مستخدم:Lenda.M.AL-khawaja/ملعب
| هذه صفحة مستخدم أو قسم تخضع حاليًّا للتوسيع أو إعادة هيكلة جذريّة. إذا كانت لديك استفسارات أو ملاحظات حول عملية التطوير؛ فضلًا اطرحها في صفحة النقاش قبل إجراء أيّ تعديلٍ عليها. فضلًا أزل القالب لو لم تُجرَ أي تعديلات كبيرة على الصفحة في آخر شهر. لو كنت أنت المحرر الذي أضاف هذا القالب وتُحرر المقالة بشكلٍ نشطٍ حاليًّا، فضلًا تأكد من استبداله بقالب {{تحرر}} في أثناء جلسات التحرير النشطة. آخر من عدل الصفحة كان MenoBot (نقاش | مساهمات) منذ 11 شهرًا (تحديث) |
علم العقاقير[عدل]
الية العمل[عدل]
يعمل فيتامين ب 12 كإنزيم مساعد ، مما يعني أن وجوده مطلوب من أجل التفاعلات المحفزة بلأنزيم. [60] [61] ثلاثة أنواع من الانزيمات:
- إيزوميراز: إعادة ترتيب ذرات الهيدروجين يتم نقلها مباشرة بين ذرتين متجاورتين مع التبادل المتزامن للبدائل الثانية ، X ، والتي قد تكون ذرة كربون مع بدائل ، أو ذرة أكسجين من كحول ، أو أمين. هذه تستخدم adoB12 (adenosylcobalamin) شكل من أشكال الفيتامين.
- ناقل الميثيل : تنقل مجموعة الميثيل (–CH3) بين جزيئين. هذه تستخدم MeB12 (methylcobalamin) شكل من الفيتامين.
- إزالة الهالوجين: التفاعلات التي تتم فيها إزالة ذرة الهالوجين من جزيء عضوي. لم يتم تحديد الإنزيمات في هذه الفئة لدى البشر.
في البشر ، هناك اثنين من مساعدات الانزيمات الأساسية المعتمدة على عائلة انزيم b12 تطابق اول نوعين من التفاعلات معروفين، وهما :
MUT هو عبارة عن ايزوماريز الذي يستخدم نموذج AdoB12 ونوع التفاعل الاول لتحفيز إعادة ترتيب هيكل الكربون (المجموعة x هي-COSCoA). يعمل تفاعل MUT على تحويل MMl-CoA إلى Su-CoA ، وهي خطوة مهمة في استخراج الطاقة من البروتينات والدهون (لمزيد من المعلومات انظر آلية تفاعل MUT). يتم فقدان هذه الوظيفة في مرض نقص فيتامين ب 12 ، ويمكن قياسها سريريًا على أنها زيادة مستوى حمض ميثيل مالونيك (MMA).لسوء الحظ ، فإن ارتفاع حمض الميثيل مالونيك، على الرغم من حساسيته لنقص B12 ، وربما يكون حساسًا بشكل مفرط ، ولكن ليس جميع الذين لديهم هذا الارتفاع يعانون من نقص في B12. على سبيل المثال ، يرتفع حمض ميثيل مالونيك من 90-98 ٪ في المرضى الذين يعانون من نقص فيتامين ب 12 ، 20-25 % من المرضى فوق سن ال 70 لديهم مستويات مرتفعة من حمض الميثيل مالونيك ، ولكن 25-33 ٪ منهم لا يعانون من نقص B12. لهذا السبب ، لا يوصى بتقييم مستويات حمض الميثيل مالونيك بشكل روتيني عند كبار السن. لا يوجد اختبار "معياري ذهبي" لنقص B12 لأنه عندما يحدث نقص في B12 ، يمكن الحفاظ على قيم المصل في حين أن أنسجة تخزين B12 تصبح مستنزفة. لذلك ، قيم B12 في المصل فوق نقطة القص المحددة من النقص لا تشير إلى حالة مناسبة من فيتامين ب 12 . إن وظيفة MUT ضرورية لبناء المايلين المناسب (انظر الآلية أدناه) ولا تتأثر بمكملات الفولات.
MTR ، والمعروف أيضا باسم مصنع الميثيونين، هو إنزيم ناقل الميثيل ، والذي يستخدم MeB12 ونوع التفاعل الثاني لنقل مجموعة الميثيل من 5-methyltetrahydrofolate الى homocysteine ،وبهذه الطريقة يتم انتاج tetrahydrofolate و methionine (للمزيد انظر آلية رد فعل MTR ) هذه الوظيفة مفقودة في نقص فيتامين ب 12 ، مما يؤدي إلى زيادة مستوى ال homocysteine وحبس الfolate ك 5-methyltetrahydrofolate ، والتي لا يمكن استردادها من THF (الشكل النشط للحمض الفوليك). يلعب THF دورًا مهمًا في بناء الحمض النووي (DNA) لذا فإن انخفاض وجود الـ THF يؤدي إلى إنتاج غير فعال للخلايا التي لها معدل دوران سريع ، خاصةً خلايا الدم الحمراء ، وكذلك خلايا جدار الامعاء المسؤولة عن الامتصاص. يمكن إعادة بناء THF عبر MTR أو يمكن الحصول عليها من حمض الفوليك الطازج في النظام الغذائي. وهكذا ، فإن جميع التأثيرات الاصطناعية للحمض النووي لنقص فيتامين ب 12 ، بما في ذلك فقر الدم الضخم الأرومات من فقر الدم الخبيث ، تحل إذا كان هناك ما يكفي من حمض الفوليك موجود في الغذاء. وبالتالي ، فإن أفضل "وظيفة" معروفة لـ B12 (التي تشارك في بناء الحمض النووي ، وانقسام الخلية ، وفقر الدم) هي في الواقع وظيفة اختيارية تتم بوساطة B12- الحفاظ على شكل نشط من حمض الفوليك وهو ضروري لإنتاج فعال للحمض النووي. [63] . انزيمات methyltransferase أخرى والتي تتطلب ال cobalamin معروفة أيضا في البكتيريا مثل : Me-H4-MPT و coenzyme M methyltransferase.
وظيفة الانزيم[عدل]
إذا كان حمض الفوليك موجودًا بكمية، فعندئذ، اثنين من تفاعلات عائلة الانزيمات المعتمدة على فيتامين ب 12، تظهر تفاعلات عائلة MUT أكثر التأثيرات الثانوية المباشرة والمميزة، مع التركيز على الجهاز العصبي (انظر أدناه). ويرجع ذلك إلى ان تفاعلات MTR (نوع methyltransferase) مشتركة في إعادة بناء حمض الفوليك، وبالتالي فهي أقل وضوحًا عندما يكون حمض الفوليك في حالة جيدة.
منذ أواخر التسعينات ، بدأ إضافة حمض الفوليك لتحصين الدقيق في العديد من البلدان ، لذلك أصبح نقص حمض الفوليك الآن أكثر ندرة. في نفس الوقت ، بما أن اختبارات بناء الحمض النووي الحساسة لفقر الدم وحجم كريات الدم الحمراء تتم بشكل روتيني حتى في عيادات بسيطة للاختبار الطبي (بحيث يتم اكتشاف هذه التأثيرات البيوكيميائية بوساطة حمض الفوليك بشكل مباشر في أغلب الأحيان) ، فإن التأثيرات التي تعتمد على MTR على نقص فيتامين ب 12 أصبحت واضحة ليست على شكل فقر الدم بسبب مشاكل صنع الحمض النووي (كما هي بشكل تقليدي) ، ولكن الآن بشكل أساسي كارتفاع بسيط وأقل وضوحًا في ال homocysteine في الدم والبول (homocysteinuria). قد تنتج هذه الحالة بسبب تلف طويل الأمد في الشرايين وفي التجلط (السكتة الدماغية والنوبة القلبية) ، ولكن من الصعب فصل هذا التأثير عن العمليات الشائعة الأخرى المرتبطة بتصلب الشرايين والشيخوخة.
إن الضرر المايليني النوعي الناتج عن نقص فيتامين ب 12، حتى في وجود كميات مناسبة من حمض الفوليك والميثيونين، هو بشكل أكثر تحديدًا ووضوحاً مشكلة نقص الفيتامينات. وقد تم توصيله بفيتامين ب 12 مباشرة عن طريق التفاعلات المتعلقة بـ MUT، وهو المطلوب بشكل مطلق لتحويل methylmalonyl coenzyme A إلى succinyl coenzyme A. ويؤدي فشل هذا التفاعل الثاني إلى حدوث مستويات مرتفعة من MMA، وهو الشكل غير النشط للمايلين. سوف يمنع MMA المفرط تصنيع الأحماض الدهنية الطبيعية، أو سيتم دمجها في الأحماض الدهنية نفسها بدلا من حمض المالونيك الطبيعي. إذا تم دمج هذه الأحماض الدهنية غير الطبيعية لاحقاً في المايلين ، فسيكون المايلين الناتج هشاً للغاية ، وسيحدث إزالة للمايلين. على الرغم من أن الآلية أو الآليات الدقيقة غير معروفة على وجه اليقين ، فإن النتيجة هي انحلال ضمني مشترك للجهاز العصبي المركزي والنخاع الشوكي. [64] أياً كان السبب ، من المعروف أن نقص فيتامين ب 12 يسبب اعتلال الأعصاب ، حتى لو كان حمض الفوليك موجوداً بشكل جيد ، وبالتالي فقر الدم غير موجود.
قد يكون لتفاعلات MTR التي تعتمد على فيتامين ب 12 تأثيرات عصبية ، من خلال آلية عمل غير مباشرة. وجود ميثيونين كافٍ (على سبيل المثال ، حمض الفوليك ويجب أيضا الحصول عليه من النظام الغذائي ، إذا لم يتم تجديده من الhomocysteine بواسطة التفاعلات المعتمدة على قيتامين ب 12) مطلوبًا لعمل (S-adenosyl methionine (SAMe، و الذي هو بدوره ضروري لاضافة مجموعة ميثل لصفيحة المايلين الفوسفاتية. على الرغم من أن إنتاج SAMe لا يعتمد على فيتامين ب 12 ، إلا أنه يساعد في إعادة التدوير لتوفير ركيزة واحدة مناسبة له (وهو الحمض الاميني الأساسي الميثيونين) بمساعدة ال B12. بالإضافة إلى ذلك ، تشارك SAMe في تصنيع بعض الناقلات العصبية ، الكاتيكولامينات وفي عملية التمثيل الغذائي في الدماغ. هذه الناقلات العصبية مهمة للحفاظ على المزاج ، وربما تفسر لماذا يرتبط الاكتئاب بنقص B12. قد يعتمد أيضاً إضافة مجموعة ميثل على فوسفوليبيدات صفيحة المايلين على حمض الفوليك الكافي، والتي تعتمد بدورها على إعادة تدوير MTR ، ما لم يتم تناولها بكميات كبيرة نسبياً.
الامتصاص والتوزيع[عدل]
يتم امتصاص Methyl-B12 من خلال عمليتين. الأولى هي آلية الأمعاء باستخدام عامل حقيقي والذي يمكن من خلاله امتصاص 1-2 ميكروجرام كل بضع ساعات. والثاني هو عملية الانتشار التي يتم بها امتصاص ما يقرب من 1 ٪ من الباقي. [65] الفيزيولوجيا البشرية فيتامين ب 12 معقدة، وبالتالي فهي عرضة للحالات المؤدية إلى نقص فيتامين ب 12. يجب إطلاق فيتامين ب 12 المرتبط بالبروتين من البروتينات بفعل الانزيم الهاضم للبروتينات في كل من المعدة والأمعاء الدقيقة. [66] يطلق حمض المعدة الفيتامين من جزيئات الطعام. لذلك فإن مضادات الحموضة والأدوية المضادة للحموضة (وخاصة مثبطات مضخة البروتون) قد تمنع امتصاص فيتامين ب 12.
فيتامين ب 12 تؤخذ على شكل حبوب منخفضة الذوبان ، غير قابلة للمضغ يمكن أن تمر عبر الفم والمعدة ولا تختلط مع أحماض المعدة ، ولكن الأحماض ليست ضرورية لامتصاص B12 الحرة غير المرتبطة بالبروتين. الحمض ضروري فقط لاسترداد فيتامين B12 الذي يحدث بشكل طبيعي من الأطعمة.
بروتين R (المعروف أيضاً باسم haptocorrin و cobalophilin) هو بروتين ربط B12 والذي ينتج في الغدد اللعابية. يجب أن ينتظر لربط ال فيتامين ب 12 المأخوذ من الغذاء حتى تم تحرير فيتامين ب 12 من البروتينات في الغذاء بواسطة البيبسين في المعدة. ثم يرتبط ال فيتامين ب 12 ببروتين R لتجنب تكسيره في البيئة الحمضية للمعدة. [67]
هذا النمط من نقل فيتامين ب 12 إلى بروتين ربط خاص يفرز في خطوة هضمية سابقة، يتكرر مرة أخرى قبل الامتصاص. بروتين الربط التالي لـ فيتامين ب 12 هو عامل جوهري (IF)، وهو بروتين يتم توليده بواسطة الخلايا الداخلية المعوية التي تفرز استجابة للهيستامين، gastrin و pentagastrin، بالإضافة إلى وجود الغذاء في الإثني عشر، يقوم انزيم هضم البروتينات بهضم بروتينات R وإطلاق فيتامين ب 12 المرتبط بها، والذي يرتبط بعد ذلك بـ IF، لتشكيل معقد (IF / B12). يجب ربط فيتامين ب 12 بـ IF لكي يتم امتصاصه بكفاءة، لأن المستقبلات الموجودة في الجزء الثالث من الأمعاء الدقيقة فقط تتعرف على مركب B12-IF؛ بالإضافة إلى ذلك، يحمي العامل الجوهري الفيتامينات من الهدم بواسطة البكتريا المعوية.
وبالتالي فإن امتصاص فيتامين ب 12 الغذائي يتطلب معدة سليمة وفعالة، افرازات البنكرياس،عامل حقيقي والأمعاء الدقيقة .اي مشكلة في اي واحد من هذه الاجهزة يجعل من نقص فيتامين ب 12 ممكن. الأفراد الذين يفتقرون إلى عامل جوهري لديهم قدرة منخفضة على امتصاص فيتامين ب 12. في فقر الدم الخبيث، هناك نقص في IF بسبب التهاب المعدة الضموري ذاتي المناعة ، والتي تشكل الأجسام المضادة ضد الخلايا الجدارية . قد تتشكل الأجسام المضادة بالتناوب مع IF وترتبط بها، مما يعوقها عن القيام بوظيفة الحماية فيتامين ب 12. بسبب تعقيد الامتصاص لفيتامين ب 12، فإن مرضى الشيخوخة، والعديد منهم يعانون من نقص الحمض بسبب انخفاض وظيفة الخلايا الجدارية ، لديهم مخاطر متزايدة لنقص فيتامين ب 12 [68] يؤدي هذا إلى إفراز جرعات فموية بنسبة 80- 100٪ في البراز مقابل إفراز بنسبة 30-60٪ في البراز كما هو ملاحظ لدى الأفراد الذين يمتلكون العامل الجوهري بشكل كاف ([68]).
بمجرد التعرف على مركب IF / B12 بواسطة مستقبلات الجزء الأخير من الأمعاء الدقيقة المتخصصة ، فإنه يتم نقله إلى الدورة الدموية. ثم يتم نقل الفيتامين إلى transcobalamin الثاني (TC-II / B12) ، الذي يعمل بمثابة ناقلة البلازما. قد تؤدي العيوب الوراثية في إنتاج transcobalamins ومستقبلاتها إلى قصور وظيفي في فيتامين ب 12 وفقر الدم الضخم الأرومات الطفولي ، والكيمياء الحيوية المرتبطة بفيتامين ب 12 غير الطبيعية ، حتى في بعض الحالات مع مستويات الدم الطبيعية من فيتامين ب 12. بالنسبة إلى الفيتامينات التي تخدم داخل الخلايا ، يجب أن يرتبط المركب TC-II / B12 بمستقبل خلية ، وأن يكون مغلقاً. يتحلل transcobalamin-II داخل lysosome ، ويتم تحرير فيتامين ب 12 الحر في النهاية إلى السيتوبلازم ، حيث يمكن تحويله إلى مساعد الإنزيم المناسب ، بواسطة بعض الإنزيمات الخلوية (انظر أعلاه).
تشير الابحاث في امتصاص الأمعاء ل فيتامين ب 12 إلى أن الحد الأعلى من الامتصاص لكل جرعة فموية ، في الظروف العادية ، يبلغ حوالي 1.5 ميكروغرام: "تشير الدراسات في الأشخاص الطبيعيين إلى أن 1.5 ميكروغرام تقريبًا يتم استيعابها عندما تتراوح الجرعة الواحدة من 5 إلى 50 ميكروغرام يتم اعطاءها عن طريق الفم. في دراسة مماثلة Swendseid وآخرون صرحت أن متوسط الامتصاص الأقصى كان 1.6 ميكروغرام [...] "[69] عملية الانتشار الضخمة لامتصاص فيتامين ب 12 المشار إليها في الفقرة الأولى أعلاه ، قد تطغى على الامتصاص المعقد R-factor و IGF-factor ، عند تناول جرعات فموية كبيرة جداً من فيتامين ب 12 (ألف أو أكثر من مايكروجرام لكل جرعة) كما يحدث عادة في مكملات فيتامين ب 12 التكميلية عن طريق الفم - وهي هذه الحقيقة الأخيرة التي تسمح لفقر الدم الخبيث وبعض العيوب الأخرى في امتصاص فيتامين ب 12 ان يتم علاجها بجرعات فموية عالية من فيتامين ب 12 ، حتى بدون أي تصحيح لعيوب الامتصاص الأساسية. [70] انظر القسم الخاص بالملحقات أعلاه.
المبلغ الإجمالي من فيتامين ب 12 المخزن في الجسم حوالي 2-5 ملغ عند البالغين. حوالي 50 ٪ منها يتم تخزينها في الكبد. يتم فقدان ما يقرب من 0.1 ٪ من هذا يوميا عن طريق إفرازات في القناة الهضمية ، حيث لا يعاد امتصاص جميع هذه الإفرازات. العصارة الصفراء هي الشكل الرئيسي لإفراز فيتامين ب 12. يتم إعادة تدوير معظم فيتامين ب 12 الذي يفرز في العصارة الصفراء عن طريق الدورة الدموية الكبدية. عادة ما يتم إفراز الزائد من فيتامين ب 12 خارج قدرة ربط الدم في البول. بسبب الدوران الكبدي المعوي الكفوء لـفيتامين ب 12 ، يمكن للكبد تخزين 3 إلى 5 سنوات من فيتامين ب 12 ؛ [71] وبالتالي ، فإن نقص التغذية من هذا الفيتامين أمر نادر الحدوث. مدى سرعة تغير مستويات فيتامين ب 12 يعتمد على التوازن بين كمية فيتامين ب 12 التي يتم الحصول عليها من النظام الغذائي ، وكم يتم التخلص منه وكم يتم امتصاصه. قد ينشأ نقص فيتامين ب 12 في سنة إذا كانت المخزونات الأولية منخفضة والعوامل الوراثية سلبية، أو قد لا تظهر لعقود. عند الرضع ، يمكن أن يظهر نقص فيتامين ب 12 بسرعة أكبر. [72]
تفاعلات الادوية[عدل]
مضادات مستقبلات H2:
وتشمل cimetidine و famotidine و nizatidine و ranitidine.
قلة إفراز حمض المعدة و البيبسين الناتج عن حاصرات H2 يمكن أن يقلل من امتصاص فيتامين ب 12 المرتبط بالبروتين (الغذائي)، ولكن ليس من فيتامين ب 12 التكميلي. هناك حاجة إلى حمض المعدة لإطلاق فيتامين ب 12 من البروتين من اجل امتصاصه. من المستبعد حدوث نقص سريري هام في فيتامين ب 12 وفقر الدم الضخم الأرومات ، إلا إذا كان العلاج بحاصرات H2 طويلاً (عامين أو أكثر) ، أو اذا كان النظام الغذائي للشخص ضعيفًا. كما أنه أكثر احتمالا إذا كان الشخص يعاني من كلوريد الكلور (مع غياب تام لإفراز حمض المعدة) ، والذي يحدث بشكل أكثر مع مثبطات مضخة البروتون من حاصرات H2. يجب مراقبة مستويات فيتامين ب 12 لدى الأشخاص الذين يتناولون جرعات عالية من حاصرات H2 لفترات طويلة.
ميتفورمين:
انخفاض مستويات فيتامين ب 12 في مصل الدم يحدث لما يصل إلى 30٪ من الأشخاص الذين يتناولون الميتفورمين بشكل مزمن. [73] [74] لا يتطور النقص إذا تم إعطاء كمية كافية من فيتامين ب 12 في النظام الغذائي أو تم اخذ مكملات وقائية من فيتامين ب 12. إذا تم الكشف عن نقص، يمكن أن يستمر الميتفورمين بينما يتم تصحيح نقص عن طريق مكملات ال فيتامين ب 12{75}.
مثبطات مضخة البروتون (PPIs):
وتشمل هذه المواد omeprazole، lansoprazole، rabeprazole، pantoprazole esomeprazole.
يمكن أن يؤدي انخفاض إفراز حمض المعدة والبيبسين الناتج عن طريق PPIs إلى تقليل امتصاص الفيتامين ب 12 المرتبط بالبروتينات (الغذائي)، لكنه لا يقلل من امتصاص الجرعات الدوائية من فيتامين ب 12 الموجود في المكملات الغذائية الفموية. هناك حاجة إلى حمض المعدة لإطلاق فيتامين ب 12 من البروتين للامتصاص. قد يكون انخفاض مستويات فيتامين ب 12 أكثر شيوعًا مع PPIs من مضادات H2، لأنها أكثر عرضة لإنتاج الكلور. من المستبعد حدوث نقص سريري مهم لفيتامين ب 12، إلا إذا كان العلاج بـ PPI لفترة طويلة (عامين أو أكثر) أو كان تناول الفيتامينات الغذائي منخفضًا.
الكيمياء[عدل]
فيتامين ب 12 هو الأكثر تعقيدًا كيميائيًا من جميع الفيتامينات. ويستند هيكل فيتامين ب 12 على حلقة كورين، التي تشبه حلقة البورفيرين الموجودة في الهيم، الكلوروفيل، والسيتوكروم. أيون المعدن المركزي هو الكوبالت. يتم توفير أربعة من مواقع التنسيق الستة من قبل حلقة الكورين، والخامس من قبل مجموعة dimethylbenzimidazole. موقع التنسيق السادس، مركز التفاعل، متغير، كونه مجموعة (cyano (–CN، مجموعة (ydroxyl (–OH، مجموعة (methyl (–CH3 أو مجموعة 5′-deoxyadenosyl group (هنا ذرة C5 ′ من deoxyribose تشكل الرابطة التساهمية مع الكوبالت)، على التوالي، لإعطاء النماذج الأربعة فيتامين ب 12 المذكورة أدناه. من الناحية التاريخية، تعتبر الرابطة التساهمية C-Co أحد الأمثلة الأولى على روابط الكربون المعدني التي تم اكتشافها في علم الأحياء. الهيدروجينازات، وبالضرورة، الأنزيمات المرتبطة باستخدام الكوبالت، تشمل على روابط معدنية كربونية. [76]
فيتامين ب 12 هو اسم واصف عام يشير إلى مجموعة من جزيئات الكوبالت وحلقة ال الكورين التي يتم تحديدها من خلال وظيفة فيتامين معينة في الجسم. جميع جزيئات الكوبالت الكورينية التحتية التي يصنع منها فيتامين ب 12 يجب تصنيعها بالبكتيريا. بعد اكتمال هذا البناء، يمتلك جسم الإنسان القدرة (ما عدا في حالات نادرة) على تحويل أي شكل من أشكال فيتامين ب 12 إلى شكل نشط ، عن طريق إزالة مجموعات كيميائية اصطناعية معينة من ذرة الكوبالت واستبدالها بغيرها بشكل إنزيمي.
الأشكال الأربعة (Vitamers) من فيتامين ب 12 كلها عبارة عن بلورات حمراء ذات لون عميق وحلول مائية ، بسبب لون مجمع الكوبالت – corrin
- سيانوكوبالامين: هو أحد هذه الأشكال ، أي "vitamer" ، من فيتامين ب 12 لأنه يمكن أن يكون التمثيل الغذائي في الجسم إلى شكل مساعد أنزيم فعال. لا يحدث شكل السايانوكوبالامين فيتامين ب 12 في الطبيعة بشكل طبيعي، ولكنه ناتج ثانوي لحقيقة أن الأشكال الأخرى من فيتامين ب 12عبارة عن روابط حادة من السيانيد (–CN) التي تلتقطها في عملية تنقية الفحم المنشط من الفيتامين بعد أن يتم تصنيعها من قبل البكتيريا في العملية التجارية. بما أن شكل سيانوكوبالامين فيتامين ب 12 سهل التبلور وهو غير حساس لأكسدة الهواء، فإنه يستخدم عادة كشكل من أشكال فيتامين ب 12 للإضافات الغذائية وفي العديد من الفيتامينات المتعددة الشائعة. يمتلك السيانوكوبالامين النقي اللون الزهري العميق المرتبط بمعظم مجمعات ثاني أكسيد الكوبالت (II)، وتتكون البلورات بشكل جيد وتنمو بسهولة إلى حجم الملليمتر.
- هيدروكسوكوبالامين: هو شكل آخر من أشكال فيتامين ب 12الشائعة في علم الصيدلة ، ولكنها ليست موجودة بشكل طبيعي في جسم الإنسان. هيدروكسوبالامين أحيانا يرمز له ب B12a. هذا الشكل من فيتامين ب 12هو الشكل الذي تنتجه البكتيريا، وهو ما يتم تحويله إلى سيانوكوبالامين في خطوة تصفية الفحم التجاري من الانتاج. يمتلك هيدروكسيوكوالامين على جاذبية عالية لأيونات السيانيد وقد استخدم كمضاد للتسمم بالسيانيد. يتم توفيره عادة في محلول مائي للحقن. يُعتقد أن الهيدروكسيوكوبالامين يتحول إلى الشكل الأنزيمي النشط لـ فيتامين ب 12 بسهولة أكبر من سيانوكوبالامين، ولأنه أغلى قليلاً من سيانوكوبالامين، ولديه وقت حجز أطول في الجسم، فقد استخدم لاستبدال الفيتامين في الحالات التي يكون فيها إعادة تأكيد النشاط هو المطلوب. كما أن العلاج العضلي لهيدروكسيوكوبالامين هو أيضًا العلاج المفضل لمرضى الأطفال المصابين بأمراض التمثيل الغذائي الكوبالينية الداخلية، لمرضى نقص فيتامين ب 12 الذين يعانون من غملة التبغ (التي يعتقد أنها ربما تحتوي على عنصر من تسمم السيانيد من السيانيد في دخان السجائر)؛ ولعلاج المرضى الذين يعانون من فقر الدم الخبيث الذين لديهم اعتلال عصبي بصري.
- ادينوسيل كوبالامين و ميثيل كوبالامين: هما العاملان المساعدان الفعالان من فيتامين ب 12 اللذين يحدثان بشكل طبيعي في الجسم. يتم تخزين معظم احتياطيات الجسم ك ado B12 في الكبد. يتم تحويل هذه إلى شكل ميثيل كوبالامين الأخرى حسب الحاجة.
التجميع والانتاج الصناعي[عدل]
الكائنات الحية حقيقية النواة (بما في ذلك النباتات والحيوانات والفطريات) غير قادرة بشكل مستقل على بناء فيتامين ب 12. [77] البكتيريا والعتائق فقط [78] تمتلك الإنزيمات اللازمة لعملية التخليق الحيوي. مثل كل tetrapyrroles، وهو مشتق من uroporphyrinogen III. هذا porphyrinogen ميثليناتيد في حلقتين pyrrole لإعطاء dihydrosirohydrochlorin، الذي يتأكسد إلى sirohydrochlorin، الذي يخضع لمزيد من التفاعلات، ولا سيما تقلص حلقة، لإعطاء حلقة الكورين.
تم إنجاز بناء المختبر الكامل لـ فيتامين ب 12 بواسطة {Robert Burns Woodward {79 و Albert Eschenmoser في عام 1972، [80] [81] ولا يزال أحد الاعمال البطولية الكلاسيكية للبناء العضوي، مما يتطلب جهد 91 زميل ما بعد الدكتوراه (معظمهم في هارفارد) و 12 طالب دكتوراه (في ETH) من 19 دولة. ويشكل التركيب بناءً رسميًا كاملاً، حيث أن مجموعات البحث فقط هي التي أعدت حمض ال cobyric المتوسط المعروف، الذي تم الإبلاغ سابقًا عن تحويله الكيميائي إلى فيتامين B12. على الرغم من أنه يشكل إنجازًا فكريًا من أعلى المستويات، فإن تركيب فيتامين ب 12 من Eschenmoser–Woodward ليس له أي نتيجة عملية بسبب طوله، مع اتخاذ 72 خطوة كيميائية فانه يعطي محصول كيميائي شامل أقل بكثير من 0.01٪. [82] وعلى الرغم من وجود جهود اصطناعية متقطعة منذ عام 1972، [83] لا يزال تركيب Eschenmoser – Woodward هو التركيب الكامل (الرسمي) المكتمل فقط. لا يزال التخمر البكتيري (أو ربما العتيقة) هو المصدر الوحيد القابل لصناعة الفيتامينات لإنتاج الغذاء والدواء.
من الأنواع والاجناس المعروفة لبناء فيتامين ب 12:
Propionibacterium shermanii, Pseudomonas denitrificans, Streptomyces griseus,[84] Acetobacterium, Aerobacter, Agrobacterium, Alcaligenes, Azotobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Flavobacterium, Lactobacillus, Micromonospora, Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Proteus, Rhizobium, Salmonella, Serratia, Streptococcus and Xanthomonas [85] [86].
الإنتاج الصناعي من B12 يتحقق من خلال تخمر الكائنات الحية الدقيقة المختارة. [87] Streptomyces griseus ، وهي بكتيريا كانت في يوم من الأيام خميرة ، كانت المصدر التجاري لفيتامين ب 12 لسنوات عديدة. [88] [89] الأنواع Pseudomonas denitrificans و Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii تستخدم بشكل أكثر شيوعًا اليوم. [90] وكثيرًا ما تتم زراعتها في ظروف خاصة لتعزيز المحصول، وقد استخدمت شركة واحدة على الأقل، وهي Rhône-Poulenc من فرنسا، التي اندمجت في Sanofi-Aventis، نسخ معدلة وراثيا من أحد هذين النوعين أو كليهما. [بحاجة لمصدر] من أنواع Propionibacterium لا تنتج سموم خارجية أو سموم داخلية ، ويتم التعرف عليها عمومًا على أنها آمنة (تم منحها حالة GRAS) من قبل إدارة الأغذية والأدوية في الولايات المتحدة ، وهي في الوقت الحاضر كائنات تخمير للبكتيريا المفضلة لدى إدارة الأغذية والأدوية FDA لإنتاج فيتامين ب 12 [91].
بلغ إجمالي الإنتاج العالمي لفيتامين ب 12، من أربع شركات (شركة Sanofi-Aventis الفرنسية وثلاث شركات صينية) في عام 2008 ، 35 طناً. [92]
انظر cyanocobalamin لمناقشة التحضير الكيميائي لنظائر فيتامين الكوبالت المختزل وإعداد الأشكال الفسيولوجية للفيتامين مثل adenosylcobalamin و methylcobalamin.
التاريخ[عدل]
نقص فيتامين ب 12 هو سبب فقر الدم الخبيث ، وهو مرض فقر الدم كان عادة مميتًا وله أسباب غير معروفة عندما تم وصفه لأول مرة في الطب. تم اكتشاف العلاج ، و فيتامين ب 12 عن طريق الصدفة. كان جورج ويبل يقوم بالتجارب التي كان يسبب فيها فقر الدم في الكلاب عن طريق نزفها ، ومن ثم إطعامهم مختلف الأطعمة لمراقبة أي الحميات سمحت لهم أسرع انتعاش من فقر الدم المنتج. في هذه العملية ، اكتشف أن تناول كميات كبيرة من الكبد يبدو بسرعة أكبر لعلاج فقر الدم المفقود. وهكذا ، افترض في عام 1920 أن تناول الكبد قد يعالج فقر الدم الخبيث. [بحاجة لمصدر] بعد سلسلة من الدراسات السريرية ، قام جورج ريتشارد مينوت وويليام مورفيسيت بعزل المادة الموجودة في الكبد والتي عالجت فقر الدم في الكلاب ، ووجدت أنه من الحديد. ووجدوا أيضا أن مادة كبدية مختلفة تماما عالجت فقر الدم الخبيث في البشر ، والتي لم يكن لها تأثير على الكلاب في ظل الظروف المستخدمة. تم العثور على علاج عامل محدد لفقر الدم الخبيث ، وجدت في عصير الكبد ، من قبل هذه المصادفة. أبلغ مينوت وميرفي هذه التجارب في عام 1926. وكان هذا أول تقدم حقيقي مع هذا المرض. على الرغم من هذا الاكتشاف ، لعدة سنوات كان لا يزال يتعين على المرضى تناول كميات كبيرة من الكبد الخام أو لشرب كميات كبيرة من عصير الكبد. في عام 1928 ، أعد الكيميائي إدوين كوهن مستخلص كبد أقوى من منتجات الكبد الطبيعية بنسبة 50 إلى 100 مرة. كان المستخلص أول علاج عملي للمرض. لعملهم الأولي في توجيه الطريق إلى علاج عامل ، تقاسم كل من ويبل ومينوت ومورفي جائزة نوبل عام 1934 في علم وظائف الأعضاء أو الطب. أدت هذه الأحداث إلى اكتشاف فيتامين قابل للذوبان ، يسمى فيتامين ب 12 ، من مرق البكتيريا. في عام 1947 ، أثناء العمل في قسم علوم الدواجن في جامعة ماريلاند ، تم تزويد ماري شو شورب (في مشروع تعاوني مع كارل فولكرز من شركة ميرك) بمنحة قدرها 400 دولار أمريكي لتطوير ما يسمى بـ "اختبار LLD" لـ B12 . وقفت على Lactobacillus lactis Dornr وهي سلالة من البكتيريا التي تتطلب "عامل LLD" للنمو ، والذي تم تحديده في النهاية على أنه B12. استخدم شورب وزملاؤه اختبار LLD لاستخلاص عامل مضاد لفقر الدم بسرعة من مستخلص الكبد ، وتم عزل B12 النقي بهذه الطريقة بحلول عام 1948 ، مع مساهمات الكيميائيين شورب و كارل من الولايات المتحدة الامريكية و الكسندر ر. تود من بريطانيا العظمى. لهذا الاكتشاف، حصلت ماري شورب وكارل فولكرز في عام 1949 على جائزة ميد جونسون من الجمعية الأمريكية لعلوم التغذية. [94] تم تحديد التركيب الكيميائي للجزيء من قبل دوروثي كروفوت هودجكن وفريقها في عام 1956 ، بناءً على البيانات البلورية. [95] حصلت على جائزة نوبل في الكيمياء عام 1964 لاستخدامها الأشعة السينية في علم البلورات لتحديد بنية الجزيئات المعقدة ، مع فيتامين B12 الذي تم الاستشهاد به على وجه الخصوص بين الجزيئات المعقدة الأخرى التي تم حلها. في نهاية المطاف، تم تطوير أساليب إنتاج الفيتامين بكميات كبيرة من ثقافات البكتيريا في الخمسينات، وأدت هذه إلى الشكل الحديث للعلاج من المرض. وأدت ملاحظات الاستبدادية التي صادفتها RB Woodward أثناء بناء فيتامين B12 أيضا إلى صياغة مبدأ الحفاظ على التماثل المداري ، مما أدى إلى الحصول على جائزة نوبل في الكيمياء من قبل R. Hoffmann و K. Fukui (توفي وودوارد عدة مرات قبل ذلك بسنوات). نظرًا لموقعها في تقاطع الكيمياء الحيوية والتخليق العضوي والطب، فقد مُنحت ست جوائز نوبل في الجهود المباشرة وغير المباشرة لدراسة فيتامين ب 12. [96]