فوسفوديستراز

الفوسفوديستراز ( PDE ) هو إنزيم يكسر رابطة الفوسفوديستر . عادة ، يشير فوسفوديستراز إلى فوسفوديستراز نوكليوتيد دوري ، والتي لها أهمية سريرية كبيرة ويتم وصفها أدناه. ومع ذلك ، هناك العديد من العائلات الأخرى من فوسفوديستراز ، بما في ذلك فوسفوليباز C و D ، autotaxin ، sphingomyelin phosphodiesterase ، ديوكسي رييو توكلياز ، ريبونوكلياز ، و انزيمات الاقتطاع المقيدة (والتي تكسر جميعها العمود الفقري الفوسفوديستر للحمض النووي أو RNA ) ، بالإضافة إلى العديد من العناصر الأقل تميزًا. فسفوريستراز جزيء صغير.
تشتمل فوسفوديستراز النيوكليوتيد الحلقية على مجموعة من الإنزيمات التي تحلل رابطة الفوسفوديستر في جزيئات الرسول الثانية cAMP و cGMP . ينظمون توطين ومدة واتساع إشارات النوكليوتيد الدوري داخل المجالات تحت الخلوية. لذا فإن PDEs هي منظمات مهمة في نقل الإشارة بوساطة جزيئات المراسلة الثانية هذه.
التاريخ[عدل]
تم عزل هذه الأشكال المتعددة (الأشكال المتشابهة أو الأنواع الفرعية) من فسفودايستراز من دماغ الفئران باستخدام الرحلان الكهربائي لهلام بولي أكريلاميد في أوائل السبعينيات ، [1] [2] وسرعان ما ظهر أنه تم تثبيتها بشكل انتقائي بواسطة مجموعة متنوعة من الأدوية في الدماغ والأنسجة الأخرى. [3] [4]
تم توقع إمكانية استخدام مثبطات الفسفوديستراز الانتقائية كعوامل علاجية في السبعينيات. [5] هذا التوقع قد حان لتمرير في مجموعة متنوعة من المجالات (مثل فياغرا بمثابة مثبط PDE5 و رولييبرام بمثابة مثبط PDE4 ).
التسمية والتصنيف[عدل]
تشير تسمية PDE إلى عائلة PDE برقم عربي ، ثم يشير الحرف الكبير إلى الجين في تلك العائلة ، ثم يشير الرقم العربي الثاني والأخير إلى متغير لصق مشتق من جين واحد (على سبيل المثال ، PDE1C3: الأسرة 1 ، الجين C ، البديل الربط 3). [6]
يتم تصنيف الفصيلة الفائقة من إنزيمات PDE إلى 12 عائلة ، وهي PDE1 -PDE12 ، [7] في الثدييات . يعتمد التصنيف على:
- تسلسل الأحماض الأمينية
- خصائص الركيزة
- الخصائص التنظيمية
- الخصائص الدوائية
- توزيع الأنسجة
ترتبط PDEs المختلفة من نفس العائلة وظيفياً على الرغم من حقيقة أن تسلسل الأحماض الأمينية الخاصة بها يمكن أن يظهر اختلافًا كبيرًا. [8] PDEs لها خصائص الركيزة المختلفة. بعضها عبارة عن هايدرولسس انتقائية لـ cAMP (PDE4 و 7 و 8) ؛ البعض الآخر انتقائي cGMP (PDE5 و 6 و 9). يمكن للآخرين التحلل المائي لكل من cAMP و cGMP (PDE1 و 2 و 3 و 10 و 11). يشار أحيانًا إلى PDE3 باسم فوسفوديستريز مثبط لـ cGMP. على الرغم من أن PDE2 يمكن أن يحلل كلا النوكليوتيدات الحلقية ، فإن ربط cGMP بمجال GAF-B التنظيمي سيزيد من تقارب cAMP والتحلل المائي على حساب cGMP. تسمح هذه الآلية ، بالإضافة إلى غيرها ، بتنظيم مسارات cAMP و cGMP. PDE12 يشق cAMP و oligoadenylates.
الأهمية السريرية[عدل]
وقد ثبت أن إنزيمات الفسفوديستراز مختلفة في أنواع مختلفة من الخلايا ، بما في ذلك الخلايا الليمفاوية العادية والكريات البيضاء [9] وغالبًا ما تكون أهدافًا لتثبيط الأدوية بسبب توزيع الأنسجة الفريد ، والخصائص الهيكلية ، والخصائص الوظيفية. [10]
يمكن لمثبطات PDE إطالة أو تعزيز تأثيرات العمليات الفسيولوجية بوساطة cAMP أو cGMP عن طريق تثبيط تدهورها بواسطة PDE. [11]
سيلدانفيل (الفياجرا) هو مثبط لنوع 5 من فسفوديستريز 5 من cGMP ، مما يعزز التأثيرات الأوعية الدموية لـ cGMP في الجسم الكهفي ويستخدم لعلاج ضعف الانتصاب . يتم أيضًا فحص سيلدينافيل بسبب آثاره العضلية والقلبية ، مع إيلاء اهتمام خاص للقيمة العلاجية للمركب في علاج ضمور العضلات الدوشيني [12] وتضخم البروستاتا الحميد . [13]
الباراكسانثين ، المستقلب الرئيسي للكافيين ، هو مثبط فوسفوديستراز آخر خاص بـ cGMP والذي يمنع PDE9 ، وهو cGMP يفضل الفوسفوديستراز. [14] يتم التعبير عن PDE9 مثل PDE5 في الجسم الكهفي. [15]
التأثير الدوائي لمثبطات PDE[عدل]
تم تحديد مثبطات PDE كعلاجات محتملة جديدة في مجالات مثل ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي وأمراض القلب التاجية والخرف والاكتئاب والربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن والالتهابات الأولية (بما في ذلك الملاريا ) والفصام . [ بحاجة لمصدر ] PDE مهم أيضًا في حدوث النوبات. على سبيل المثال ، أضر PDE بالنشاط المضاد للصرع للأدينوزين. بالإضافة إلى ذلك ، فإن استخدام مثبط PDE (pentoxifylline) في النوبة التي يسببها pentylenetetrazole يشير إلى التأثير المضاد للصرع عن طريق زيادة الكمون الزمني لنوبة الصرع وتقليل مدة النوبة في الجسم الحي. [16]
سيلوستازول ( Pletal ) يمنع PDE3 . يسمح هذا التثبيط لخلايا الدم الحمراء بأن تكون أكثر قدرة على الانحناء. هذا مفيد في حالات مثل العرج المتقطع ، حيث يمكن للخلايا المناورة من خلال الأوردة والشرايين المقيدة بسهولة أكبر.[بحاجة لمصدر] [ بحاجة لمصدر ] ديبيريدامول يثبط PDE-3 و PDE-5. هذا يؤدي إلى تراكم الصفائح الدموية من cAMP و / أو cGMP ، مما يثبط تراكم الصفائح الدموية. [17]
Zaprinast يمنع نمو اجنسي الدم في مرحلة الملاريا طفيليات ( P. المنجلية ) في المختبر مع ED <sub id="mwlg">50</sub> قيمة 35 ميكرومتر، ويمنع PfPDE1، و المتصورة المنجلية فسفودايستراز المركب محددة، مع قيمة IC 50 من 3.8 ميكرومتر. [18]
الزانثين مثل الكافيين والثيوبرومين هي مثبطات cAMP- phosphodiesterase. ومع ذلك ، فإن التأثير المثبط للزانثين على فسفوديستراز يُرى فقط بجرعات أعلى مما يستهلكه الناس عادة.[بحاجة لمصدر] [ بحاجة لمصدر ] Sildenafil و تادالافيل و فاردنافيل مثبطات PDE-5 وتستخدم على نطاق واسع في علاج ضعف الانتصاب.
المراجع[عدل]
- ^ "Separation of multiple molecular forms of cyclic adenosine-3',5'-monophosphate phosphodiesterase in rat cerebellum by polyacrylamide gel electrophoresis". Biochimica et Biophysica Acta. 284 (1): 220–6. September 1972. doi:10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID 4342220. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "Ontogenic development of a phosphodiesterase activator and the multiple forms of cyclic AMP phosphodiesterase of rat brain". Journal of Neurochemistry. 23 (6): 1097–103. December 1974. doi:10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x. PMID 4375704. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "Differential activation and inhibition of the multiple forms of cyclic nucleotide phosphodiesterase". Advances in Cyclic Nucleotide Research. 5: 195–211. 1975. PMID 165666. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "Properties and drug responsiveness of cyclic nucleotide phosphodiesterases of rat lung". Molecular Pharmacology. 12 (4): 678–87. July 1976. PMID 183099. مؤرشف من الأصل في 16 أبريل 2020. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "Selective cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors as potential therapeutic agents". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 17: 441–77. 1977. doi:10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. PMID 17360. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "Phosphodiesterases and cyclic nucleotide signaling in endocrine cells". Molecular Endocrinology. 14 (9): 1317–27. September 2000. doi:10.1210/mend.14.9.0534. PMID 10976911. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "Cryo-EM structure of phosphodiesterase 6 reveals insights into the allosteric regulation of type I phosphodiesterases". Science Advances. 5 (2): eaav4322. February 2019. doi:10.1126/sciadv.aav4322. PMID 30820458. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "Structural determinants for inhibitor specificity and selectivity in PDE2A using the wheat germ in vitro translation system". Biochemistry. 44 (23): 8312–25. June 2005. doi:10.1021/bi047313h. PMID 15938621. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ Weiss,B. and Winchurch, R.A.: Analyses of cyclic nucleotide phosphodiesterases in lymphocytes from normal and aged leukemic mice. Cancer Res. 38:1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf نسخة محفوظة 22 أكتوبر 2020 على موقع واي باك مشين.
- ^ "Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development". Cellular and Molecular Life Sciences. 62 (11): 1198–220. June 2005. doi:10.1007/s00018-005-4533-5. PMID 15798894. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ Rang, HP; Ritter, JM; Flower, RJ; Henderson, G (2016). Rang & Dale's Pharmacology (الطبعة 8th). Churchill Livingstone. صفحة 349. ISBN 978-0-7020-5362-7. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "Sildenafil and cardiomyocyte-specific cGMP signaling prevent cardiomyopathic changes associated with dystrophin deficiency". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (19): 7028–33. May 2008. Bibcode:2008PNAS..105.7028K. doi:10.1073/pnas.0710595105. PMID 18474859. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "Phosphodiesterase-5 inhibitors and benign prostatic hyperplasia". Current Opinion in Urology. 20 (1): 49–54. January 2010. doi:10.1097/MOU.0b013e328333ac68. PMID 19887943. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ Orrú, Marco; Guitart, Xavier; Karcz-Kubicha, Marzena; Solinas, Marcello; Justinova, Zuzana; Barodia, Sandeep Kumar; Zanoveli, Janaina; Cortes, Antoni; Lluis, Carme (April 2013). "Psychostimulant pharmacological profile of paraxanthine, the main metabolite of caffeine in humans". Neuropharmacology. 67C: 476–484. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.11.029. ISSN 0028-3908. PMID 23261866. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ da Silva, F H; Pereira, M N; Franco-Penteado, C F; De Nucci, G; Antunes, E; Claudino, M A (March 2013). "Phosphodiesterase-9 (PDE9) inhibition with BAY 73-6691 increases corpus cavernosum relaxations mediated by nitric oxide–cyclic GMP pathway in mice". International Journal of Impotence Research. 25 (2): 69–73. doi:10.1038/ijir.2012.35. ISSN 0955-9930. PMID 23034509. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "Effects of pentoxifylline and H-89 on epileptogenic activity of bucladesine in pentylenetetrazol-treated mice". European Journal of Pharmacology. 670 (2–3): 464–70. November 2011. doi:10.1016/j.ejphar.2011.09.026. PMID 21946102. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "Anti-platelet therapy: phosphodiesterase inhibitors". British Journal of Clinical Pharmacology. 72 (4): 634–46. October 2011. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.04034.x. PMID 21649691. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة) - ^ "PfPDE1, a novel cGMP-specific phosphodiesterase from the human malaria parasite Plasmodium falciparum". The Biochemical Journal. 392 (Pt 1): 221–9. November 2005. doi:10.1042/BJ20050425. PMID 16038615. الوسيط
|CitationClass=
تم تجاهله (مساعدة)
روابط اضافية[عدل]
- Phosphoric Diester Hydrolases في المَكتبة الوَطنية الأمريكية للطب نظام فهرسة المواضيع الطبية (MeSH).

صور وملفات صوتية من كومنز