:10.1111/j.1365-2125.1987.tb03090.x. PMC:1386190. PMID:3593625.
  99. ^ Bristol-Myers Squibb (27 أغسطس 2008). "Glucophage (metformin hydrochloride tablets) Label Information" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). مؤرشف (PDF) من الأصل في 2010-09-22. اطلع عليه بتاريخ 2009-12-08.
  100. ^ Bristol-Myers Squibb (27 أغسطس 2008). "Glucophage (metformin hydrochloride tablets) Label Information" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). مؤرشف (PDF) من الأصل في 2010-09-22. اطلع عليه بتاريخ 2009-12-08.
  101. ^ May M، Schindler C (أبريل 2016). "Clinically and pharmacologically relevant interactions of antidiabetic drugs". Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. ج. 7 ع. 2: 69–83. DOI:10.1177/2042018816638050. PMC:4821002. PMID:27092232.
  102. ^ أ ب Werner E، Bell J (1922). "The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyandiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively". J. Chem. Soc., Trans. ج. 121: 1790–95. DOI:10.1039/CT9222101790.
  103. ^ Shapiro SL، Parrino VA، Freedman L (1959). "Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent". J Am Chem Soc. ج. 81 ع. 9: 2220–25. DOI:10.1021/ja01518a052.
  104. ^ "Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide". Patent FR 2322860 (بالفرنسية). 1975.
  105. ^ Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia) (ط. 3rd). Norwich, NY: William Andrew. ج. 3. 2007. ص. 2208. ISBN:978-0-8155-1526-5.
  106. ^ Lam TG، Jeong YS، Kim SA، Ahn SG (مارس 2018). "New metformin derivative HL156A prevents oral cancer progression by inhibiting the insulin-like growth factor/AKT/mammalian target of rapamycin pathways". Cancer Science. ج. 109 ع. 3: 699–709. DOI:10.1111/cas.13482. PMC:5834796. PMID:29285837.
  107. ^ Tsogbadrakh B، Ju KD، Lee J، Han M، Koh J، Yu Y، وآخرون (2018). "HL156A, a novel pharmacological agent with potent adenosine-monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activator activity ameliorates renal fibrosis in a rat unilateral ureteral obstruction model". PLOS ONE. ج. 13 ع. 8: e0201692. Bibcode:2018PLoSO..1301692T. DOI:10.1371/journal.pone.0201692. PMC:6116936. PMID:30161162.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  108. ^ Jeong YS، Lam TG، Jeong S، Ahn SG (أغسطس 2020). "Metformin Derivative HL156A Reverses Multidrug Resistance by Inhibiting HOXC6/ERK1/2 Signaling in Multidrug-Resistant Human Cancer Cells". Pharmaceuticals. ج. 13 ع. 9: 218. DOI:10.3390/ph13090218. PMC:7560051. PMID:32872293.
  109. ^ "Aging". www.aging-us.com.
  110. ^ Choi J، Lee JH، Koh I، Shim JK، Park J، Jeon JY، وآخرون (أكتوبر 2016). "Inhibiting stemness and invasive properties of glioblastoma tumorsphere by combined treatment with temozolomide and a newly designed biguanide (HL156A)". Oncotarget. ج. 7 ع. 40: 65643–65659. DOI:10.18632/oncotarget.11595. PMC:5323181. PMID:27582539.
  111. ^ Ju KD، Kim HJ، Tsogbadrakh B، Lee J، Ryu H، Cho EJ، وآخرون (مارس 2016). "HL156A, a novel AMP-activated protein kinase activator, is protective against peritoneal fibrosis in an in vivo and in vitro model of peritoneal fibrosis". American Journal of Physiology. Renal Physiology. ج. 310 ع. 5: F342-50. DOI:10.1152/ajprenal.00204.2015. PMID:26661649.
  112. ^ Witters LA (أكتوبر 2001). "The blooming of the French lilac". The Journal of Clinical Investigation. ج. 108 ع. 8: 1105–7. DOI:10.1172/JCI14178. PMC:209536. PMID:11602616.
  113. ^ Witters LA (أكتوبر 2001). "The blooming of the French lilac". The Journal of Clinical Investigation. ج. 108 ع. 8: 1105–7. DOI:10.1172/JCI14178. PMC:209536. PMID:11602616.
  114. ^ See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) Slotta KH، Tschesche R (1929). "Über Biguanide, II.: Die blutzucker-senkende Wirkung der Biguanide". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (A and B Series). ج. 62 ع. 6: 1398–1405. DOI:10.1002/cber.19290620605.
  115. ^ Campbell IW، المحرر (سبتمبر 2007). "Metformin – life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007". The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. ج. 7 ع. 5: 247–52. DOI:10.1177/14746514070070051001.
  116. ^ Dawes GS، Mott JC (مارس 1950). "Circulatory and respiratory reflexes caused by aromatic guanidines". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. ج. 5 ع. 1: 65–76. DOI:10.1111/j.1476-5381.1950.tb00578.x. PMC:1509951. PMID:15405470.
  117. ^ About Eusebio Y. Garcia, see: Carteciano J (2005). "Search for DOST-NRCP Dr. Eusebio Y. Garcia Award". Philippines Department of Science and Technology. مؤرشف من الأصل في 2009-10-24. اطلع عليه بتاريخ 2009-12-05.
  118. ^ Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) Garcia EY (يوليو 1950). "Flumamine, a new synthetic analgesic and anti-flu drug". Journal of the Philippine Medical Association. ج. 26 ع. 7: 287–93. PMID:14779282.
  119. ^ About Janusz Supniewski, see: Wołkow PP، Korbut R (أبريل 2006). "Pharmacology at the Jagiellonian University in Kracow, short review of contribution to global science and cardiovascular research through 400 years of history" (PDF). Journal of Physiology and Pharmacology. 57 Suppl 1: 119–36. PMID:16766803. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2009-10-24. اطلع عليه بتاريخ 2009-12-22.
  120. ^ See Chemical Abstracts, v. 52, 22272 (1958) Supniewski J, Chrusciel T (1954). "[N-dimethyl-di-guanide and its biological properties]". Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis (بالبولندية). 2: 1–15. PMID:13269290.
  121. ^ Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) Supniewski J, Krupinska J (1954). "[Effect of biguanide derivatives on experimental cowpox in rabbits]". Bulletin de l'Académie Polonaise des Sciences, Classe 3: Mathématique, Astronomie, Physique, Chimie, Géologie et Géographie (بالفرنسية). 2(Classe II): 161–65.
  122. ^ Bailey CJ، Day C (2004). "Metformin: its botanical background". Practical Diabetes International. ج. 21 ع. 3: 115–17. DOI:10.1002/pdi.606. مؤرشف من الأصل في 2012-12-17.
  123. ^ Campbell IW، المحرر (سبتمبر 2007). "Metformin – life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007". The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. ج. 7 ع. 5: 247–52. DOI:10.1177/14746514070070051001.
  124. ^ Bailey CJ، Day C (2004). "Metformin: its botanical background". Practical Diabetes International. ج. 21 ع. 3: 115–17. DOI:10.1002/pdi.606. مؤرشف من الأصل في 2012-12-17.
  125. ^ Hadden DR (أكتوبر 2005). "Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection" (PDF). The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh. ج. 35 ع. 3: 258–60. PMID:16402501.
  126. ^ Lucis OJ (يناير 1983). "The status of metformin in Canada". Canadian Medical Association Journal. ج. 128 ع. 1: 24–6. PMC:1874707. PMID:6847752.
  127. ^ "FDA Approves New Diabetes Drug" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 30 ديسمبر 1994. مؤرشف من الأصل في 2007-09-29. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-06.
  128. ^ "Drug Approval Package: Glucophage (metformin)" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). مؤرشف (PDF) من الأصل في 2020-02-05. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-08.
  129. ^ Bailey CJ، Day C (2004). "Metformin: its botanical background". Practical Diabetes International. ج. 21 ع. 3: 115–17. DOI:10.1002/pdi.606. مؤرشف من الأصل في 2012-12-17.
  130. ^ "Determination of polar organic micropollutants in surface and pore water by high-resolution sampling-direct injection-ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry". Environmental Science. Processes & Impacts. ج. 20 ع. 12: 1716–1727. ديسمبر 2018. DOI:10.1039/C8EM00390D. PMID:30350841.
  131. ^ "Fixed-dose single tablet antidiabetic combinations". Diabetes, Obesity & Metabolism. ج. 11 ع. 6: 527–33. يونيو 2009. DOI:10.1111/j.1463-1326.2008.00993.x. PMID:19175373.
  132. ^ "Current therapeutic options in type 2 diabetes mellitus: a practical approach". Clinical Medicine & Research. ج. 1 ع. 3: 189–200. يوليو 2003. DOI:10.3121/cmr.1.3.189. PMID:15931309. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  133. ^ "FDA Approves GlaxoSmithKline's Avandamet (rosiglitazone maleate and metformin HCl), The Latest Advancement in the Treatment of Type 2 Diabetes" (Press release). GlaxoSmithKline. 12 أكتوبر 2002. مؤرشف من الأصل في 2007-01-21. اطلع عليه بتاريخ 2006-12-27.
  134. ^ "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". www.accessdata.fda.gov. اطلع عليه بتاريخ 2020-07-21.
  135. ^ "2009 Top 200 branded drugs by total prescriptions" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 2011-07-14.
  136. ^ "Questions and Answers about the Seizure of Paxil CR and Avandamet" (Press release). U.S. Food and Drug Administration. 4 مارس 2005. مؤرشف من الأصل في 2007-10-14. اطلع عليه بتاريخ 2006-12-27.
  137. ^ "Teva Pharm announces settlement of generic Avandia, Avandamet, and Avandaryl litigation with GlaxoSmithKline" (Press release). Reuters. 27 سبتمبر 2007. اطلع عليه بتاريخ 2009-02-17.
  138. ^ "Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes". The New England Journal of Medicine. ج. 356 ع. 24: 2457–71. يونيو 2007. DOI:10.1056/NEJMoa072761. PMID:17517853.
  139. ^ "European Medicines Agency recommends suspension of Avandia, Avandamet and Avaglim". News and Events. European Medicines Agency. 17 سبتمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 2015-09-24.
  140. ^ "Call to 'suspend' diabetes drug". BBC News. 23 سبتمبر 2010. مؤرشف من الأصل في 2010-09-24.
  141. ^ "Drugs banned in India". Central Drugs Standard Control Organization, Dte.GHS, Ministry of Health and Family Welfare, Government of India. مؤرشف من الأصل في 2015-02-21. اطلع عليه بتاريخ 2013-09-17.
  142. ^ "Diabetes drug withdrawn". Stuff.co.nz. NZPA. 17 فبراير 2011. اطلع عليه بتاريخ 2011-11-05.
  143. ^ "Controversial Diabetes Drug Harms Heart, U.S. Concludes". The New York Times. 19 فبراير 2010. مؤرشف من الأصل في 2017-03-19.
  144. ^ "Most Popular E-mail Newsletter". USA Today. 24 مايو 2011.
  145. ^ "Glaxo's Avandia Cleared From Sales Restrictions by FDA". Bloomberg. مؤرشف من الأصل في 2014-11-09.
  146. ^ "FDA requires removal of certain restrictions on the diabetes drug Avandia" (Press release). 25 نوفمبر 2013. مؤرشف من الأصل في 2015-05-04.
  147. ^ "US agency reverses stance on controversial diabetes drug". مؤرشف من الأصل في 2015-12-11.
  148. ^ "Glubrava EPAR". European Medicines Agency (EMA). اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  149. ^ "Competact EPAR". European Medicines Agency (EMA). اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  150. ^ "Pioglitazone (marketed as Actos, Actoplus Met, Duetact, and Oseni) Information". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 11 يناير 2017. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  151. ^ "FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 أبريل 2013. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  152. ^ "FDA Drug Safety Communication: Updated FDA review concludes that use of type 2 diabetes medicine pioglitazone may be linked to an increased risk of bladder cancer". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 4 أغسطس 2011. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  153. ^ "Janumet- sitagliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated". DailyMed. 12 أغسطس 2019. اطلع عليه بتاريخ 2020-05-15.
  154. ^ "Janumet EPAR". European Medicines Agency (EMA). اطلع عليه بتاريخ 2020-05-15.
  155. ^ "Kazano- alogliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated". DailyMed. 14 يونيو 2019. اطلع عليه بتاريخ 2020-05-15.
  156. ^ "Vipdomet EPAR". European Medicines Agency (EMA). اطلع عليه بتاريخ 2020-05-15.
  157. ^ "Jentadueto EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 سبتمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  158. ^ "Jentadueto- linagliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated". DailyMed. 18 يوليو 2019. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  159. ^ "Progressing From Metformin to Sulfonylureas or Meglitinides". Workplace Health & Safety (بالإنجليزية الأمريكية). 64 (9): 433–9. Sep 2016. DOI:10.1177/2165079916644263. PMID:27621259.
  160. ^ "The Use of Medicines in the United States: Review of 2010" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 2011-04-22.
  161. ^ "Progressing From Metformin to Sulfonylureas or Meglitinides". Workplace Health & Safety (بالإنجليزية الأمريكية). 64 (9): 433–9. Sep 2016. DOI:10.1177/2165079916644263. PMID:27621259.
  162. ^ "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". www.accessdata.fda.gov. اطلع عليه بتاريخ 2020-07-21.
  163. ^ "Beneficial effects of triple drug combination of pioglitazone with glibenclamide and metformin in type 2 diabetes mellitus patients on insulin therapy". The Journal of the Association of Physicians of India. ج. 51: 1061–4. نوفمبر 2003. PMID:15260389.
  164. ^ "Metformin". Drugs.com (بالإنجليزية). Retrieved 2020-07-17.
  165. ^ "Metformin". Drugs.com (بالإنجليزية). Retrieved 2020-07-17.
  166. ^ "Statement from Janet Woodcock, M.D., director of FDA's Center for Drug Evaluation and Research, on impurities found in diabetes drugs outside the U.S." U.S. Food and Drug Administration (FDA). 5 ديسمبر 2019. اطلع عليه بتاريخ 2020-02-04.
  167. ^ "APO-Metformin (2020-02-04)". Health Canada. 4 فبراير 2020. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  168. ^ "Ranbaxy Metformin Product Recall (2020-02-26)". Health Canada. 26 فبراير 2020. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  169. ^ "FDA Alerts Patients and Health Care Professionals to Nitrosamine Impurity Findings in Certain Metformin Extended-Release Products" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 28 مايو 2020. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  170. ^ "Questions and Answers: NDMA impurities in metformin products". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 28 مايو 2020. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-05.
  171. ^ "Amneal Pharmaceuticals LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended Release Tablets, USP, 500 mg and 750 mg, Due to Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 29 مايو 2020. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  172. ^ "Apotex Corp. Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets 500mg Due to the Detection of N-nitrosodimethylamine (NDMA)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 27 مايو 2020. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  173. ^ "Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Initiates Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets USP 500 mg and 750 mg Due to Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2 يونيو 2020. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-05.
  174. ^ "Marksans Pharma Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets, USP 500mg, Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2 يونيو 2020. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-05.
  175. ^ "Re: Docket No. FDA-2020-P-0978" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 28 مايو 2020. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  176. ^ أ ب "Laboratory Tests - Metformin". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 5 يونيو 2020. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-05.
  177. ^ Lupin Pharmaceuticals Inc. "Lupin Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntarily Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets, 500mg and 1000mg Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity". www.prnewswire.com (بالإنجليزية). Retrieved 2020-07-09.
  178. ^ "Bayshore Pharmaceuticals, LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets USP, 500 mg and 750 mg Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 19 أغسطس 2020. اطلع عليه بتاريخ 2020-08-25.
مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=ميتفورمين&oldid=54113936»