انتقل إلى المحتوى

سينثيز بيتا-كيتواسيل- أيه سي بي III: الفرق بين النسختين

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
تصفح التاريخ تفاعلياً
[نسخة منشورة][نسخة منشورة]
→ التعديل السابقالتعديل اللاحق ←
تم حذف المحتوى تمت إضافة المحتوى
مرئينص الويكي
أُنشئَت بترجمة الصفحة "Beta-ketoacyl-ACP synthase III"
أُنشئَت بترجمة الصفحة "Beta-ketoacyl-ACP synthase III"
سطر 69: سطر 69:


== مثبطات ==
== مثبطات ==
اثنان على الأقل من الأدوية الموجودة لمرض السل مشتق في الأصل من الميكروبات ؛ سيرولين من فطر ''Cephalosporium caerulens'' و thiolactomycin (TLM) من الفطريات الشعاعية ''Nocardia'' spp. من المعروف أن أيزونيازيد (هيدرازيد حمض أيزونيكوتينيك) ، إيثيوناميد ، تريكلوسان <nowiki>[</nowiki> 5-كلورو -2 (2،4-ديكلوروفينوكسي) -فينول <nowiki>]</nowiki> و TLM يثبطان على وجه التحديد تخليق حمض الميكوليك الحيوي. <ref name="pmid12164478">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Drugs that inhibit mycolic acid biosynthesis in Mycobacterium tuberculosis|journal=Curr Pharm Biotechnol|volume=3|issue=3|pages=197–225|date=September 2002|PMID=12164478|DOI=10.2174/1389201023378328}}</ref> يتم فحص مشتقات TLM والمركبات ذات الصلة لتحسين الفعالية. <ref name="pmid14552758">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Biphenyl-based analogues of thiolactomycin, active against Mycobacterium tuberculosis mtFabH fatty acid condensing enzyme|journal=Bioorg. Med. Chem. Lett.|volume=13|issue=21|pages=3685–8|date=November 2003|PMID=14552758|DOI=10.1016/j.bmcl.2003.08.015}}</ref> <ref name="pmid14698162">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Acetylene-based analogues of thiolactomycin, active against Mycobacterium tuberculosis mtFabH fatty acid condensing enzyme|journal=Bioorg. Med. Chem. Lett.|volume=14|issue=2|pages=373–6|date=January 2004|PMID=14698162|DOI=10.1016/j.bmcl.2003.10.061}}</ref> <ref name="pmid15273125">{{استشهاد بدورية محكمة|title=1,2-Dithiole-3-Ones as Potent Inhibitors of the Bacterial 3-Ketoacyl Acyl Carrier Protein Synthase III (FabH)|journal=Antimicrob. Agents Chemother.|volume=48|issue=8|pages=3093–102|date=August 2004|PMID=15273125|PMCID=478545|DOI=10.1128/AAC.48.8.3093-3102.2004}}</ref> <ref name="pmid19440303">{{استشهاد بدورية محكمة|title=Identification of 2-Aminothiazole-4-Carboxylate Derivatives Active against Mycobacterium tuberculosis H37Rv and the β-Ketoacyl-ACP Synthase mtFabH|journal=PLOS ONE|volume=4|issue=5|pages=e5617|year=2009|PMID=19440303|PMCID=2680598|DOI=10.1371/journal.pone.0005617|محرر-الأخير1=Todd|bibcode=2009PLoSO...4.5617A|محرر-الأول1=Matthew H.}}</ref>

[[تصنيف:إنزيمات معلومة البنية]]
[[تصنيف:إنزيمات معلومة البنية]]
[[تصنيف:EC 2.3.1]]
[[تصنيف:EC 2.3.1]]

نسخة 08:48، 28 يوليو 2023

β-ketoacyl-(acyl-carrier-protein) synthase III
أرقام التعريف
رقم التصنيف الإنزيمي2.3.1.180
رقم التسجيل CAS9077-10-5
قواعد البيانات
قاعدة بيانات الإنزيمراجع IntEnz
قاعدة بيانات براونشفايغراجع BRENDA
إكسباسيراجع NiceZyme
موسوعة كيوتوراجع KEGG
ميتاسيكالمسار الأيضي
بريامملف التعريف
تركيب بنك بيانات البروتينRCSB PDB PDBe PDBsum
الأونتولوجيا الجينيةAmiGO / EGO
3-Oxoacyl-[acyl-carrier-protein (ACP)] synthase III
Structure and active-site architecture of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (FabH) from escherichia coli.[1]
معرف
رمز ?
3-Oxoacyl- [أسيل- ناقل بروتين (ACP)] سينسيز III
</img>
هيكل وهندسة الموقع النشط لبروتين حامل بروتين بيتا كيتواسيل أسيل سينثاز الثالث (FabH) من الإشريكية القولونية . [1]
معرفات
رمز ACP_syn_III
بفام PF08545
InterPro IPR013751

في علم الإنزيمات ، سينثيز بيتا-كيتواسيل -إيه سي بي III ( ر.ت.إ 2.3.1.180 

) هو إنزيم يحفز التفاعل الكيميائي الحيوي في البكتيريا والحيوان والإنسان. يشترك في [[تخليق الأحماض الدهنية]].
أسيتيل-كو-أ + مالونيل-[ بروتين حامل الأسيل ] أسيتو أسيتيل-[ بروتين ناقل أسيل ] + CoA + CO 2

CoA هو [[مرافق الإنزيم-أ]] ويختصر أحيانا في العربية : كو-أ

وبالتالي ، فإن ركائز هذا الإنزيم هما أسيتيل-كو-أ و مالونيل - [بروتين حامل الأسيل] ، في حين أن منتجاته الثلاثة هي أسيتوأسيتيل-[بروتين حامل الأسيل] و CoA و CO2 . ينتمي هذا الإنزيم إلى عائلة الترانسفيرازات ، ليكون محددًا لتلك المجموعات التي تنقل الأسيلترانسفيرازات غير مجموعات الأمينوأسيل.

يشارك هذا الإنزيم في التخليق الحيوي للأحماض الدهنية . بروتين بيتا-كيتوأسيل-[بروتين حامل الأسيل] III يشارك في نظام التخليق الحيوي للأحماض الدهنية المنفصلة (أو النوع II) الذي يحدث في النباتات والبكتيريا. تم وصف دور FabH في تخليق الأحماض الدهنية في ،Streptomyces glaucescens [2] Streptococcus pneumoniae ، [3] و Streptomyces coelicolor . [4]

التسمية

الاسم المنهجي لفئة الإنزيم هذه هو acetyl-CoA: malonyl- [acyl-carrier-protein] C-acyltransferase. تشمل الأسماء الأخرى الشائعة الاستخدام ما يلي:

  • 3-Oxoacyl: ACP synthase III
  • 3-Ketoacyl-acyl الناقل البروتين سينثاس الثالث ،
  • KASIII
  • KAS الثالث
  • فاب
  • سينثاس بروتين β-Ketoacyl-acyl الحامل III
  • سينسيز β-Ketoacyl-ACP III
  • β-Ketoacyl (بروتين ناقل أسيل) سينثاس III
  • β-Ketoacyl-acyl-carrier-protein synthase III.

دوره في مرض السل

تتجنب المتفطرة السلية ، التي تسبب مرض السل ، فعل المناعية الفعالة في الإنسان والفطريات من خلال التغليف ، خاصة مع الأحماض الفطرية المقاومة بشكل خاص لعمليات التدهور الطبيعية للبلاعم macrophages . علاوة على ذلك ، تمنع هذه الكبسولة دخول المضادات الحيوية. تعتبر الإنزيمات المشاركة في التخليق الحيوي للميكولات ضرورية للبقاء على ىقيد الحياة ومحاربة المرض ، وبالتالي تمثل أهدافًا دوائية ممتازة.

في مرض السل ، تم تعيين إنزيم سينثيز بيتا- كيتواسيل- [أسيل-ناقل-بروتين] III أنه رابطة حاسمة بين سينثيز الأحماض الدهنية -I ومسارات سينثيز الأحماض الدهنية -II التي تنتج الأحماض الفطرية . يشارك FAS-I في تصنيع الأحماض الدهنية C 16 و C 26 . يعمل منتج C 16 acyl-CoA كركيزة لتخليق حمض الميروميكوليك بواسطة FAS-II ، بينما يشكل الحمض الدهني C 26 فرع ألفا من حمض الميكوليك النهائي. تم اقتراح MtFabH ليكون الرابط بين FAS-I و FAS-II عن طريق تحويل C14-CoA الناتج عن FAS-I إلى C 16 -AcpM ، والذي يتم توجيهه إلى دورة FAS-II. [5] وفقًا لتحليلات توازن تدفق السيليكو ، [6] mtFabH ضروري ولكن ليس وفقًا لتحليل تهجين موقع الترانسبوزون. [7] على عكس الإنزيمات الموجودة في FAS-I ، فإن إنزيمات FAS-II ، بما في ذلك mtFabH ، ولا توجد في الثدييات ، مما يشير إلى أن مثبطات هذه الإنزيمات هي خيارات مناسبة لتطوير الأدوية.

البنية والركائز

هيكل mtFabH . الإنزيم عبارة عن جهاز محاكاة متجانس من صفائح ألفا و مختلطة ، أو ثيولاز ثيولاز. تظهر الثلاثيات التحفيزية من C122 و H258 و N289 بالألوان وهي مدفونة إلى حد كبير في جيوب كارهة للماء.

تم النشر العلمي عن البنية البلورية لـ FabH من المتفطرة السلية ، [1] [8] [9] المكورات العنقودية الذهبية ، [10] الإشريكية القولونية ، [11] و ثيرموس ثيرموفيليس . [12]

تم قياس النشاط التحفيزي وخصوصية الركيزة لـ mtFabH [13] ثم تم فحصها باستخدام طرق التعيين البلوري و التطفير الموتاغينيسيس . [14] وتم تحديد هياكل ecFabH المرتبطة بالركائز ، (كو-أ ، و مالونيل-كو-أ ،و كو-أ المتحللة). [8] كما تم الإبلاغ مؤخرًا عن مثبطات جديدة تم تطويرها . [15] [16] [17] كذلك تم في عام 2005 الإبلاغ عن هيكل متحول لــ mtFabH المعطل بواسطة الإنزيم لورويل-كو-أ. [18]

mtFabH الأصلي هو جهاز homodimer مع M r = 77 ± 25 كيلو دالتون. على الرغم من وجود تماثل بنيوي كبير بين جميع إنزيمات FabH البكتيرية التي تم تحديدها حتى الآن ، مع قناتين لربط ركائز acyl-CoA و malonyl-ACP وثلاثي محفز محفوظ (C122 ، H258 ، N289 في mtFabH) ، يحتوي mtFabH على بقايا على طول الأسيل -قناة ربط -CoA التي تختار بشكل تفضيلي الركائز ذات السلسلة الأطول التي تبلغ ذروتها باستخدام lauroyl-CoA (C 12 ). يمكن أن تتضمن استراتيجيات التثبيط القائمة على التصميم العقلاني إزاحة تنافسية للركائز أو تعطيل الموقع الحفاز. فسفرة Thr 45 ، التي تقع عند مدخل قناة الركيزة ، تمنع النشاط ، ربما عن طريق تغيير إمكانية الوصول إلى الركائز. [19]

خصوصية الركيزة لـ mtFabH فيما يتعلق بطول سلسلة acyl-CoA . الطول الأمثل هو lauroyl-CoA ، C 12 .

مثبطات

اثنان على الأقل من الأدوية الموجودة لمرض السل مشتق في الأصل من الميكروبات ؛ سيرولين من فطر Cephalosporium caerulens و thiolactomycin (TLM) من الفطريات الشعاعية Nocardia spp. من المعروف أن أيزونيازيد (هيدرازيد حمض أيزونيكوتينيك) ، إيثيوناميد ، تريكلوسان [ 5-كلورو -2 (2،4-ديكلوروفينوكسي) -فينول ] و TLM يثبطان على وجه التحديد تخليق حمض الميكوليك الحيوي. [20] يتم فحص مشتقات TLM والمركبات ذات الصلة لتحسين الفعالية. [21] [22] [23] [24]

  1. ^ ا ب ج Davies C، Heath RJ، White SW، Rock CO (2000). "The 1.8 A crystal structure and active-site architecture of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (FabH) from escherichia coli". Structure. ج. 8 ع. 2: 185–95. DOI:10.1016/S0969-2126(00)00094-0. PMID:10673437. وسم <ref> غير صالح؛ الاسم "pmid10673437" معرف أكثر من مرة بمحتويات مختلفة.
  2. ^ "Characterization of β-Ketoacyl-Acyl Carrier Protein Synthase III from Streptomyces glaucescens and Its Role in Initiation of Fatty Acid Biosynthesis". J. Bacteriol. ج. 180 ع. 17: 4481–6. 1998. DOI:10.1128/JB.180.17.4481-4486.1998. PMID:9721286. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  3. ^ "Identification, substrate specificity, and inhibition of the Streptococcus pneumoniae beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (FabH)". J. Biol. Chem. ج. 276 ع. 32: 30024–30. 2001. DOI:10.1074/jbc.M101769200. PMID:11375394.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  4. ^ "Alteration of the Fatty Acid Profile of Streptomyces coelicolor by Replacement of the Initiation Enzyme 3-Ketoacyl Acyl Carrier Protein Synthase III (FabH)". J. Bacteriol. ج. 187 ع. 11: 3795–9. 2005. DOI:10.1128/JB.187.11.3795-3799.2005. PMID:15901703. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  5. ^ "The Mycobacterium tuberculosis FAS-II condensing enzymes: their role in mycolic acid biosynthesis, acid-fastness, pathogenesis and in future drug development". Mol. Microbiol. ج. 64 ع. 6: 1442–54. يونيو 2007. DOI:10.1111/j.1365-2958.2007.05761.x. PMID:17555433.
  6. ^ "Flux Balance Analysis of Mycolic Acid Pathway: Targets for Anti-Tubercular Drugs". PLOS Comput. Biol. ج. 1 ع. 5: e46. أكتوبر 2005. Bibcode:2005PLSCB...1...46R. DOI:10.1371/journal.pcbi.0010046. PMID:16261191. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  7. ^ "Genes required for mycobacterial growth defined by high density mutagenesis". Mol. Microbiol. ج. 48 ع. 1: 77–84. أبريل 2003. DOI:10.1046/j.1365-2958.2003.03425.x. PMID:12657046.
  8. ^ ا ب ببب: 1HND​, 1HNH, 1HNJ; "Refined structures of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III". J. Mol. Biol. ج. 307 ع. 1: 341–56. مارس 2001. DOI:10.1006/jmbi.2000.4457. PMID:11243824. وسم <ref> غير صالح؛ الاسم "pmid11243824" معرف أكثر من مرة بمحتويات مختلفة.
  9. ^ ببب: 1HZP​; "Crystal structure of the Mycobacterium tuberculosis beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III". J. Biol. Chem. ج. 276 ع. 23: 20516–22. يونيو 2001. DOI:10.1074/jbc.M010762200. PMID:11278743.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  10. ^ ببب: 1ZOW​; "Crystal structure and substrate specificity of the β-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (FabH) from Staphylococcus aureus". Protein Sci. ج. 14 ع. 8: 2087–94. أغسطس 2005. DOI:10.1110/ps.051501605. PMID:15987898. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  11. ^ ببب: 1HN9​; "Crystal structure of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III. A key condensing enzyme in bacterial fatty acid biosynthesis". J. Biol. Chem. ج. 274 ع. 51: 36465–71. ديسمبر 1999. DOI:10.1074/jbc.274.51.36465. PMID:10593943.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  12. ^ ببب: 1UB7​Inagaki E, Kuramitsu S, Yokoyama S, Miyano M, Tahirov TH (2007) The Crystal Structure of Beta-Ketoacyl-[Acyl Carrier Protein] Synthase III (Fabh) from Thermus thermophilus.
  13. ^ "Identification and substrate specificity of beta -ketoacyl (acyl carrier protein) synthase III (mtFabH) from Mycobacterium tuberculosis". J. Biol. Chem. ج. 275 ع. 36: 28201–7. سبتمبر 2000. DOI:10.1074/jbc.M003241200. PMID:10840036.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  14. ^ ببب: 1M1M​, 2AJ9; "Probing the mechanism of the Mycobacterium tuberculosis beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III mtFabH: factors influencing catalysis and substrate specificity". J. Biol. Chem. ج. 280 ع. 37: 32539–47. سبتمبر 2005. DOI:10.1074/jbc.M413216200. PMID:16040614.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  15. ^ ببب: 1MZS​; "First X-ray cocrystal structure of a bacterial FabH condensing enzyme and a small molecule inhibitor achieved using rational design and homology modeling". J. Med. Chem. ج. 46 ع. 1: 5–8. يناير 2003. DOI:10.1021/jm025571b. PMID:12502353.
  16. ^ "Structure-based design, synthesis, and study of potent inhibitors of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III as potential antimicrobial agents". J. Med. Chem. ج. 48 ع. 5: 1596–609. مارس 2005. DOI:10.1021/jm049141s. PMID:15743201.
  17. ^ "A combined approach of docking and 3D QSAR study of beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (FabH) inhibitors". Bioorg. Med. Chem. ج. 14 ع. 5: 1474–82. مارس 2006. DOI:10.1016/j.bmc.2005.10.001. PMID:16275103.
  18. ^ ببب: 1U6S​; "Crystal structure of a substrate complex of Mycobacterium tuberculosis beta-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (FabH) with lauroyl-coenzyme A". J. Mol. Biol. ج. 346 ع. 5: 1313–21. مارس 2005. DOI:10.1016/j.jmb.2004.12.044. PMID:15713483.
  19. ^ "The Mycobacterium tuberculosis β-Ketoacyl-Acyl Carrier Protein Synthase III Activity Is Inhibited by Phosphorylation on a Single Threonine Residue". J. Biol. Chem. ج. 284 ع. 10: 6414–24. مارس 2009. DOI:10.1074/jbc.M806537200. PMID:19074144. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  20. ^ "Drugs that inhibit mycolic acid biosynthesis in Mycobacterium tuberculosis". Curr Pharm Biotechnol. ج. 3 ع. 3: 197–225. سبتمبر 2002. DOI:10.2174/1389201023378328. PMID:12164478.
  21. ^ "Biphenyl-based analogues of thiolactomycin, active against Mycobacterium tuberculosis mtFabH fatty acid condensing enzyme". Bioorg. Med. Chem. Lett. ج. 13 ع. 21: 3685–8. نوفمبر 2003. DOI:10.1016/j.bmcl.2003.08.015. PMID:14552758.
  22. ^ "Acetylene-based analogues of thiolactomycin, active against Mycobacterium tuberculosis mtFabH fatty acid condensing enzyme". Bioorg. Med. Chem. Lett. ج. 14 ع. 2: 373–6. يناير 2004. DOI:10.1016/j.bmcl.2003.10.061. PMID:14698162.
  23. ^ "1,2-Dithiole-3-Ones as Potent Inhibitors of the Bacterial 3-Ketoacyl Acyl Carrier Protein Synthase III (FabH)". Antimicrob. Agents Chemother. ج. 48 ع. 8: 3093–102. أغسطس 2004. DOI:10.1128/AAC.48.8.3093-3102.2004. PMID:15273125. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  24. ^ Todd، Matthew H.، المحرر (2009). "Identification of 2-Aminothiazole-4-Carboxylate Derivatives Active against Mycobacterium tuberculosis H37Rv and the β-Ketoacyl-ACP Synthase mtFabH". PLOS ONE. ج. 4 ع. 5: e5617. Bibcode:2009PLoSO...4.5617A. DOI:10.1371/journal.pone.0005617. PMID:19440303. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=سينثيز_بيتا-كيتواسيل-_أيه_سي_بي_III&oldid=63519640»