انتقل إلى المحتوى

فوسفوديستراز

غير مفحوصة
يرجى مراجعة هذه المقالة وإزالة وسم المقالات غير المراجعة، ووسمها بوسوم الصيانة المناسبة.
من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
حلقي
معسكر

الفوسفوديستراز ( PDE ) هو إنزيم يكسر رابطة الفوسفوديستر . عادة ، يشير فوسفوديستراز إلى فوسفوديستراز نوكليوتيد دوري ، والتي لها أهمية سريرية كبيرة ويتم وصفها أدناه. ومع ذلك ، هناك العديد من العائلات الأخرى من فوسفوديستراز ، بما في ذلك فوسفوليباز C و D ، autotaxin ، sphingomyelin phosphodiesterase ، ديوكسي رييو توكلياز ، ريبونوكلياز ، و انزيمات الاقتطاع المقيدة (والتي تكسر جميعها العمود الفقري الفوسفوديستر للحمض النووي أو RNA ) ، بالإضافة إلى العديد من العناصر الأقل تميزًا. فسفوريستراز جزيء صغير.

تشتمل فوسفوديستراز النيوكليوتيد الحلقية على مجموعة من الإنزيمات التي تحلل رابطة الفوسفوديستر في جزيئات الرسول الثانية cAMP وcGMP . ينظمون توطين ومدة واتساع إشارات النوكليوتيد الدوري داخل المجالات تحت الخلوية. لذا فإن PDEs هي منظمات مهمة في نقل الإشارة بوساطة جزيئات المراسلة الثانية هذه.

التاريخ

[عدل]

تم عزل هذه الأشكال المتعددة (الأشكال المتشابهة أو الأنواع الفرعية) من فسفودايستراز من دماغ الفئران باستخدام الرحلان الكهربائي لهلام بولي أكريلاميد في أوائل السبعينيات ، [1] [2] وسرعان ما ظهر أنه تم تثبيتها بشكل انتقائي بواسطة مجموعة متنوعة من الأدوية في الدماغ والأنسجة الأخرى. [3] [4]

تم توقع إمكانية استخدام مثبطات الفسفوديستراز الانتقائية كعوامل علاجية في السبعينيات. [5] هذا التوقع قد حان لتمرير في مجموعة متنوعة من المجالات (مثل فياغرا بمثابة مثبط PDE5 و رولييبرام بمثابة مثبط PDE4 ).

التسمية والتصنيف

[عدل]

تشير تسمية PDE إلى عائلة PDE برقم عربي ، ثم يشير الحرف الكبير إلى الجين في تلك العائلة ، ثم يشير الرقم العربي الثاني والأخير إلى متغير لصق مشتق من جين واحد (على سبيل المثال ، PDE1C3: الأسرة 1 ، الجين C ، البديل الربط 3). [6]

يتم تصنيف الفصيلة الفائقة من إنزيمات PDE إلى 12 عائلة ، وهي PDE1 -PDE12 ، [7] في الثدييات . يعتمد التصنيف على:

ركائز PDE حسب عائلة الإنزيم. كلاهما يعني أنه يحلل كلاً من cAMP و cGMP.
  • تسلسل الأحماض الأمينية
  • خصائص الركيزة
  • الخصائص التنظيمية
  • الخصائص الدوائية
  • توزيع الأنسجة

ترتبط PDEs المختلفة من نفس العائلة وظيفياً على الرغم من حقيقة أن تسلسل الأحماض الأمينية الخاصة بها يمكن أن يظهر اختلافًا كبيرًا. [8] PDEs لها خصائص الركيزة المختلفة. بعضها عبارة عن هايدرولسس انتقائية لـ cAMP (PDE4 و 7 و 8) ؛ البعض الآخر انتقائي cGMP (PDE5 و 6 و 9). يمكن للآخرين التحلل المائي لكل من cAMP و cGMP (PDE1 و 2 و 3 و 10 و 11). يشار أحيانًا إلى PDE3 باسم فوسفوديستريز مثبط لـ cGMP. على الرغم من أن PDE2 يمكن أن يحلل كلا النوكليوتيدات الحلقية ، فإن ربط cGMP بمجال GAF-B التنظيمي سيزيد من تقارب cAMP والتحلل المائي على حساب cGMP. تسمح هذه الآلية ، بالإضافة إلى غيرها ، بتنظيم مسارات cAMP و cGMP. PDE12 يشق cAMP و oligoadenylates.

الأهمية السريرية

[عدل]

وقد ثبت أن إنزيمات الفسفوديستراز مختلفة في أنواع مختلفة من الخلايا ، بما في ذلك الخلايا الليمفاوية العادية والكريات البيضاء [9] وغالبًا ما تكون أهدافًا لتثبيط الأدوية بسبب توزيع الأنسجة الفريد ، والخصائص الهيكلية ، والخصائص الوظيفية. [10]

يمكن لمثبطات PDE إطالة أو تعزيز تأثيرات العمليات الفسيولوجية بوساطة cAMP أو cGMP عن طريق تثبيط تدهورها بواسطة PDE. [11]

سيلدانفيل (الفياجرا) هو مثبط لنوع 5 من فسفوديستريز 5 من cGMP ، مما يعزز التأثيرات الأوعية الدموية لـ cGMP في الجسم الكهفي ويستخدم لعلاج ضعف الانتصاب . يتم أيضًا فحص سيلدينافيل بسبب آثاره العضلية والقلبية ، مع إيلاء اهتمام خاص للقيمة العلاجية للمركب في علاج ضمور العضلات الدوشيني [12] وتضخم البروستاتا الحميد . [13]

الباراكسانثين ، المستقلب الرئيسي للكافيين ، هو مثبط فوسفوديستراز آخر خاص بـ cGMP والذي يمنع PDE9 ، وهو cGMP يفضل الفوسفوديستراز. [14] يتم التعبير عن PDE9 مثل PDE5 في الجسم الكهفي. [15]

التأثير الدوائي لمثبطات PDE

[عدل]

تم تحديد مثبطات PDE كعلاجات محتملة جديدة في مجالات مثل ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي وأمراض القلب التاجية والخرف والاكتئاب والربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن والالتهابات الأولية (بما في ذلك الملاريا ) والفصام .   [ بحاجة لمصدر ] PDE مهم أيضًا في حدوث النوبات. على سبيل المثال ، أضر PDE بالنشاط المضاد للصرع للأدينوزين. بالإضافة إلى ذلك ، فإن استخدام مثبط PDE (pentoxifylline) في النوبة التي يسببها pentylenetetrazole يشير إلى التأثير المضاد للصرع عن طريق زيادة الكمون الزمني لنوبة الصرع وتقليل مدة النوبة في الجسم الحي. [16]

سيلوستازول ( Pletal ) يمنع PDE3 . يسمح هذا التثبيط لخلايا الدم الحمراء بأن تكون أكثر قدرة على الانحناء. هذا مفيد في حالات مثل العرج المتقطع ، حيث يمكن للخلايا المناورة من خلال الأوردة والشرايين المقيدة بسهولة أكبر. [بحاجة لمصدر] [ بحاجة لمصدر ] ديبيريدامول يثبط PDE-3 و PDE-5. هذا يؤدي إلى تراكم الصفائح الدموية من cAMP و / أو cGMP ، مما يثبط تراكم الصفائح الدموية. [17]

Zaprinast يمنع نمو اجنسي الدم في مرحلة الملاريا طفيليات ( P. المنجلية ) في المختبر مع ED <sub id="mwlg">50</sub> قيمة 35 ميكرومتر، ويمنع PfPDE1، و المتصورة المنجلية فسفودايستراز المركب محددة، مع قيمة IC 50 من 3.8 ميكرومتر. [18]

الزانثين مثل الكافيين والثيوبرومين هي مثبطات cAMP- phosphodiesterase. ومع ذلك ، فإن التأثير المثبط للزانثين على فسفوديستراز يُرى فقط بجرعات أعلى مما يستهلكه الناس عادة. [بحاجة لمصدر] [ بحاجة لمصدر ] Sildenafil و تادالافيل وفاردنافيل مثبطات PDE-5 وتستخدم على نطاق واسع في علاج ضعف الانتصاب.

المراجع

[عدل]
  1. ^ "Separation of multiple molecular forms of cyclic adenosine-3',5'-monophosphate phosphodiesterase in rat cerebellum by polyacrylamide gel electrophoresis". Biochimica et Biophysica Acta. ج. 284 ع. 1: 220–6. سبتمبر 1972. DOI:10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID:4342220.
  2. ^ "Ontogenic development of a phosphodiesterase activator and the multiple forms of cyclic AMP phosphodiesterase of rat brain". Journal of Neurochemistry. ج. 23 ع. 6: 1097–103. ديسمبر 1974. DOI:10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x. PMID:4375704.
  3. ^ "Differential activation and inhibition of the multiple forms of cyclic nucleotide phosphodiesterase". Advances in Cyclic Nucleotide Research. ج. 5: 195–211. 1975. PMID:165666.
  4. ^ "Properties and drug responsiveness of cyclic nucleotide phosphodiesterases of rat lung". Molecular Pharmacology. ج. 12 ع. 4: 678–87. يوليو 1976. PMID:183099. مؤرشف من الأصل في 2020-04-16.
  5. ^ "Selective cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors as potential therapeutic agents". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. ج. 17: 441–77. 1977. DOI:10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. PMID:17360.
  6. ^ "Phosphodiesterases and cyclic nucleotide signaling in endocrine cells". Molecular Endocrinology. ج. 14 ع. 9: 1317–27. سبتمبر 2000. DOI:10.1210/mend.14.9.0534. PMID:10976911.
  7. ^ "Cryo-EM structure of phosphodiesterase 6 reveals insights into the allosteric regulation of type I phosphodiesterases". Science Advances. ج. 5 ع. 2: eaav4322. فبراير 2019. DOI:10.1126/sciadv.aav4322. PMC:6392808. PMID:30820458.
  8. ^ "Structural determinants for inhibitor specificity and selectivity in PDE2A using the wheat germ in vitro translation system". Biochemistry. ج. 44 ع. 23: 8312–25. يونيو 2005. DOI:10.1021/bi047313h. PMID:15938621.
  9. ^ Weiss,B. and Winchurch, R.A.: Analyses of cyclic nucleotide phosphodiesterases in lymphocytes from normal and aged leukemic mice. Cancer Res. 38:1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf نسخة محفوظة 22 أكتوبر 2020 على موقع واي باك مشين.
  10. ^ "Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development". Cellular and Molecular Life Sciences. ج. 62 ع. 11: 1198–220. يونيو 2005. DOI:10.1007/s00018-005-4533-5. PMID:15798894.
  11. ^ Rang، HP؛ Ritter، JM؛ Flower، RJ؛ Henderson، G (2016). Rang & Dale's Pharmacology (ط. 8th). Churchill Livingstone. ص. 349. ISBN:978-0-7020-5362-7.
  12. ^ "Sildenafil and cardiomyocyte-specific cGMP signaling prevent cardiomyopathic changes associated with dystrophin deficiency". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 105 ع. 19: 7028–33. مايو 2008. Bibcode:2008PNAS..105.7028K. DOI:10.1073/pnas.0710595105. PMC:2383977. PMID:18474859.
  13. ^ "Phosphodiesterase-5 inhibitors and benign prostatic hyperplasia". Current Opinion in Urology. ج. 20 ع. 1: 49–54. يناير 2010. DOI:10.1097/MOU.0b013e328333ac68. PMID:19887943.
  14. ^ Orrú، Marco؛ Guitart، Xavier؛ Karcz-Kubicha، Marzena؛ Solinas، Marcello؛ Justinova، Zuzana؛ Barodia، Sandeep Kumar؛ Zanoveli، Janaina؛ Cortes، Antoni؛ Lluis، Carme (أبريل 2013). "Psychostimulant pharmacological profile of paraxanthine, the main metabolite of caffeine in humans". Neuropharmacology. ج. 67C: 476–484. DOI:10.1016/j.neuropharm.2012.11.029. ISSN:0028-3908. PMC:3562388. PMID:23261866.
  15. ^ da Silva، F H؛ Pereira، M N؛ Franco-Penteado، C F؛ De Nucci، G؛ Antunes، E؛ Claudino، M A (مارس 2013). "Phosphodiesterase-9 (PDE9) inhibition with BAY 73-6691 increases corpus cavernosum relaxations mediated by nitric oxide–cyclic GMP pathway in mice". International Journal of Impotence Research. ج. 25 ع. 2: 69–73. DOI:10.1038/ijir.2012.35. ISSN:0955-9930. PMID:23034509.
  16. ^ "Effects of pentoxifylline and H-89 on epileptogenic activity of bucladesine in pentylenetetrazol-treated mice". European Journal of Pharmacology. ج. 670 ع. 2–3: 464–70. نوفمبر 2011. DOI:10.1016/j.ejphar.2011.09.026. PMID:21946102.
  17. ^ "Anti-platelet therapy: phosphodiesterase inhibitors". British Journal of Clinical Pharmacology. ج. 72 ع. 4: 634–46. أكتوبر 2011. DOI:10.1111/j.1365-2125.2011.04034.x. PMC:3195739. PMID:21649691.
  18. ^ "PfPDE1, a novel cGMP-specific phosphodiesterase from the human malaria parasite Plasmodium falciparum". The Biochemical Journal. ج. 392 ع. Pt 1: 221–9. نوفمبر 2005. DOI:10.1042/BJ20050425. PMC:1317681. PMID:16038615.


روابط اضافية

[عدل]
مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/wiki/فوسفوديستراز»