فقر الدم الخبيث

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث
فقر الدم عوز فيتامين بي12
صورة مجهرية توضح تضخم الخلايا العقيدية الشبيهة بالكروموجرين، كما يتضح من التلوين المناعي للكروموجرانين A في جسم المعدة. الخلايا الجدارية ليست ظاهرة بسهولة. هذه التغييرات تتماشى مع التهاب المعدة الضموري الحؤول المناعي، وهو ارتباط نسيجي لفقر الدم الناجم عن عوز الفيتامين بي12.
صورة مجهرية توضح تضخم الخلايا العقيدية الشبيهة بالكروموجرين، كما يتضح من التلوين المناعي للكروموجرانين A في جسم المعدة. الخلايا الجدارية ليست ظاهرة بسهولة. هذه التغييرات تتماشى مع التهاب المعدة الضموري الحؤول المناعي، وهو ارتباط نسيجي لفقر الدم الناجم عن عوز الفيتامين بي12.

تسميات أخرى فقر الدم الخبيث،
أنيميا أديسون،[1]
أنيميا بريمر،[2]
أنيميا بريمر–أديسون
معلومات عامة
الاختصاص علم الدم  تعديل قيمة خاصية (P1995) في ويكي بيانات
من أنواع فقر الدم الغذائي،  واضطراب سوء تغذية  تعديل قيمة خاصية (P279) في ويكي بيانات
الأسباب
الأسباب لا يوجد مايكفي من فيتامين بي12[3]
المظهر السريري
البداية المعتادة > 60 سنة[1]
الأعراض الشعور بالضعف والتعب الدائم، ضيق التنفس، شحوب، التنميل والوخز في الأطراف، ردود أفعال ضعيفة، أرتباك[3]
الإدارة
التشخيص فحص دم، فحص نخاع العظم
العلاج مكملات أو حقن فيتامين بي12[1]
أدوية
المآل العيش بحياة طبيعية مع العلاج[1]
الوبائيات
أعباء المرض 1 لكل 1000 شخص[1]
التاريخ
سُمي باسم توماس أديسون  تعديل قيمة خاصية (P138) في ويكي بيانات
خلايا دم حمراء طبيعية

فقر الدم عوز الفيتامين بي12، منه النوع المُشار إليه فقر الدم الخبيث (بالإنجليزية: pernicious anemia)‏،[4] هو مرض لا ينتج فيه ما يكفي من خلايا الدم الحمراء بسبب عوز فيتامين بي12.[5] من أكثر الأعراض شيوعاً للأنيميا هو الشعور بالتعب والضعف الدائم.[6] قد تشمل الأعراض الأخرى ضيق وسرعة في التنفس، الشعور بأن الشخص سيفقد وعيه، سرعة ضربات القلب، شحوب الجلد، ألم في الصدر، أنخفاضًا متكررًا في ضغط الدم، فقدان الشهية، عسر الهضم، لسان أحمر ناعم، صعوبة المشي والتوازن، الشعور بالخدران والتنميل في الأطراف، ضعف ردود الأفعال، انخفاض مستوى الوعي، مشاكل في الذاكرة، وفي الحالات الشديدة الاكتئاب والأرتباك.[6] تظهر المزيد من الأعراض أيضًا، قد تنتج أعراضًا عصبية أكثر حدة مع تطور المرض. بدون علاج، قد تصبح هذه الأعراض دائمة.[7]

يشير فقر الدم الخبيث إلى فقر الدم الناتج عن نقص فيتامين بي12. يعود السبب الأكثر شيوعًا لنقص العامل الداخلي إلى هجوم المناعة الذاتية على الخلايا التي تكوّنه في المعدة.[8] يمكن أن يحدث أيضًا بعد الاستئصال الجراحي لجزء من المعدة أو من اضطراب وراثي. تشمل الأسباب الأخرى لانخفاض فيتامين بي12 عدم كفاية المدخول الغذائي (الذي يمكن أن يشكل خطرًا في النظام الغذائي النباتي[8] أو مرض الاضطرابات الهضمية، أو عدوى الدودة الشريطية.[8] عند الاشتباه في ذلك، يتم التشخيص عن طريق الدم وأحيانًا باختبارات نخاع العظام.[9] قد تظهر اختبارات الدم عددًا أقل من خلايا الدم الحمراء ولكن بحجم أكبر، وعددًا منخفضًا من خلايا الدم الحمراء الشابة، وانخفاض مستويات فيتامين بي12، و وجود أجسام مُضادة للعامل الداخلي.[9]

فمرض فقر الدم الخبيث الناتج عن نقص العامل الداخلي لا يمكن منعه.[10] يمكن علاج فقر الدم الخبيث بحقن فيتامين بي12.[10] إذا كانت الأعراض شديدة، يوصى عادةً بالحقن في البداية.[11] بالنسبة لأولئك الذين يجدون صعوبة في بلع الحبوب، يتوفر بخاخ للأنف.[11] غالبًا ما يستمر العلاج مدى الحياة.[11][12]

يحدث فقر الدم الخبيث الناتج عن مشاكل المناعة الذاتية في حوالي شخص واحد لكل 1000 شخص.[13] من بين أولئك الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، يعاني حوالي 2٪ من هذه الحالة. يصيب بشكل أكثر شيوعًا الأشخاص المنحدرين من أصل شمال أوروبي.[14] ويصيب النساء أكثر من الرجال.[15] مع العلاج المناسب، يعيش معظم الناس حياة طبيعية.[5] نظرًا لارتفاع خطر الإصابة بسرطان المعدة — يجب فحص المصابين بفقر الدم الخبيث بانتظام للتحقق من ذلك.[12] أول وصف واضح كان بواسطة توماس أديسون في عام 1849.[16][17] مصطلح "خبيث" يعني "مميت"، وقد بدأ استخدام هذا المصطلح لأنه قبل توفر العلاج كان المرض قاتلًا في كثير من الأحيان.[5][18]

الأعراض والعلامات[عدل]

عادتًا ما يكون ظهور فقر الدم الخبيث بطيئًا، مما يعني أنه قد يسبب ضررًا خبيثًا وغير ملاحظًا. إذا لم يتم علاجه، يمكن أن يؤدي إلى مضاعفات عصبية، وفي الحالات الخطيرة، إلى الوفاة. قد تمر الأعراض دون التعرف عليها، بسبب الأعتياد على عدم الشعور بصحة جيدة.[19] في كثير من الأحيان تكون البداية غامضة وقد تستغرق الأعراض وقتًا طويلًا للظهور.[20] العديد من العلامات والأعراض ناجمة عن فقر الدم نفسه.[21] الشعور بالتعب والضعف الدائم يعتبر من أكثر الأعراض شيوعاً للأنيميا.[19] قد تشمل الأعراض الآخرى شعورًا بالأغماء (خفة الرأس)،[19] الدوخة، الصداع، سرعة ضربات القلب، ضيق التنفس ”التنهدات“، أحمرار اللسان (علامة الكرزة)، أنخفاضًا متكررًا في ضغط الدم، شحوب الجلد، برودة اليدين القدمين، حمى منخفضة الدرجة، الإرتعاش والشعور الدائم بالبرودة، ألمًا في الصدر، اضطرابات المعدة، الغثيان، التهاب زوايا الشفاة، فقدان الشهية، فقدان الوزن، الإسهال أو الإمساك.[9][19][22][23] بالرغم من ذلك؛ قد يظهر فقر الدم مع عدد من الأعراض الشائعة الأخرى مثل تساقط الشعر وضعفه، ظهور الشيب المبكر،[23] تقرحات الفم، نزيف اللثة،[23] سهولة تعرض الجلد للكدمات أو النزيف، اصفرار البشرة (يرقان)،[9] مظهر شاحب مع شفتين متششقه ودوائر مُظلمة حول العينين، وكذلك أظافر هشة.[23]

في الحالات الأكثر حدة أو طويلة المدى من فقر الدم الخبيث؛[19] قد يؤدي إلى تلف الخلايا العصبية، والتي قد تشمل:

يد شخص مُصاب بفقر الدم الشديد (اليد على يسار الصورة، مرتديًا خاتمًا) مقارنةً مع أخر طبيعي (اليد اليمنى).

نظرًا لتأثير ”الأنيميا الخبيثة“ على الجهاز العصبي، فقد يؤدي عدم التصحيح المبكر إلى حدوث المضاعفات العصبية - فقد تشمل العلامات أيضًا طنين الأذن، تغيرات في ردود الأفعال، تقلب المزاج، صعوبة التبول،[23] مشاكل الخصوبة،[26] القلق، الذهان، اللامبالاة (الخراقة)، تغيرات في الحركة.[25][19] قد يحدث أيضًا ضعف حاسة التذوق والشم.[25] من الممكن في الحالات الشديدة حدوث الخرف.[19] قد يؤدي فقر الدم أيضًا إلى نفخة قلبية، ضغط الدم مُتقلب (منخفض أو مرتفع). قد يكون النقص موجودًا أيضًا مع اضطرابات الغدة الدرقية.[23] في الحالات الشديدة، قد يسبب فقر الدم دليلاً على قصور القلب الاحتقاني. من مضاعفات فقر الدم الخبيث المزمنة الوخيمة، انحلال النخاع الشوكي الحاد تحت الحاد، والذي يؤدي إلى فقدان الحواس البعيدة (العمود الخلفي)، منعكس الكاحل الغائب، زيادة استجابة منعكس الركبة، واستجابة أخمصي الباسطة.[22] بخلاف فقر الدم، قد تشمل أعراض الدم قلة الكريات، انحلال الدم داخل النقي، واعتلال الأوعية الدماغية التخثر الزائفة.[13] ممكن أن يساهم فقر الدم الخبيث في تأخر النمو البدني عند الأطفال، وقد يكون أيضًا سببًا للتأخير في سن البلوغ للمراهقين.

أسباب الإصابة[عدل]

يعتبر فيتامين بي12 أحد الفيتامينات الضرورية لجسم الإنسان والتي لا يمكن تصنيعها وإنما الحصول عليها من النظام الغذائي، عند تناول الأطعمة المحتوية على بي12، عادةً ما يرتبط الفيتامين ببروتين ثم يتم اطلاقه عن طريق البروتياز المنتج من البنكرياس والمفرز في الأمعاء الدقيقة. بعد اطلاقه، يتم امتصاص معظم فيتامين بي12 في الأمعاء الدقيقة (المعي اللفائفي) و ذلك بعد ارتباطه بالبروتين المعروف بإسم العامل المعدي الداخلي. يتم انتاج هذا العامل الداخلي من قبل الخلايا الجدارية المتواجدة في الغشاء المخاطي للمعدة، ثم يتم امتصاص مركب (العامل المعدي الداخلي- فيتامين بي12) من قبل مستقبلاته في الجدران الطلائية.[27][28] يتميز فقر الدم الخبيث بنقص بي12 الناجم عن نقص في العامل المعدي الداخلي.[29]

يمكن اعتبار فقر الدم الخبيث مرحلة نهائية من التهاب المعدة ذو العلاقة باضطرابات المناعة الذاتية، وهو مرض يتميز بضمور المعدة ووجود أجسام مضادة للخلايا الجدارية وضد العامل المعدي الداخلي.[30] يرتبط نوع معين من التهاب المعدة المزمن  بشكل كبير مع فقر الدم الخبيث وهو التهاب المعدة الضامر(النوع أ). يصيب اضطراب المناعة الذاتية هذا جسم المعدة  حيث توجد الخلايا الجدارية.[29] تتسبب الأجسام المضادة للعامل الداخلي والخلايا الجدارية في تدمير الغشاء المعدي، الذي توجد فيه الخلايا الجدارية، مما يؤدي إلى فقدان القدرة على تصنيع العامل الداخلي. بدون العامل الداخلي، لا يمكن للفائفي امتصاص فيتامين بي12[31]

على الرغم من أن ارتباط جرثومة المعدة في فقر الدم الخبيث لا يزال موضع جدل، إلا أن الدلائل تشير إلى أن جرثومة المعدة لها دور في التسبب بالمرض. حيث قد تؤدي العدوى طويلة الأمد بجرثومة المعدة إلى تشكيل المناعة الذاتية في المعدة عن طريق آلية تعرف باسم التقليد الجزيئي.

يمكن للأجسام المضادة التي ينتجها الجهاز المناعي أن تكون متفاعلة مع بعضها البعض وقد ترتبط أيضاً بكل من مولدات الضد لجرثومة المعدة وتلك الموجودة في الغشاء المخاطي للمعدة. يتم إنتاج الأجسام المضادة من قبل الخلايا البائية النشطة التي تتعرف على كل من العامل الممرض والببتيدات المشتقة ذاتيًا. المركبات الذاتية التي يُعتقد أنها تسبب التفاعلات الذاتية هي وحدتي ألفا وبيتا في [31] [32] H+/K+-ATPase

أقل شيوعا، يمكن أن تسبب جرثومة المعدة و متلازمة زولينجر إيليسون أيضا شكلا من أشكال التهاب المعدة غير المرتبطة بالمناعة الذاتية والتي يمكن أن تؤدي إلى فقر الدم الخبيث.[33]

يمكن أيضا أن يحدث ضعف امتصاص فيتامين بي12 بعد إزالة المعدة (استئصال المعدة) أو جراحة لتغيير شرايين المعدة. في هذه العمليات الجراحية، تتم إزالة أجزاء المعدة التي تنتج إفرازات معوية أو يتم تجاوزها. وهذا يعني أن العامل المعدي الداخلي، وكذلك العوامل الأخرى اللازمة لامتصاص فيتامين بي12، غير متوفرة. ومع ذلك، فإن نقص فيتامين بي12 بعد جراحة المعدة لا يصبح عادة مسألة سريرية. ربما يرجع السبب في ذلك إلى أن الجسم يخزن لعديد من السنوات فيتامين بي12 في الكبد وأن من يستأصلون المعدة يأخذون مكملات بي12 بشكل كاف.[34][35]

على الرغم من عدم تحديد جينات القابلية للإصابة بمرض فقر الدم الخبيث، فمن المحتمل أن يكون للعامل الوراثي دورٌ في هذا المرض. غالباً ما يصاحب فقر الدم الخبيث اضطرابات المناعة الذاتية الأخرى، مما يوحي بأن جينات القابلية للإصابة باضطرابات المناعة الذاتية الشائعة قد تكون عاملًا مسببًا للمرض.[29] وعلى الرغم من ذلك، فقد أشارت دراسات وراثية سابقة إلى وجود ميل لوراثة مرض فقر الدم الخبيث على وجه الخصوص، ويبدو أن أقرباء مرضى فقر الدم الخبيث يشكلون جزء من الحالات المرضية المعروفة. وعلاوة على ذلك، فقد تم الإشارة إلى أن تكوين الأجسام المضادة لخلايا المعدة كان جينا سائدًا وراثيًا، وقد لا يكون وجود الأجسام المضادة لخلايا المعدة مرتبطًا بالضرورة بحدوث التهاب المعدة الضموري.[36][37]

طريقة حدوث المرض[عدل]

على الرغم من أن الجسم السليم يخزن ما بين ثلاث إلى خمس سنوات من بي12 في الكبد، فإن نشاط المناعة الذاتية غير المكتشف عادة في الأمعاء خلال فترة طويلة من الزمن يؤدي إلى استنفاد بي12 وفقر الدم هو الناتج. يشير فقر الدم الخبيث إلى أحد المظاهر الدموية لالتهاب المعدة المناعي الذاتي المزمن، حيث يستهدف الجهاز المناعي الخلايا الجدارية للمعدة أو العامل الداخلي نفسه، مما يؤدي إلى انخفاض امتصاص فيتامين بي12، من 10 إلى 20 عامًا - يليها ظهور فقر الدم الناجم عن عوز الحديد الذي يحدث في وقت مبكر يصل إلى 20 عامًا قبل ”فقر الدم الخبيث“ الناجم عن نقص فيتامين بي12.[38]

مطلوب بي12 بواسطة الانزيمات لاثنين من التفاعلات: تحويل CoA methylmalonyl إلى succinyl CoA ، وتحويل الهوموسيستين إلى ميثيونين.في التفاعل الأخير، يتم نقل مجموعة الميثيل من 5-methyltethydrofolate إلى الهموسيستين لإنتاج رباعي هيدروفولات والميثيونين.يتم تحفيز هذا التفاعل بواسطة إنزيم ميثيونين سينثيز مع بي12 كعامل مساعد أساسي.خلال نقص بي12، لا يمكن لهذا التفاعل أن يستمر، مما يؤدي إلى تراكم 5 methyltethydrofolate. يستنزف هذا التراكم أنواع أخرى من حمض الفوليك اللازمة لتخليق البيورين وتيرميديلات ، وهي مطلوبة لتوليف الحمض النووي.تثبيط تكرار الحمض النووي في خلايا الدم الحمراء يؤدي إلى تكوين كرات الدم الحمراء الضخمة الهشة.ويعتقد أن المظاهر العصبية للمرض تنشأ من تراكم ميثيل مالونيل CoA بسبب اشتراط بي12 كعامل مساعد لعامل إنزيم metaylmalonyl CoA mutase.[39][40][41][42]

التشخيص[عدل]

الاجسام المضادة للخلايا الجدارية

يعتقد أن فقر الدم الخبيث هو اضطراب في المناعة الذاتية يؤذي الخلايا الجدارية في المعدة - حيث إنه يؤدي إلى نقص في إنتاج الإطار المتكامل وضعف امتصاص B-12؛ ومع ذلك، قد يحتوي فقر الدم الخبيث أيضًا على مكون وراثي له أيضًا، ومن المحتمل أن يكون متوارثًا في العائلات.[19] يكون هناك احتمال الإصابة بفقر الدم الخبيث إذا كانت عينة الدم للمريض تُظهر خلايا دم حمراء ضخمة وهشة وغير ناضجة تُسمى ميجلاوبلاستس. تشخيص فقر الدم الخبيث يتطلب عينة دم وفحص تعداد الدم، وهذه الفحوصات تتطلب:[5][19][39][43]

  • تعداد دموي كامل ومسحة الدم الطرفية؛ يتطلب تشخيص فقر الدم الخبيث أولاً إظهار فقر الدم الضخم الأرومات عن طريق إجراء تعداد الدم الكامل ومسحة الدم، والتي تقيم متوسط حجم الكرية الوسطي (MCV)، وكذلك، متوسط تركيز الهيموجلوبين الكروي (MCHC). يتم التعرف على المرض مع ارتفاع MCV (فقر الدم كبير الكريات) وMCHC طبيعي (فقر الدم الطبيعي الصبغي). وعادة ما تتواجد الخلايا البيضاوية أيضًا على مسحة الدم، والسمة المرضية لفقر الدم الضخم الأرومات (الذي يشمل فقر الدم الخبيث) هي العدلات كثيرة التجزئة[19]
  • مصل الفيتامين بي12؛ تستخدم مستويات فيتامين بي12 في الدم للكشف عن نقصه،[19] لكنها لا تميز أسبابه. يمكن أن تكون مستويات فيتامين بي12 مرتفعة أو منخفضة بشكل خاطئ وتختلف بيانات الحساسية والنوعية على نطاق واسع، لذلك لا تكون دقيقة — حيث قد يكون مستوى بي12 في مصل الدم طبيعي في حالة تواجد أمراض الكبد أو اضطرابات التكاثر النقيي اونقص البروتين الحامل للبي12 ويدعى ترانزكوبلامين 2 أو فرط بكتيريا الأمعاء الدقيقة
  • الأجسام المضادة لخلايا المعدة الجدارية والعامل الداخلي؛ يتم فحص الدم بحثًا عن الأجسام المضادة ضد العامل المعدي الداخلي والخلايا الجدارية في المعدة، يعتبر وجود الأجسام المضادة لخلايا المعدة الجدارية والعامل المعدي الداخلي أمر شائع في فقر الدم الخبيث.[44][19] إلا أن هذه الأجسام المضادة متواجدة في اضطرابات ذاتية أخرى وأيضا في 10٪ من الأفراد الأصحاء؛ ومع ذلك، حوالي 85٪ من مرضى فقر الدم الخبيث لديهم أجسام مضادة للخلايا الجدارية، مما يعني أنها دلالة دقيقة للمرض. تكون الأجسام المضادة للعامل المعدي الداخلي أقل حساسية بكثير من الأجسام المضادة للخلايا الجدارية، ولكنها أكثر تحديدًا.[45] حيث أن نصف مرضى فقر الدم الخبيث يحملون الاجسام المضادة للعامل الداخلي وانها نادرا جدًا ما توجد في اضطرابات أخرى. يمكن أن تميز اختبارات الأجسام المضادة هذه بين فقر الدم الخبيث وسوء امتصاص بي12-الغذائي[46]
  • حمض الميثيل مالونيك و/أو الهوموسيستين؛ يلعب فيتامين بي12 دورًا مهمًا في عمليات الأيض والوظائف الخلوية. لذلك فإن نقصه يؤدي إلى تراكم بعض نواتج عمليات الايض.[47] يعتبر حمض الميثيل مالونيك و/أو الهوموسيستين احدى نواتج عمليات الأيض والتي يمكن قياس نسبها في الدم، حيث إن الزيادة في نسب كلاهما يساعد في التفريق بين نقص فيتامين بي12 ونقص حمض الفوليك، ذلك لأن زيادة نسبة الهموسيستين وحده دليل على نقص حمض الفوليك[48]

80-90% من مرضى فقر الدم الخبيث يملكون نسب مرتفعة من الغاسترين، لكن هذه النسب المرتفعة موجودة أيضا في حالات التهابات المعدة. انخفاض مستويات البيبسينوجين الأول أو انخفاض نسبة البيبسينوجين 1 إلى نسبة البيبسين 2 قد تكون موجودة أيضًا، على الرغم من أن هذه النتائج أقل دقة بالنسبة إلى فقر الدم الخبيث ويمكن العثور عليها في سوء امتصاص فيتامين بي12 وأشكال أخرى من التهابات المعدة.

ينبغي تأكيد تشخيص التهاب المعدة الضامر من النوع A عن طريق تنظير المعدة والخزعة التدريجية. حوالي 90٪ من الأفراد الذين لديهم PA لديهم أجسام مضادة للخلايا الجدارية. ومع ذلك، فإن 50٪ فقط من جميع الأفراد في عموم السكان المصابين بهذه الأجسام المضادة يعانون من فقر الدم الخبيث.[49]

يجب النظر في أشكال نقص فيتامين بي12 غير فقر الدم الخبيث في التشخيص التفريقي لفقر الدم ضخم الأرومات. على سبيل المثال، قد تكون حالة نقص فيتامين بي12 التي تسبب فقر الدم الضخم الأرومات والتي قد تكون مخطئة بسبب فقر الدم الخبيث التقليدي ناتجة عن الإصابة بالدودة الشريطية العوساء، ربما بسبب منافسة الطفيلي مع مستقبل فيتامين بي12.[50]

لم يعد الاختبار الكلاسيكي لفقر الدم الخبيث، اختبار شيلينغ، مستخدمًا على نطاق واسع، حيث تتوفر طرق أكثر كفاءة. اشتمل هذا الاختبار التاريخي، في خطوته الأولى، على تناول جرعة فموية من فيتامين بي12 الموسوم إشعاعيًا، متبوعًا بتقدير كمية الفيتامين في بول المريض على مدار 24 ساعة عن طريق قياس النشاط الإشعاعي. خطوة ثانية من الاختبار تكرر اسلوب واجراء الخطوة الأولى، مع إضافة عامل جوهري عن طريق الفم. يقدم المريض المصحوب بمرض فقر الدم الخبيث كميات أقل من المعتاد من العامل الداخلي؛ وبالتالي، فإن إضافة عامل جوهري في الخطوة الثانية يؤدي إلى زيادة في امتصاص فيتامين بي12 (على خط الأساس المحدد في الأول). ميز اختبار شيلينغ فقر الدم الخبيث عن الأشكال الأخرى من نقص فيتامين بي12، على وجه التحديد، متلازمة Imerslund-Grasbeck (IGS)، وهو عوز فيتامين بي12 بسبب طفرات في مستقبلات الكوبالامين.[51]

التاريخ[عدل]

في البداية، تم وصف الأعراض لأول مرة في عام 1822 من قبل الدكتور جيمس سكارث كومب في معاملات الجمعية الطبية العلاجية في إدنبرة، تحت عنوان التاريخ في قضايا الانيميا.[52]

ومع ذلك، لم يتم التحقيق في هذا الأمر بمزيد من العمق حتى عام 1849 من قبل الطبيب البريطاني توماس أديسون، والتي سُميت لاحقًا ”أنيميا أديسون“. في 1871، أول وصف دقيق للمرض في أوروبا كان بواسطة مايكل أنطون بيرمر، وهو طبيب ألماني أشار إلى المسار الخبيث للحالة، ولأنها كانت غير قابلة للعلاج ومميتة في ذلك الوقت، أشار إليها لأول مرة باسم فقر الدم ”الخبيث“.[53][54]

في 1907، أبلغ عن سلسلة من 1200 مريض من قبل ريتشارد كلارك كابوت يعانون من فقر الدم الخبيث؛ وكان متوسط بقائهم على قيد الحياة بين سنة وثلاث سنوات.[55] كان فقر الدم الخبيث مرضًا قاتلًا قبل حوالي عام 1920. حتى تم التعرف على أهمية الكبد في تكون الدم، كان علاج فقر الدم الخبيث غير ناجح وتعسفي. قد يكون هذا قد حفز جورج ويبل، الذي كان لديه اهتمام كبير بأمراض الكبد، للتحقيق في دور الكبد في تكون الدم. بدأ ويبل في تقييم آثار علاجات فقر الدم الناجمة عن فقدان الدم المزمن. درس ويبل وهوبر وروبشيت الآثار على الهيموغلوبين وتجديد الدم لمجموعة متنوعة من العلاجات - من بينها الكبد النيء فقط أظهر وعدًا حقيقيا.[54] يُقال إن الصدفة لعبت دورًا في هذا الاكتشاف. لاحظ ويبل أن تجدد الدم كان سيئًا في الكلاب التي تتغذى بالكبد المطبوخ بعد فقدان الدم المزمن. لو لم يكن فني المختبر الكسول قد أعطى للكلاب كبدًا نيئًا، فربما لم يتم اكتشاف الاستجابة الأكثر دراماتيكية في تلك المرحلة من التاريخ.[54]

تقريبًا في 1926، سعى جورج مينوت وويليام بي مورفي، اللذان علما باكتشاف ويبل، تجربة الكبد النيء كعلاج لفقر الدم الخبيث، لاحقًا اقترحو نظامًا غذائيًا غني بالبروتين مع كميات عالية من الكبد النيء، تسبب هذا في تحسن سريع في الأعراض وارتفاع متزامن في عدد خلايا الدم الحمراء.[56] كانت الفاكهة والحديد أيضًا جزءًا من النظام الغذائي، ويبدو أنه في هذه المرحلة، لم يكن مينوت ومورفي متأكدين تمامًا من أن الكبد كان عاملاً مهمًا للغاية - كان الأعتقاد السائد ان عنصر الحديد في أنسجة الكبد، وليس العامل القابل للذوبان في عصارة الكبد هو المسؤول عن علاج فقر الدم من النزف في الكلاب - وهكذا؛ فإن اكتشاف عصارة الكبد كعلاج لفقر الدم الخبيث كان بالصدفة. ومع ذلك، حصل مينوت ومورفي وويبل على جائزة نوبل المشتركة لاكتشاف علاج لمرض قاتل سابقًا لسبب غير معروف في عام 1934، ليصبحوا أول أميركيين حصلوا على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء والطب.[57]

نظرًا لأنه ليس من السهل تناول نظام غذائي من الكبد النيء، فقد تم تطوير مقتطفات من الكبد للحقن العضلي، حتى توفر تركيز من عصارة الكبد. في عام 1928، أعد الكيميائي إدوين كون مستخلصًا للكبد كان أقوى بنسبة 50 إلى 100 مرة من الغذاء الطبيعي ”الكبد“. يمكن حتى حقن المستخلص في العضلات، مما يعني أن المرضى لم يعودوا بحاجة إلى تناول كميات كبيرة من الكبد أو العصارة. وأصبح هذا جزءًا من الإدارة القياسية لفقر الدم الخبيث حتى الخمسينيات من القرن العشرين. ظل العنصر النشط في الكبد غير معروف حتى عام 1948، لم يتم عزل العامل المضاد لفقر الدم الخبيث من الكبد الا بواسطة سميث وريكس وآخرون، كانت المادة عبارة عن كوبالامين، والذي أطلق عليه المكتشفون ”فيتامين بي12“.[54] أظهروا أن إعطاء بضعة ميكروغرامات يمكن أن يمنع الانتكاس في المرض. واصلت دوروثي هودجكن وزملاؤها استخدام علم البلورات بالأشعة السينية لتوضيح بنية الكوبالامين (المسمى فيتامين بي12) العمل الذي حصلت من أجله على جائزة نوبل.[58]

زاد فهم التسبب في فقر الدم الخبيث على مدى العقود اللاحقة - كان من المعروف منذ فترة طويلة أن المرض ارتبط بعيوب في الجهاز الهضمي؛ يعاني المرضى من التهاب المعدة المزمن ونقص إفراز الحمض (الكلورهيدريا). من المعروف أن نقل الكميات الفسيولوجية من فيتامين بي12 يعتمد على الإجراءات المشتركة لمكونات المعدة واللفائفي والبنكرياس. تم اكتشاف جزء المعدة وتسميته ”العامل الداخلي“ بواسطة ويليام كاسل في عام 1930. تم إحراز تقدم مهم آخر في أوائل الستينيات من قبل دونياش مع الاعتراف بأن فقر الدم الخبيث هو أحد أمراض المناعة الذاتية.[59] يُعالج فقر الدم الخبيث في النهاية إما عن طريق الحقن أو بجرعات فموية كبيرة من البي12، عادةً ما بين 1 و4 ملغ يوميًا.

ذكر أحد الكتاب أن ماري تود لينكولن، زوجة الرئيس الأمريكي أبراهام لينكولن، كانت مصابة بفقر الدم الخبيث لعقود من الزمن وتوفيت بسببه.[60]

التنبؤ بالمرض[عدل]

يمكن للشخص المصاب بمرض فقر الدم الخبيث المسيطر عليه جيداً أن يعيش حياة صحية. بينما، قد يؤدي عدم التشخيص والعلاج في الوقت المناسب إلى حدوث ضرر دائم في الجهاز العصبي، الإرهاق المفرط، الاكتئاب، فقدان الذاكرة، ومضاعفات أخرى. في الحالات الشديدة، يمكن أن تؤدي المضاعفات العصبية الناتجة عن فقر الدم الخبيث إلى الموت - ومن هنا جاء الاسم، "الخبيث" ، الذي يعني المميت.

وقد لوحظ وجود ارتباط بين فقر الدم الخبيث وأنواع معينة من سرطان المعدة، إلا أن الصلة السببية غير مؤكدة.[31]

علم الأوبئة[عدل]

و يقدر ان فقر الدم الخبيث يؤثر على 0.1% من عامة الناس، و 1.9% من الذين  تزيد أعمارهم عن 60 وهو ما يمثل 20-50% من نقص فيتامين بي12 لدى البالغين.[13] يظهر استعراض للأدبيات أن فقر الدم الخبيث ينتشر بكثرة في شمال أوروبا، الدول الاسكندنافية خاصة، وبين السكان المنحدرين من أصل أفريقي، وأن زيادة الوعي بالمرض وأدوات التشخيص الأفضل قد تلعب دوراً في ارتفاع معدلات الإصابة على ما يبدو.[61]

العلاج[عدل]

حقن هيدروكسوكوبالامين

يختلف علاج فقر الدم الخبيث حسب الدولة والمنطقة. تختلف الآراء حول فعالية الإعطاء (بالحقن/عن طريق الفم)، وكمية الجرعات والفاصل الزمني لها، أو أشكال فيتامين بي12 (مثل سيانوكوبالامين/هيدروكسوكوبالامين). لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات الشاملة من أجل التحقق من جدوى طريقة علاجية معينة للمرض في الممارسات السريرية. لا يوجد علاج دائم لفقر الدم الخبيث، على الرغم من أنه من المتوقع أن يؤدي تكاثر بي12 إلى توقف الأعراض المتعلقة بفقر الدم، ووقف التدهور العصبي، وفي الحالات التي لا تتطور فيها المشكلات العصبية، يتعافى الجهاز العصبي ويتعافى بشكل كامل ودائم من جميع الأعراض، طالما أن فيتامين بي12 مُكمل. يمكن تحقيق أشباع الجسم من الفيتامين بي12 بعدة طرق.[43][62]

الحثن العضلي:

الكوبالامين، حيث يعتبر من العلاجات القياسية والمعترف بها لفقر الدم الخبيث عن طريق الحقن العضلي بي12 - حيث يتوفر باشكال مختلفة في شكل سيانوكوبالامين (CN-Cbl) أو هيدروكسوكوبالامين (OH-Cbl) أو ميثيل الكوبالامين.[63]

الجرعات عن طريق الفم:

العلاج عن طريق جرعة كبيرة بالفيتامين بي12 سوف يكون فعال جداً.[63][64][65]

بحث[عدل]

مركب “SNAC”

على الرغم من أن الجرعات الكبيرة الفموية والحقن العضلي هي أكثر طرق العلاج المتوفرة حاليًا، يتم اختبار العديد من الأساليب الجديدة، مع وعد كبير للدمج المستقبلي في أساليب المعالجة السائدة. بما أن الحقن هي مركبات غير مفضلة  لإيصال الدواء ، فإن الأبحاث الحالية تتضمن تحسين الانتشار السلبي عبر الدقاق عن طريق  الابتلاع بالفم لمشتقات الكوبالامين. استفاد الباحثون مؤخرًا من مركبN-[8-(2-hydroxybenzoyl) amino]caprylate (SNAC) ، والذي يعزز إلى حد كبير التوافر البيولوجي والاستقرار الأيضي

[66] مركبات "SNAC" لها القدرة على تشكيل مركبات تساهمية مع الكوبلامين مع الحفاظ على سلامتها الكيميائية. هذا المركب أكثر حبا للدهون من فيتامين بي12 القابل للذوبان في الماء ، لذا فهو قادر على المرور عبر الأغشية الخلوية بسهولة أكبر.

عامل داخلي مؤتلف         

طريقة أخرى لزيادة الامتصاص من خلال الدقاق هو ابتكار معقد Cbl الذي يرتبط به  العامل الجوهري بالفعل. يمكن استكمال النقص في العامل الجوهري الذي ينتجه جسم المريض باستخدام العامل الجوهري الإنساني الاصطناعي إذا تم إنتاجه من اتحادات نباتات البازلاء.[67] مع ذلك، في الحالات التي تكون فيها الأجسام المضادة للعامل الجوهري  هي سبب سوء الامتصاص عبر الدقاق ، يكون هذا العلاج غير فعال    

توصيل تحت اللسان والانف

كما تم افتراض علاجات تحت اللسان لتكون أكثر فعالية من العلاجات الفموية وحدها. وجدت دراسة أجريت عام  2003 [68] في حين أن هذه الطريقة فعالة ، فإن جرعة مقدارها 500 ميكروغرام من السيانوكوبالامين تعطى إما عن طريق الفم أو تحت اللسان ، تكون فعالة بنفس القدر في استعادة التركيزات الفيزيولوجية الطبيعية للكوبالامين. وقد درست طرق الأنف أيضا كوسيلة لتوصيل كوبالامين. رصدت دراسة [69] أجريت عام 1997 تركيز الكوبالمين في البلازما لستة مرضى بفقر الدم الخبيث خلال فترة 35 يومًا أثناء علاجهم بـ 1500 ميكروغرام من هيدروكسيوكوبالامين الأنفي. بعد ساعة واحدة من الإعطاء، أظهر جميع المرضى في المتوسط زيادة فورية بثمانية أضعاف في تركيز الكوبالامين في البلازما وزيادة مرتين بعد 35 ومًا مع ثلاث معالجات 1500 ميكروغرام. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقيق في فعالية طريقة التوصيل هذه على المدى الطويل.

علاجات استكشافية

أحد الطرق الاستكشافية، والطريقة البديلة المحتملة لعلاج فقر الدم الخبيث هو استخدام البقع عبر الأدمة. في أحد هذه الأنظمة، تتكون البقع من سيانوكوبالامين، المثبتات ، محفزات اختراق البشرة.[70] المصدر الذي تم نشره ذاتيًا يسمح عبر الجلد لمشتق الكوبالمين بالانتشار السلبي من خلال الطبقة القرنية ، البشرة ، والأدمة ، وفي النهاية دخول مجرى الدم. وبالتالي ، يتجنب الكوبالامين تأثير الكبريت الأول ، وبالتالي يوفر إمكانية تحسين التوافر الحيوي وفعاليته. يؤدي الإطلاق البطيء إلى زيادة عمر نصف للكوبالامين ، مما يوفر إمكانية الانخفاض في الجرعة المطلوبة، المطلوبة بالنسبة لأساليب الولادة عن طريق الفم.في أحد هذه الأنظمة ، يمكن لألياف بوليكابرولاكتون المحشوة بالمخدرات والتي يتم تحضيرها ككربون نانوي دقيق electrospun أن تطلق المئات من ميكروغرام كوبلامين في اليوم الواحد.[71]

انظر أيضًا[عدل]

المراجع[عدل]

  1. أ ب ت ث ج اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع Andres2012
  2. ^ اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع Wol2009
  3. أ ب اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع NIH2011Sign
  4. ^ "ICD-10 Version:2015". icd.who.int. مؤرشف من الأصل في 7 يونيو 2021. اطلع عليه بتاريخ 04 سبتمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  5. أ ب ت ث "Pernicious Anemia | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)". www.nhlbi.nih.gov (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 09 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
  6. أ ب "Pernicious Anemia | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)". www.nhlbi.nih.gov (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 09 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
  7. ^ "Anemia, Pernicious". NORD (National Organization for Rare Disorders) (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 24 مارس 2021. اطلع عليه بتاريخ 04 سبتمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  8. أ ب ت "Pernicious Anemia | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)". www.nhlbi.nih.gov (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 09 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
  9. أ ب ت ث "Pernicious Anemia | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)". www.nhlbi.nih.gov (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 09 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
  10. أ ب "Pernicious Anemia | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)". www.nhlbi.nih.gov (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 09 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
  11. أ ب ت "Pernicious Anemia | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)". www.nhlbi.nih.gov (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 09 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
  12. أ ب "Pernicious Anemia | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)". www.nhlbi.nih.gov (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 09 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
  13. أ ب ت Andres, Emmanuel; Serraj, Khalid (2012-09-10). "Optimal management of pernicious anemia". Journal of Blood Medicine. 3: 97–103. doi:10.2147/JBM.S25620. ISSN 1179-2736. PMID 23028239. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  14. ^ Wilkins, Lippincott Williams & (2009). Professional Guide to Diseases (باللغة الإنجليزية). Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9780781778992. مؤرشف من الأصل في 4 سبتمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  15. ^ Greer, John P. (2009). Wintrobe's Clinical Hematology (باللغة الإنجليزية). Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9780781765077. مؤرشف من الأصل في 22 يونيو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  16. ^ Wailoo, Keith (2002-11-04). Drawing Blood: Technology and Disease Identity in Twentieth-Century America (باللغة الإنجليزية). JHU Press. ISBN 9780801870293. مؤرشف من الأصل في 4 أبريل 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  17. ^ Collin, P. H. (2014-06-11). Dictionary of Medicine (باللغة الإنجليزية). Routledge. ISBN 9781135928414. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  18. ^ Tamparo, Carol D. (2016-02-03). Diseases of the Human Body (باللغة الإنجليزية). F.A. Davis. ISBN 9780803657915. مؤرشف من الأصل في 22 يونيو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  19. أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش "Pernicious Anemia". Healthline (باللغة الإنجليزية). 2020-05-13. مؤرشف من الأصل في 28 يناير 2021. اطلع عليه بتاريخ 30 سبتمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  20. ^ Htut, Thura Win; Thein, Kyaw Zin; Oo, Thein Hlaing (2021). "Pernicious anemia: Pathophysiology and diagnostic difficulties". Journal of Evidence-Based Medicine (باللغة الإنجليزية). 14 (2): 161–169. doi:10.1111/jebm.12435. ISSN 1756-5391. مؤرشف من الأصل في 10 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  21. ^ 20% من حالات غير شائعة لنقص الكوبالامين، لم تلاحظ الإصابة بالأنيميا.
  22. أ ب "Pernicious anemia: MedlinePlus Medical Encyclopedia". www.nlm.nih.gov (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 05 يوليو 2016. اطلع عليه بتاريخ 12 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
  23. أ ب ت ث ج ح خ د "Pernicious Anemia Clinical Presentation: History, Physical Examination". emedicine.medscape.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 14 سبتمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 12 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  24. ^ Hvas, Anne-Mette; Nexo, Ebba (November 2006). "Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency--an update". Haematologica. 91 (11): 1506–1512. ISSN 1592-8721. PMID 17043022. مؤرشف من الأصل في 5 ديسمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  25. أ ب ت ث ج "Harmful and Sneaky - Vitamin B12 deficiency | Unjury Protein". unjury.com. مؤرشف من الأصل في 14 سبتمبر 2021. اطلع عليه بتاريخ 14 سبتمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  26. ^ "Vitamin B12 or folate deficiency anaemia - Complications". nhs.uk (باللغة الإنجليزية). 2017-10-20. مؤرشف من الأصل في 16 يوليو 2021. اطلع عليه بتاريخ 13 أكتوبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  27. ^ "Redirecting". linkinghub.elsevier.com. مؤرشف من الأصل في 29 ديسمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  28. ^ Christensen, Erik Ilsø; Birn, Henrik (2002-04). "Megalin and cubilin: multifunctional endocytic receptors". Nature Reviews Molecular Cell Biology (باللغة الإنجليزية). 3 (4): 258–267. doi:10.1038/nrm778. ISSN 1471-0072. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  29. أ ب ت "Pernicious anemia – Genetic insights". Autoimmunity Reviews (باللغة الإنجليزية). 10 (8): 455–459. 2011-06-01. doi:10.1016/j.autrev.2011.01.009. ISSN 1568-9972. مؤرشف من الأصل في 08 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  30. ^ De Block, Christophe E. M.; De Leeuw, Ivo H.; Van Gaal, Luc F. (2008-02). "Autoimmune Gastritis in Type 1 Diabetes: A Clinically Oriented Review". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (باللغة الإنجليزية). 93 (2): 363–371. doi:10.1210/jc.2007-2134. ISSN 0021-972X. مؤرشف من الأصل في 28 يونيو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  31. أ ب ت Lahner, Edith; Annibale, Bruno (2009). "Pernicious anemia: New insights from a gastroenterological point of view". World Journal of Gastroenterology (باللغة الإنجليزية). 15 (41): 5121. doi:10.3748/wjg.15.5121. ISSN 1007-9327. مؤرشف من الأصل في 2 يونيو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  32. ^ Desai, H. G.; Gupte, P. A. (December 2007). "Helicobacter pylori link to pernicious anaemia". The Journal of the Association of Physicians of India. 55: 857–859. ISSN 0004-5772. PMID 18405134. مؤرشف من الأصل في 23 يوليو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  33. ^ Kaferle, Joyce; Strzoda, Cheryl E. (2009-02-01). "Evaluation of macrocytosis". American Family Physician. 79 (3): 203–208. ISSN 0002-838X. PMID 19202968. مؤرشف من الأصل في 12 أبريل 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  34. ^ von Drygalski, Annette; Andris, Deborah A. (2009-04). "Anemia After Bariatric Surgery: More Than Just Iron Deficiency". Nutrition in Clinical Practice (باللغة الإنجليزية). 24 (2): 217–226. doi:10.1177/0884533609332174. ISSN 0884-5336. مؤرشف من الأصل في 08 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  35. ^ John, Seeniann; Hoegerl, Carl (November 2009). "Nutritional deficiencies after gastric bypass surgery". The Journal of the American Osteopathic Association. 109 (11): 601–604. ISSN 1945-1997. PMID 19948694. مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  36. ^ Whittingham, Senga; Mackay, IanR.; Ungar, Berta; Mathews, J.D. (May 1969). "THE GENETIC FACTOR IN PERNICIOUS ANÆMIA". The Lancet. 293 (7602): 951–954. doi:10.1016/s0140-6736(69)91856-x. ISSN 0140-6736. مؤرشف من الأصل في 08 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  37. ^ Wangel, A. G.; Callender, S. T.; Spray, G. H.; Wright, R. (February 1968). "A Family Study of Pernicious Anaemia: II. INTRINSIC FACTOR SECRETION, VITAMIN B12ABSORPTION AND GENETIC ASPECTS OF GASTRIC AUTOIMMUNITY". British Journal of Haematology (باللغة الإنجليزية). 14 (2): 183–204. doi:10.1111/j.1365-2141.1968.tb01486.x. ISSN 0007-1048. مؤرشف من الأصل في 08 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  38. ^ Langan, Robert C.; Goodbred, Andrew J. (2017-09-15). "Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management". American Family Physician. 96 (6): 384–389. ISSN 0002-838X. مؤرشف من الأصل في 8 أغسطس 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  39. أ ب Wickramasinghe, S.N. (2006-11). "Diagnosis of megaloblastic anaemias". Blood Reviews. 20 (6): 299–318. doi:10.1016/j.blre.2006.02.002. ISSN 0268-960X. مؤرشف من الأصل في 08 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  40. ^ O’Leary, Fiona; Samman, Samir (2010-03-05). "Vitamin B12 in Health and Disease". Nutrients. 2 (3): 299–316. doi:10.3390/nu2030299. ISSN 2072-6643. PMID 22254022. مؤرشف من الأصل في 06 يناير 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  41. ^ Oh, Robert; Brown, David L. (2003-03-01). "Vitamin B12 deficiency". American Family Physician. 67 (5): 979–986. ISSN 0002-838X. PMID 12643357. مؤرشف من الأصل في 27 نوفمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  42. ^ Stover, Patrick J. (June 2004). "Physiology of folate and vitamin B12 in health and disease". Nutrition Reviews. 62 (6 Pt 2): S3–12, discussion S13. ISSN 0029-6643. PMID 15298442. مؤرشف من الأصل في 28 ديسمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  43. أ ب Snow, Christopher F. (1999-06-28). "Laboratory Diagnosis of Vitamin B12 and Folate Deficiency". Archives of Internal Medicine (باللغة الإنجليزية). 159 (12): 1289. doi:10.1001/archinte.159.12.1289. ISSN 0003-9926. مؤرشف من الأصل في 28 يونيو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  44. ^ "Intrinsic Factor Antibody". Lab Tests Online (باللغة الإنجليزية). 2021-03-19. مؤرشف من الأصل في 8 أكتوبر 2021. اطلع عليه بتاريخ 15 أكتوبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  45. ^ https://doi.org/10.1186%2F1750-1172-1-17 نسخة محفوظة 2020-09-25 على موقع واي باك مشين.
  46. ^ Laboratory diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency: a guide for the primary care physician. - PubMed - NCBI نسخة محفوظة 16 فبراير 2017 على موقع واي باك مشين.
  47. ^ "How are serum folic acid, methylmalonic acid, and homocysteine values used to differentiate folic acid deficiency from pernicious anemia?". www.medscape.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 15 أكتوبر 2021. اطلع عليه بتاريخ 15 أكتوبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  48. ^ Laboratory Diagnosis of Vitamin B12 and Folate Deficiency: A Guide for the Primary Care Physician | Nutrition | JAMA Internal Medicine | JAMA Network نسخة محفوظة 25 سبتمبر 2020 على موقع واي باك مشين.
  49. ^ Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized controlled trials. - PubMed - NCBI نسخة محفوظة 03 مايو 2018 على موقع واي باك مشين.
  50. ^ Usha; Ramakrishnan (2000). Nutritional anemias. Boca Raton: CRC Press. ISBN 978-0849385698. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  51. ^ Andres E., Serra K. (2012). "Optimal management of pernicious anemia". Journal of Blood Medicine. 3: 97–103.
  52. ^ History, Leith. "History of Leith, Edinburgh  » James Scarth Combe". www.leithhistory.co.uk. مؤرشف من الأصل في 20 يونيو 2018. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  53. ^ "Whonamedit - dictionary of medical eponyms". www.whonamedit.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 15 ديسمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  54. أ ب ت ث Sinclair, Leonard (2008-05-01). "Recognizing, treating and understanding pernicious anaemia". Journal of the Royal Society of Medicine. 101 (5): 262–264. doi:10.1258/jrsm.2008.081006. ISSN 0141-0768. PMID 18463283. مؤرشف من الأصل في 16 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  55. ^ Bunn, H. Franklin (2014-02-20). Longo, Dan L. (المحرر). "Vitamin B 12 and Pernicious Anemia — The Dawn of Molecular Medicine". New England Journal of Medicine (باللغة الإنجليزية). 370 (8): 773–776. doi:10.1056/NEJMcibr1315544. ISSN 0028-4793. PMID 24552327. مؤرشف من الأصل في 9 يونيو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  56. ^ Mon, Dr David Lipschitz Published:; July 15; Mon, 2013 12:00 AM Updated:; July 15; Am, 2013 10:26. "The Oklahoman". www.oklahoman.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 16 نوفمبر 2021. اطلع عليه بتاريخ 16 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)CS1 maint: extra punctuation (link) CS1 maint: numeric names: قائمة المؤلفون (link)
  57. ^ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1934 نسخة محفوظة 02 أكتوبر 2017 على موقع واي باك مشين.
  58. ^ "The Nobel Prize in Chemistry 1964". NobelPrize.org (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 10 نوفمبر 2021. اطلع عليه بتاريخ 18 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  59. ^ Taylor, K. B.; Roitt, I. M.; Doniach, D.; Couchman, K. G.; Shapland, C. (1962-11-24). "Autoimmune Phenomena in Pernicious Anaemia: Gastric Antibodies". British Medical Journal. 2 (5316): 1347–1352. ISSN 0007-1447. PMID 13993616. مؤرشف من الأصل في 16 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  60. ^ John G. Sotos, What an Afflication -- Mary Todd Lincoln's Fatal Pernicious Anemia. Perspectives in Biology and Medicine. 2015; 58: 419-443
  61. ^ Stabler, Sally P.; Allen, Robert H. (2004-06-09). "Vitamin b12 deficiency as a worldwide problem". Annual Review of Nutrition. 24 (1): 299–326. doi:10.1146/annurev.nutr.24.012003.132440. ISSN 0199-9885. مؤرشف من الأصل في 05 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  62. ^ "isbn:0781765072 - بحث Google". www.google.com. مؤرشف من الأصل في 06 يوليو 2017. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
  63. أ ب Efficacy of oral cobalamin (vitamin B12) therapy: Expert Opinion on Pharmacotherapy: Vol 11, No 2 نسخة محفوظة 10 يناير 2020 على موقع واي باك مشين.
  64. ^ ANDRÈS, E.; DALI-YOUCEF, N.; VOGEL, T.; SERRAJ, K.; ZIMMER, J. (2009-01-11). "Oral cobalamin (vitamin B12) treatment. An update". International Journal of Laboratory Hematology (باللغة الإنجليزية). 31 (1): 1–8. doi:10.1111/j.1751-553x.2008.01115.x. ISSN 1751-5521. مؤرشف من الأصل في 08 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  65. ^ Carmel, Ralph (2008-09-15). "How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency". Blood. 112 (6): 2214–2221. doi:10.1182/blood-2008-03-040253. ISSN 0006-4971. PMID 18606874. مؤرشف من الأصل في 28 أغسطس 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  66. ^ "Redirecting". linkinghub.elsevier.com. مؤرشف من الأصل في 27 يونيو 2018. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  67. ^ Fedosov, Sergey N.; Laursen, Niels B.; Nexo, Ebba; Moestrup, Soren K.; Petersen, Torben E.; Jensen, Erik O.; Berglund, Lars (2003-08). "Human intrinsic factor expressed in the plant Arabidopsis thaliana". European Journal of Biochemistry (باللغة الإنجليزية). 270 (16): 3362–3367. doi:10.1046/j.1432-1033.2003.03716.x. ISSN 0014-2956. مؤرشف من الأصل في 08 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  68. ^ Sharabi, Amir; Cohen, Eytan; Sulkes, Jaqueline; Garty, Moshe (2003-12). "Replacement therapy for vitamin B12 deficiency: comparison between the sublingual and oral route". British Journal of Clinical Pharmacology. 56 (6): 635–638. doi:10.1046/j.1365-2125.2003.01907.x. ISSN 0306-5251. PMID 14616423. مؤرشف من الأصل في 11 مارس 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  69. ^ "Redirecting". linkinghub.elsevier.com. مؤرشف من الأصل في 13 يونيو 2018. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  70. ^ Transdermal Patch and Method For Delivery Of Vitamin B12, مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2020, اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018 الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); الوسيط |separator= تم تجاهله (مساعدة)CS1 maint: ref=harv (link)
  71. ^ "Vitamin B12 loaded polycaprolactone nanofibers: A novel transdermal route for the water soluble energy supplement delivery". International Journal of Pharmaceutics (باللغة الإنجليزية). 444 (1–2): 70–76. 2013-02-28. doi:10.1016/j.ijpharm.2013.01.040. ISSN 0378-5173. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
Star of life caution.svg إخلاء مسؤولية طبية