ستاتين: الفرق بين النسختين

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
[مراجعة غير مفحوصة][مراجعة غير مفحوصة]
تم حذف المحتوى تمت إضافة المحتوى
لا ملخص تعديل
لا ملخص تعديل
سطر 145: سطر 145:
=== آثار أخرى ===
=== آثار أخرى ===
كما ذكر أعلاه، الستاتين تقوم بعمل يفوق تخفيض الدهون للوقاية من تصلب الشرايين(atherosclerosis) ، حيث أظهرت محكمة ASTEROID دليل مباشر باستخدام الأمواج فوق الصوتية لتراجع التصلب (atheroma) بعد استخدام أدوية الستاتين<ref name="Nissen2006">{{cite journal | author = Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM | title = Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial | journal = JAMA | volume = 295 | issue = 13 | pages = 1556–65 | year = 2006 | pmid = 16533939 | doi = 10.1001/jama.295.13.jpc60002 | url = http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/295/13/1556 }}</ref>. يفترض الباحثون أن ادوية الستاتين تقي من أمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق أربع آليات مقترحة<ref name="Furberg">{{cite journal | author = Furberg CD | title = Natural Statins and Stroke Risk | journal = Circulation | volume = 99 | issue = 2 | pages = 185–188 | date = 19 January 1999 | pmid = 9892578 | doi = 10.1161/01.CIR.99.2.185 | url = http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/99/2/185 }}</ref>:
كما ذكر أعلاه، الستاتين تقوم بعمل يفوق تخفيض الدهون للوقاية من تصلب الشرايين(atherosclerosis) ، حيث أظهرت محكمة ASTEROID دليل مباشر باستخدام الأمواج فوق الصوتية لتراجع التصلب (atheroma) بعد استخدام أدوية الستاتين<ref name="Nissen2006">{{cite journal | author = Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM | title = Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial | journal = JAMA | volume = 295 | issue = 13 | pages = 1556–65 | year = 2006 | pmid = 16533939 | doi = 10.1001/jama.295.13.jpc60002 | url = http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/295/13/1556 }}</ref>. يفترض الباحثون أن ادوية الستاتين تقي من أمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق أربع آليات مقترحة<ref name="Furberg">{{cite journal | author = Furberg CD | title = Natural Statins and Stroke Risk | journal = Circulation | volume = 99 | issue = 2 | pages = 185–188 | date = 19 January 1999 | pmid = 9892578 | doi = 10.1161/01.CIR.99.2.185 | url = http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/99/2/185 }}</ref>:

1. تحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية
1. تحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية

2. تعديل استجابات الالتهابات
2. تعديل استجابات الالتهابات

3. الحفاظ على استقرار كتل الكوليسترول في الأوعية الدموية (plaque stability)
3. الحفاظ على استقرار كتل الكوليسترول في الأوعية الدموية (plaque stability)

4. منع تكوين خثرات دموية
4. منع تكوين خثرات دموية


في عام 2008، أظهرت دراسة لـJUPITER فوائد عند أولئك الذين لم يكن لديهم تاريخ من ارتفاع الكوليسترول في الدم أو أمراض القلب، ولكن ارتفاع مستويات بروتين سي التفاعلي (C-reactive protein) فقط[103]. إلا أن استنتاجات هذه الدراسة تعد مثيرة للجدل[104][105][106].
في عام 2008، أظهرت دراسة لـJUPITER فوائد عند أولئك الذين لم يكن لديهم تاريخ من ارتفاع الكوليسترول في الدم أو أمراض القلب، ولكن ارتفاع مستويات بروتين سي التفاعلي (C-reactive protein) فقط<ref name="Ridker2008">{{cite journal | author = Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ | title = Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein | journal = NEJM | volume = 359 | issue = 21 | pages = 2195–207 | year = 2008 | pmid = 18997196 | doi = 10.1056/NEJMoa0807646 | url = http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa0807646v1.pdf }}</ref>. إلا أن استنتاجات هذه الدراسة تعد مثيرة للجدل<ref>{{cite journal |author=Kones R |title=Rosuvastatin, inflammation, C-reactive protein, JUPITER, and primary prevention of cardiovascular disease--a perspective |journal=Drug Des Devel Ther |volume=4 |issue= |pages=383–413 |year=2010 |pmid=21267417 |pmc=3023269 |doi=10.2147/DDDT.S10812 |url=}}</ref><ref>{{cite journal |author=Ferdinand KC |title=Are cardiovascular benefits in statin lipid effects dependent on baseline lipid levels? |journal=Curr Atheroscler Rep |volume=13 |issue=1 |pages=64–72 | date=February 2011 |pmid=21104458 |doi=10.1007/s11883-010-0149-9 |url=}}</ref><ref>{{cite journal |author=Devaraj S, Siegel D, Jialal I |title=Statin therapy in metabolic syndrome and hypertension post-JUPITER: what is the value of CRP? |journal=Curr Atheroscler Rep |volume=13 |issue=1 |pages=31–42 | date=February 2011 |pmid=21046291 |pmc=3018293 |doi=10.1007/s11883-010-0143-2 |url=}}</ref>.





نسخة 02:52، 13 يناير 2016

ستاتين
صنف دوائي
Lovastatin
Lovastatin
Lovastatin, مركب تم عزله من فطر الـAspergillus terreus، وهو أول مركب ستاتين تم تسويقه..
معرفات الصنيف
الاستعمالHigh cholesterol
رمز ATCC10AA
المستهدف الحيويHMG-CoA reductase
معلومات سريرية
Drugs.comأصناف الدواء
روابط خارجية
ن.ف.م.طD019161
في ويكي بيانات


الستاتينات أحد أهم أنواع الأدوية ومن أكثرها استخداما في وقتنا الحاضر .

أدوية الستاتين (أدوية مخفضة للكوليسترول) هي فئة من الأدوية المخفضة للكوليسترول عبر تثبيط الانزيم HMG-CoA reductase, الانزيم الذي يلعب دورا مهما في تصنيع الكوليسترول في الكبد، الذي بدوره يصنع ما نسبته 70% من المجموع الكلي للكوليسترول في الجسم. ارتبطت نسبة الكوليسترول العالية بالأمراض القلبية الوعائية[1]، ووجد أن أدوية الستاتين تقي من أمراض القلب الوعائية والوفاة عند أولئك الذين هم في خطر الاصابة بها. يوجد أدلة قوية على أن هذه الأدوية فعالة لعلاج الأمراض القلبية الوعائية في المراحل المبكرة من المرض (الوقاية الثانوية ( وأولئك المعرضين لخطر مرتفع ولكن من دون الأمراض القلبية الوعائية )الوقاية الأولية)[2][3]. ابتداء من 2010، أصبحت هذه الأدوية متوفرة في السوق، منها: أتورفاستاتين (Lipitor)، فلوفاستاتين (Lescol)، لوفاستاتين Mevacor, Altocor)) ، بيتافاستاتين (Livalo)، برافاستاتين ((Pravachol، رسيوفاستاتين (crestor) سيمفاستاتين [6](Zocor) . كما تتوفر عدة تركيبات دوائية تتكون من أدوية الستاتين وأدوية أخرى ك ezetimibe/simvastatin . في مبيعات عام 2005، قدرت الأرباح بـ$18.7 بليون دولار أمريكي في الولايات المتحدة[4]. أفضل أدوية الستاتين مبيعا هو الأتورفاستاتين، الذي أصبح في عام 2003 من المنتجات الصيدلانية الأكثر مبيعا في التاريخ[8]. حيث قدرت الشركة المصنعة فايزر (Pfizer) المبيعات ب 12.4 مليار دولار امريكي في عام 2008 [5]. ونظرا لانتهاء أجل براءة الاختراع للشركة، أصبحت أدوية الستاتين متوفرة بتكلفة أقل[6][7]. الآثار الجانبية لأدوية الستاتين تشمل آلام في العضلات، وزيادة خطر داء السكري، وخلل في فحوصات انزيمات الكبد[8].بالاضافة الى ذلك، يوجد آثار جانبية شديدة لكنها نادرة، نذكر على وجه الخصوص تلف العضلات[9]


الاستخدامات الطبية

إرشادات الممارسة السريرية توصي الناس عموما في محاولة "تعديل نمط الحياة"، بما في ذلك اتباع نظام غذائي لخفض الكولسترول وممارسة الرياضة البدنية، قبل استخدام الستاتين. حيث ان أدوية الستاتين او اي من الادوية الاخرى المخفضة للكوليسترول يُوصى بها لأولئك الذين لا يستوفون أهداف خفض الدهون من خلال النظام الغذائي وتغيير نمط الحياة[10][11][12] .

الوقاية الأولية

تشير الأدلة الى أن أدوية الستاتين فعالة في الوقاية من أمراض القلب عند أولئك الذين يعانون من ارتفاع الكوليسترول لكن ليس لديهم تاريخ مرضي لأي من أمراض القلب. في عام 2013، وجدت مؤسسة كوكران انخفاضا في خطر الموت وبعض المخاطر الأخرى بدون أي دليل أثار جانبية[3]. لكل 138 شخص عولجوا بهذه الأدوية، يقل خطر الموت ل شخص واحد، ولكل 49 شخص عولجوا بهذه الأدوية، يقل خطر الاصابة بأمراض القلب ل شخص واحد[13]. كانت نتائج تقارير الدراسات لعام 2011 مشابهة[14]. وحسب دراسات عام 2012 ف إن أدوية الستاتين فعالة لكلا الجنسين[15]. إلا أن نتائج تقارير الدراسات في عام 2010 توصلت الى نهاية مفادها أن معالجة الناس الذين ليس لديهم أي تاريخ من أمراض القلب يفيد في تقليل خطر الاصابة بها عند الرجال فقط وليس النساء، وأن هذه الادوية ليس لها أي فائدة في تقليل خطر الموت في كلا الجنسين[16]. كما تم نشر دراستين إحصائيتين في تلك السنة، إحداهما استخدمت بيانات للنساء فقط، ووجدت الدراسة أن خطر الموت لم يتأثر باستخدام أدوية الستاتين[17][18] . يوصي المعهد الوطني للصحة والتفوق السريري (NICE) باستعمال أدوية الستاتين كعلاج للبالغين حيث يقدر خطر الإصابة بأمراض القلب الوعائية لديهم خلال 10 سنوات بنسبة اكبر من 10% [19]. توجيهات الكلية الأمريكية لأمراض القلب (ACC) ومنظمة القلب الأمريكية (AHA) توصي باستعمال علاج الستاتين للوقاية الأولية من أمراض القلب الوعائية في البالغين الذين يعانون من ارتفاع نسبة الكوليسترول (LDL > 190 mg/dL) [20]. ومع ذلك، النقاد مثل Steven E. Nissen يقول أنه لم يتم التحقق من صحة توجيهات الAHA/ACC، وأنها تبالغ في تقدير الخطر بنسبة 50% على الأقل، وتوصي باستعمال الستاتين لأولئك الذين لن يستفيدوا من العلاج، استنادا الى جماعات سكانية تعد نسبة الخطر الملحوظ فيها أقل من تلك المتوقعة في التوجيهات [21]. الجمعية الأوروبية لأمراض القلب وجمعية تصلب الشرايين الأوروبي توصي باستخدام الستاتين للوقاية الأولية، اعتمادا على الأساس المقدر لنتيجة القلب والأوعية الدموية بالاضافة لعتبات الLDL [22] .

الوقاية الثانوية

أدوية الستاتين فعالة في خفض الوفيات في الأشخاص الذين يعانون من وجود الأمراض القلبية الوعائية مسبقا. كما يُدعى المرضى المعرضين لمخاطر عالية للإصابة بمرض القلب إلى استعمال هذه الأدوية[24]. في المتوسط، من الممكن ان تخفض الستاتين الكولسترول LDL بنسبة 1.8 مليمول / لتر 70) ملغ / ديسيلتر(، وهو ما يترجم إلى انخفاض يقدر ب 60٪ في عدد الحوادث القلبية (نوبة قلبية، أو موت قلبي مفاجئ) وتخفيض 17٪ من خطر السكتة الدماغية بعد العلاج على المدى الطويل[23]. يعد تأثير هذه الأدوية أقل من الfibrates أو الniacin في خفض الدهون الثلاثية ورفع مستوى الكولسترول HDL (الكولسترول الجيد). يتم دراسة أدوية الستاتين لتحسين النتائج الجراحية في عمليات القلب والأوعية الدموية[24]. حيث تم تخفيض الوفيات والحوادث القلبية الوعائية السلبية باستخدام مجموعة أدوية الستاتين[25] .

مقارنة الفعالية

في حين أنه لا توجد أي مقارنة مباشرة بين أدوية الستاتين المختلفة، إلا أن جميعها تظهر فعالية بغض النظر عن قوة الدواء أو درجة الحد من الكولسترول[26]. كما يبدو وجود بعض الاختلافات بينها، حيث تظهر الsimvastatin والpravastatin تفوقا في الآثار الجانبية.[8]

في مقارنة بين atorvastatin و pravastatin و simvastatin، استنادا إلى فعاليتها ضد الأدوية الوهمية، وُجد أنه، في الجرعات التي توصف عادة، لا يوجد فروق ذات دلالة إحصائية بين هذه الأدوية في خفض معدلات الوفيات والاعتلال بأمراض القلب[27].

الأطفال

أدوية الستاتين فعالة في خفض مستويات الكوليسترول في الدم عند الأطفال الذين يعانون من ارتفاع الكولسترول العائلي familial hypercholesterolemia [30]. مع هذا، فإن سلامة الأطفال على المدى البعيد غير واضحة[28][29]. لذلك يوصي البعض أنه إذا كان تغيير أسلوب الحياة ليس كافيا فإن استعمال أدوية الستاتين يجب أن يبدأ في عمر 8 سنوات[30].

الوقاية من التباين الناتج عن اعتلال الكلى

وجد تحليل احصائي حديث لتجارب عشوائية محكومة أن الستاتين يمكن أن تقلل من الخطر الناجم عن اعتلال الكلى بنسبة 53٪ في الاشخاص الذين يخضعون لـ(تصوير الأوعية/ التدخلات عن طريق الجلد) للشرايين والأوردة التاجية. فاعلية الأدوية تكون أقوى في حالة وجود خلل مسبق في الكلى أو مرض السكري[31].


الآثار الجانبية

اختيار أدوية الستاتين للحالات الخاصة[32]
Condition Commonly recommended statins explanation
Kidney transplantation recipients taking ciclosporin Pravastatin or Fluvastatin Drug interactions are possible, but studies have not shown that these statins increase exposure to ciclosporin.[33]
HIV-positive people taking protease inhibitors Atorvastatin, Pravastatin or Fluvastatin Negative interactions are more likely with other choices[34]
Persons taking gemfibrozil, a non-statin cholesterol-lowering drug Atorvastatin Combining gemfibrozil and a statin increases risk of rhabdomyolysis and subsequently kidney failure[35][36]
Persons taking the anticoagulant warfarin Any statin The statin use may require that the warfarin dose be changed, as some statins increase the effect of warfarin.[37]


من أكثر الآثار الجانبية تأثيرا هي زيادة تركيز انزيمات الكبد، مشاكل العضلات، وزيادة خطر الاصابة بمرض السكري [38][39]. وهناك آثار جانبية أخرى محتملة مثل الفقدان الإدراكي، والاعتلال العصبي، وقصور البنكرياس والكبد، والخلل الوظيفي الجنسي[40]. تؤخذ بعين الاعتبار نسبة الفوائد الى مخاطر الآثار الجانبية وبناء على ذلك يقرر إعطاء الدواء من عدمه. حيث تعتبر دراسة معدل الآثار الجانبية في الفئات الأقل عرضة لخطر الإصابة بأمراض القلب عاملا مهما يؤثر في نسبة المخاطر الى الفوائد لأدوية الستاتين[41][42][43]. في دراسة إحصائية للوقاية الأولية لمؤسسة كوكرين اعتمدت على التجارب السريرية ، لم يتم إثبات أي فروقات في الآثار الجانبية بين استعمال أدوية الستاتين أو الأدوية الوهمية. في دراسة احصائية أخرى، وُجد زيادة في الآثار الجانبية بنسبة 39% عند الذين استعملوا أدوية الستاتين مقارنة بالذين استعملوا أدوية وهمية، إلا أنه لم يكن هناك فرق في الآثار الجانبية الخطيرة. جادل مؤلف دراسة أن الآثار الجانبية أكثر شيوعا في الممارسات السريرية منها في الدراسات السريرية العشوائية. المراجعة المنهجية (systematic review) لمؤتمر توافق فريق العمل الكندي ، والتي أخذت بعين الاعتبار كل ما نشر من الدراسات الاحصائية للتجارب السريرية وتقارير الآثار الجانبية العفوية لمنظمة الغذاء والدواء وما نشر من الدراسات الاستباقية (cohort study) ، خلُصت الى نهاية مفادها انه على الرغم من ان الدراسات الاحصائية للتجارب السريرية تقلل تقدير معدل الاصابة بوجع العضلات المصاحب لاستعمال ادوية الستاتين إلا أن معدلات الاصابة ب انحلال الربيدات (rhabdomyolysis) ما زالت منخفضة بشكل مطمئن ومماثلة لتلك التي ظهرت في التجارب السريرية (حوالي 1-2 في 10000 مريض). كما خلُصت مراجعة منهجية أخرى شارك في تأليفها Ben Goldacre إلى أن جزءاً صغيراً من الآثار الجانبية التي أبلغ عنها المرضى الذين يستعملون أدوية الستاتين يمكن أن تعزى في الواقع إلى الستاتين[44].

الآثار الإدراكية

هناك تقارير غير مؤكدة تشير إلى تدهور الإدراك مع ادوية الستاتين. وخلُصت مراجعة منهجية (systematic review) لمؤتمر توافق فريق العمل الكندي إلى أن الأدلة المتاحة ليست مدعّمة بقوة على وجود آثار سلبية كبيرة للستاتين. كما خلُصت دراسة احصائية أخرى إلى اعتدال الأدلة التي تشير إلى عدم حدوث زيادة في نسبة الخرف وقلة نسبة اعتلال الإدراك أو نتائج اداء الإدراك، مع أن قوة الدليل محدودة خصوصا عند استعمال جرعات عالية من الدواء[45]. في عام 2012، وبسبب زيادة التقارير غير المؤكدة المعتمدة على وصف الحالات الفردية وزيادة المخاوف المتعلقة بعلاقة أدوية الستاتين بفقدان الذاكرة (بما في ذلك تقارير فقد الذاكرة الشامل العابر) والنسيان والارتباك، قامت مؤسسة الغذاء والدواء بوضع تحذيرمن احتمال الآثار الإدراكية على علب أدوية الستاتين[46]. وتم وصف الآثار بأنها نادرة وغير خطيرة، وأنها تنعكس عند وقف العلاج[47].

العضلات

في الدراسات الرصدية، 10-15٪ من الأشخاص الذين يتناولون الستاتين تواجههم مشاكل في العضلات، تتكون في معظم الحالات من آلام في العضلات[9]. هذه المعدلات، التي هي أعلى بكثير من تلك التي ظهرت في تجارب سريرية عشوائية كانت موضوع نقاش واسع. وهناك تفاعلات نادرة تشمل الاعتلالات العضلية مثل التهاب العضلات أو حتى انحلال الربيدات (تدمير خلايا العضلات) والذي يمكن أن يؤدي بدوره إلى إصابة الكلى مهددا بذلك الحياة. يزداد خطر الاصابة بانحلال الربيدات التي يسببها الستاتين في كبار السن، وعند استخدام أدوية لها تداخلات دوائية مع الستاتين مثل fibrates، وفي حالة انخفاض إفراز الغدة الدرقية[48]. مستويات الانزيم المساعد Q10 (ubiquinone) تنخفض عند استخدام الستاتين;[49] يتم استخدام المكملات المحتوية على CoQ10 لمعاجلة الأمراض العضلية المرتبطة باستعمال الستاتين، على الرغم من افتقار الدليل[50]. الجين SLCO1B1 (Solute carrier organic anion transporter family member 1B1) الذي يرمز لببتيد نقل الأيوانات العضوية السالبة المعنيّ في تنظيم امتصاص الستاتين. في 2008، وجد اختلاف شائع في هذا الجين بين الناس، مما يؤدي إلى زيادة كبيرة في مخاطر الاصابة باعتلال عضلي[51].

جراهام وآخرون، راجعوا السجلات لأكثر من 250,000 مريض تمت معالجتهم بين 1998-2001 بأدوية الستاتين التالية atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, و simvastatin[52]. كانت نسبة الاصابة بانحلال العضلات 0.44 لكل 10,000 مريض عند استخدام أدوية الستاتين عدا عن cerivastatin، حيث أن استخدام الcerivastatin يزيد خطر الاصابة أكثر من 10 أضعاف وكذلك الأمر عند استخدام أحد أدوية الستاتين الاعتيادية مع ال fibrate ((fenofibrate أو (gemfibrozil). تم سحب Cerivastatin من قبل الشركة المصنعة في عام 2001. جميع أدوية الستاتين الشائع استخدامها تُظهر نتائج مقاربة، إلا أن الأدوية الحديثة التي تتميز بعمر نصف طويل وخصوصية خلوية أعلى، كان لها نسبة فعالية أفضل في خفض الآثار الجانبية. كما اقترح بعض الباحثين أن أدوية الستاتين المحبة للماء (hydrophilic) كالـ fluvastatin, rosuvastatin, و pravastatin أقل سميّة من تلك الكارهية للماء (hydrophobic) كالـ atorvastatin, lovastatin, و simvastatin ،لكن الدراسات لم تجد أي صلة;[53] يقل خطر الاصابة باعتلال عضلي عمد استخدام pravastatin و fluvastatin وذلك غالبا لأن هذه الأدوية محبة للماء فيكون اختراقها للعضلات قليل. يقوم الLovastatin بالحث على زيادة تعبير الجين atrogin-1، الذي يُعتقد أنه مسؤول عن تعزيز ضرر الألياف العضلية[53].

مرض السكري

يرتبط استعمال أدوية الستاتين مع زيادة طفيفة في خطر الإصابة بمرض السكري (2-17٪ في احدى الدراسات)[54]. تناول جرعات كبيرة يكون له تأثير أكبر، إلا أن الانخفاض في أمراض القلب والأوعية الدموية يفوق خطر مرض السكري[55].

السرطان

وجدت عدة دراسات احصائية عدم وجود أي زيادة في احتمال الإصابة بالسرطان، وبعض الدراسات وجدت انخفاضا في احتمالية الاصابة[56][57][58][59][60]. أدوية الستاتين قد تقلل من خطر الاصابة بسرطان المريء[61]، سرطان القولون والمستقيم[62]، سرطان المعدة[63][64]، سرطان الكبد[65]، وسرطان البروستاتا[66][67]. كما يبدو أن ليس لها أي تأثير على خطر الإصابة بسرطان الرئة[68]، سرطان الكلى[69]، سرطان الثدي[70]، سرطان البنكرياس[71]، أو سرطان المثانة[72].

التداخلات الدوائية

الجمع بين أي من أدوية الستاتين و أي فئة أخرى من الأدوية الخافضة للدهون مع fibrate أو niacin، ، يزيد من مخاطر انحلال الربيدات إلى ما يقارب6.0 لكل 10،000 شخص[52]. من المهم مراقبة انزيمات الكبد والكرياتين كيناز creatin kinase عند أولئك الذين يأخذون جرعة عالية من الستاتين والفايبرات كمستحضر مركب، وتعد المراقبة إلزامية في حالة تقلصات العضلات أو تدهور وظائف الكلى. استهلاك الجريب فروت أو عصيره يثبط عملية الأيض لبعض أدوية الستاتين، وقد يكون للبرتقال المر تأثير مماثل[73] . الFuranocoumarins في عصير الجريب فروت (أي bergamottin وdihydroxybergamottin) تمنع انزيم السيتوكروم P450 (CYP3A4)، الذي يشارك في عملية الأيض لمعظم أدوية الستاتين (ومع ذلك، فإنه يثبط اللوفاستاتين والسيمفاستاتين ، وإلى درجة أقل، الأتورفاستاتين( وبعض الأدوية الأخرى[74] (كان يعتقد أن الفلافونويد )أي naringin) هو المسؤول). وبالتالي فإن تثبيط عمليات الأيض تزيد من مستويات الستاتين، مما يزيد من خطر الآثار الجانبية ذات العلاقة بالجرعة (بما في ذلك الاعتلال العضل/ انحلال الربيدات ). ما زال المنع المطلق لاستهلاك عصير الجريب فروت لمستخدمي الستاتين مثيرا للجدل[75].

أخطرت الFDA العاملين في الرعاية الصحية بتحديثات معلومات الوصف المتعلقة بالتفاعلات بين مثبطات البروتياز (protease) وبعض عقاقير الستاتين. استعمال مثبطات البروتياز مع الستاتين قد يزيد من مستويات الستاتين في الدم مما يزيد من خطر اصابة العضلات. أخطر شكل من الاعتلال العضلي هو انحلال الربيدات، الذي يمكن ان يسبب تلفا في الكلى ويؤدي إلى الفشل الكلوي القاتل[76].


طريقة عمل الدواء

ارتباط الأتورفاستاتين بالHMG-CoA reductase : بنك معلومات البورتين قيد hwk1[77]
طريقة تكوين الكوليسترول في جسم الإنسان عن طريق الإنزيم HMG-CoA


تقوم أدوية الستاتين بتثبيط عمل الانزيم HMG-CoA reductase بطريقة تنافسية، وهو أول انزيم الزامي في مسار الHMG-CoA reductase. ولأن الستاتين تشبه HMG-CoA على المستوى الجزيئي، فإنها تحتل مكان الHMG-CoA في الانزيم وتقلل سرعة انتاج الmevalonate وهو الجزيء التالي في التسلسل، التسلسل الذي ينتهي بانتاج الكوليسترول بالإضافة لعدد من المركبات الأخرى. طريقة عمل الستاتين تقلل الكوليسترول في نهاية المطاف بآليات عدة. ويتم إنتاج مجموعة متنوعة من الستاتين من فطر الPenecillium والAspergillus كمركبات ثانوية. هذه المركبات الطبيعية تعمل على تثبيط الHMG-CoA reductase في البكتيريا والفطريات المنافسة للفطر المنتج لها[78].


تثبيط تصنيع الكوليسترول

تقوم الستاتين بعرقلة مسار انتاج الكوليسترول في الكبد عن طريق تثبيط الانزيم HMG-CoA reductase. يعد هذا الأمر مهما لأن معظم الكوليسترول في الجسم يأتي من التصنيع الداخلي بدلا من النظام الغذائي. عندما يعجز الكبد عن تصنيع المزيد من الوكليسترول، سوف تنخفض نسبته في الدم. يحدث تصنيع الكوليسترول غالبا في الليل[79] لذلك تؤخذ أدوية الستاتين ذات نصف العمر القصير في الليل للاستفادة من معظم تأثيرها. أظهرت الدراسات انخفاضاً كبيراً في نسبة ال LDL والكوليسترول الكلّي في الدم عند أخد السمفاستاتين (ذي عمر النصف القصير) ليلاً عوضا عن نهاراَ[80][81] إلا أنه لم يكن هناك فرق عند استخدام الأتورفاستاتين (ذي عمر النصف الطويل)[82].

زيادة امتصاص LDL

في الأرانب، تشعر خلايا الكبد بانخفاض مستويات كوليسترول الكبد وتسعي لتعويض ذلك بزيادة عدد مستقبلات الLDL لسحب الكوليسترول من الدورة الدموية[83]. ويتم تحقيق ذلك عن طريق زيادة الانزيم البروتيني protease المسؤول عن شق بروتين يسمى "بروتين الستيرول المرتبط بالغشاء المسؤول عن تنظيم ارتباط العناصر" "membrane-bound sterol regulatory element binding protein ، الذي يهاجر إلى النواة ويسبب زيادة في إنتاج البروتينات والإنزيمات الأخرى، بما في ذلك مستقبلات LDL. ثم يعاد تحديد موقع مستقبل LDL إلى غشاء خلايا الكبد ويرتبط بجزيئات الLDL والvLDL (الكوليسترول السيء المرتبط بالأمراض). يتم سحب هذه الجزيئات من الدورة الدموية إلى الكبد، حيث تتم إعادة معالجة الكوليسترول إلى أملاح الصفراء. يتم إفراز هذه الأملاح ثم إعادة تدويرها لاحقا عن طريق دورة الأملاح الصفراء الداخلية.

إنقاص درجة الجزيئات الدهنية الكارهة للماء (prenylation) في البروتينات

بعد تثبيط مسار الانزيم HMG CoA reductase، تقوم الستاتين بتثبيط انتاج الكوليسترول بالإضافة لبعض البروتينات الكارهة للماء(hydrophobic= prenylated protiens) (انظر للمخطط). وهذا التأثير قد يكون معنيّ وبشكل جزئيّ بتحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية وتعديل وظائف المناعة، إضافة لبعض الفوائد الظاهرية لأدوية الستاتين على القلب والأوعية الدموية [84][85][86][87][88] [89] مع العلم أن دراسات الأدوية الأخرى التي تخفض الLDL لم تظهر فوائداً على مخاطرالقلب والأوعية الدموية كما الستاتين[90] وقد يكون للستاتين بعض الفوائد في الحد من السرطان[91]. كما أن لهذا التأثير عدد من الآثار الجانبية التي تظهر مع استعمال أدوية الستاتين بما في ذلك آلام في العضلات (myopathy) [92] وارتفاع نسبة السكر في الدم[93].

ُ

آثار أخرى

كما ذكر أعلاه، الستاتين تقوم بعمل يفوق تخفيض الدهون للوقاية من تصلب الشرايين(atherosclerosis) ، حيث أظهرت محكمة ASTEROID دليل مباشر باستخدام الأمواج فوق الصوتية لتراجع التصلب (atheroma) بعد استخدام أدوية الستاتين[94]. يفترض الباحثون أن ادوية الستاتين تقي من أمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق أربع آليات مقترحة[95]:

1. تحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية

2. تعديل استجابات الالتهابات

3. الحفاظ على استقرار كتل الكوليسترول في الأوعية الدموية (plaque stability)

4. منع تكوين خثرات دموية

في عام 2008، أظهرت دراسة لـJUPITER فوائد عند أولئك الذين لم يكن لديهم تاريخ من ارتفاع الكوليسترول في الدم أو أمراض القلب، ولكن ارتفاع مستويات بروتين سي التفاعلي (C-reactive protein) فقط[96]. إلا أن استنتاجات هذه الدراسة تعد مثيرة للجدل[97][98][99].


امثلة الستاتينات

الجرعات المعادلة للستاتينات

الجرعات المعادلة للستاتينات
النسبة المئوية لتخفيض LDL اتورفاستاتين فلوفاستاتين لوفاستاتين برافاستاتين رسيوفاستاتين سيمفاستاتين
10-20% -- 20 ملغ 10 ملغ 10 ملغ -- 5 ملغ
20-30% -- 40 ملغ 20 ملغ 20 ملغ -- 10 ملغ
30-40% 10 ملغ 80 ملغ* 40 ملغ 40 ملغ 5 ملغ 20 ملغ
40-45% 20 ملغ -- 80 ملغ* 80 ملغ* 5-10 ملغ 40 ملغ
46-50% 40 ملغ -- -- -- 10-20 ملغ 80 ملغ*
50-55% 80 ملغ -- -- -- 20 ملغ --
56-60% -- -- -- -- 40 ملغ --
* جرعة 80ملغ لم تعد تستخدم بسبب الأعراض الجنابية المحتملة على العضلات
الجرعة الابتدائية
الجرعة الابتدائية 10-20 ملغ 20 ملغ 10-20 ملغ 40 ملغ 10 ملغ; 5 ملغ في حالة انخفاض الدرقية أو عمر أكبر من 65 سنة أو للآسيويين 20 ملغ
للوصول لأشد تخفيض لمستوى LDL 40 ملغ لأكثر من 45% 40ملغ لكثر من 25% 20ملغ لأكثر من 20% -- 20 ملغ إذا LDL أكثر من 190 ملغ/100مل 40ملغ لأكثر من 45%
الوقت المناسب للجرعة أي وقت مساء مع العشاء أي وقت أي وقت مساء

أعراض جانبية

معظم من يتناولون عقاقير الستاتين يتحملونها جيدًا إلا أن بعضهم يعاني من الأعراض الجانبية. ومن أكثر الأعراض الجانبية لعقاقير الستاتين شيوعًا:

دراسات حديثة

ذكر باحثون من جامعتي نوررفولك ونورويتش أن عقاقير الستاتين الخافضة للكولسترول "تستطيع أن تخفض خطر الإصابة بسرطان الأمعاء إلى أقل من النصف".

المصادر

1- http://www.webmd.com/cholesterol-management/side-effects-of-statin-drugs

أنظر أيضا

  1. ^ Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J, Qizilbash N, Peto R, Collins R (ديسمبر 2007). "Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths". Lancet. ج. 370 ع. 9602: 1829–39. DOI:10.1016/S0140-6736(07)61778-4. PMID:18061058.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  2. ^ "Lipid Modification - National Library of Medicine - PubMed Health".
  3. ^ أ ب Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Ward K, Ebrahim S (2013). "Statins for the primary prevention of cardiovascular disease". Cochrane Database Syst Rev. ج. 1: CD004816. DOI:10.1002/14651858.CD004816.pub5. PMID:23440795.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  4. ^ "Doing Things Differently", Pfizer 2008 Annual Review, April 23, 2009, p. 15.
  5. ^ "Doing Things Differently", Pfizer 2008 Annual Review, April 23, 2009, p. 15.
  6. ^ "www.accessdata.fda.gov".
  7. ^ "www.accessdata.fda.gov".
  8. ^ أ ب Naci H, Brugts J, Ades T (2013). "Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials". Circ Cardiovasc Qual Outcomes. ج. 6 ع. 4: 390–9. DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000071. PMID:23838105.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  9. ^ أ ب Abd TT, Jacobson TA (مايو 2011). "Statin-induced myopathy: a review and update". Expert opinion on drug safety. ج. 10 ع. 3: 373–87. DOI:10.1517/14740338.2011.540568. PMID:21342078.
  10. ^ Cholesterol Treatment Trialists' (CTT)، Collaboration؛ Fulcher، J؛ O'Connell، R؛ Voysey، M؛ Emberson، J؛ Blackwell، L؛ Mihaylova، B؛ Simes، J؛ Collins، R؛ Kirby، A؛ Colhoun، H؛ Braunwald، E؛ La Rosa، J؛ Pedersen، TR؛ Tonkin، A؛ Davis، B؛ Sleight، P؛ Franzosi، MG؛ Baigent، C؛ Keech، A (11 أبريل 2015). "Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials". Lancet (London, England). ج. 385 ع. 9976: 1397–405. DOI:10.1016/s0140-6736(14)61368-4. PMID:25579834.
  11. ^ National Cholesterol Education Program (2001). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Executive Summary. Bethesda, MD: National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. ص. 40. NIH Publication No. 01-3670.
  12. ^ National Collaborating Centre for Primary Care (2010). NICE clinical guideline 67: Lipid modification (PDF). London: National Institute for Health and Clinical Excellence. ص. 38.
  13. ^ اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع Taylor2013
  14. ^ Tonelli M, Lloyd A, Clement F, Conly J, Husereau D, Hemmelgarn B, Klarenbach S, McAlister FA, Wiebe N, Manns B (2011). "Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis". CMAJ. ج. 183 ع. 16: E1189–202. DOI:10.1503/cmaj.101280. PMC:3216447. PMID:21989464.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  15. ^ Kostis WJ, Cheng JQ, Dobrzynski JM, Cabrera J, Kostis JB (2012). "Meta-analysis of statin effects in women versus men". J. Am. Coll. Cardiol. ج. 59 ع. 6: 572–82. DOI:10.1016/j.jacc.2011.09.067. PMID:22300691.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  16. ^ Petretta M, Costanzo P, Perrone-Filardi P, Chiariello M (2010). "Impact of gender in primary prevention of coronary heart disease with statin therapy: a meta-analysis". Int. J. Cardiol. ج. 138 ع. 1: 25–31. DOI:10.1016/j.ijcard.2008.08.001. PMID:18793814.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  17. ^ Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, Sever P, Jukema JW, Ford I, Sattar N (2010). "Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants". Arch. Intern. Med. ج. 170 ع. 12: 1024–31. DOI:10.1001/archinternmed.2010.182. PMID:20585067.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  18. ^ Bukkapatnam RN, Gabler NB, Lewis WR (2010). "Statins for primary prevention of cardiovascular mortality in women: a systematic review and meta-analysis". Prev Cardiol. ج. 13 ع. 2: 84–90. DOI:10.1111/j.1751-7141.2009.00059.x. PMID:20377811.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  19. ^ "www.nice.org.uk".
  20. ^ Stone، NJ؛ Robinson، J؛ Lichtenstein، AH؛ Merz، CN؛ Blum، CB؛ Eckel، RH؛ Goldberg، AC؛ Gordon، D؛ Levy، D؛ Lloyd-Jones، DM؛ McBride، P؛ Schwartz، JS؛ Shero، ST؛ Smith SC، Jr؛ Watson، K؛ Wilson، PW (12 نوفمبر 2013). "2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines". Circulation. ج. 129 ع. 25 Suppl 2: S1–S45. DOI:10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a. PMID:24222016.
  21. ^ Steven E. Nissen (6 أكتوبر 2014). "Prevention Guidelines: Bad Process, Bad Outcome". JAMA Intern Med. ج. 174: 1972. DOI:10.1001/jamainternmed.2014.3278.
  22. ^ Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y de la Sociedad Europea de Aterosclerosis، (EAS)؛ Reiner، Z؛ Catapano، AL؛ De Backer، G؛ Graham، I؛ Taskinen، MR؛ Wiklund، O؛ Agewall، S؛ Alegría، E؛ John Chapman، M؛ Durrington، P؛ Erdine، S؛ Halcox، J؛ Hobbs، R؛ Kjekshus، J؛ Perrone Filardi، P؛ Riccardi، G؛ Storey، RF؛ Wood، D (ديسمبر 2011). "ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias" (PDF). Revista espanola de cardiologia (English ed.). ج. 64 ع. 12: 1168. DOI:10.1016/j.rec.2011.09.015. PMID:24776417.
  23. ^ Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR (يونيو 2003). "Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis". BMJ. ج. 326 ع. 7404: 1423. DOI:10.1136/bmj.326.7404.1423. PMC:162260. PMID:12829554.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  24. ^ de Waal BA, Buise MP, van Zundert AA (يناير 2015). "Perioperative statin therapy in patients at high risk for cardiovascular morbidity undergoing surgery: a review". Br J Anaesth. ج. 114 ع. 1: 44–52. DOI:10.1093/bja/aeu295. PMID:25186819.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  25. ^ Antoniou GA, Hajibandeh S, Hajibandeh S, Vallabhaneni SR, Brennan JA, Torella F (ديسمبر 2014). "Meta-analysis of the effects of statins on perioperative outcomes in vascular and endovascular surgery". J Vasc Surg. S0741-5214 ع. 14: 01903-X. DOI:10.1016/j.jvs.2014.10.021. PMID:25498191.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  26. ^ Tonelli M, Lloyd A, Clement F, Conly J, Husereau D, Hemmelgarn B, Klarenbach S, McAlister FA, Wiebe N, Manns B (8 نوفمبر 2011). "Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis". CMAJ : Canadian Medical Association. ج. 183 ع. 16: E1189–E1202. DOI:10.1503/cmaj.101280. PMC:3216447. PMID:21989464.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  27. ^ Zhou Z, Rahme E, Pilote L (2006). "Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention". Am. Heart J. ج. 151 ع. 2: 273–81. DOI:10.1016/j.ahj.2005.04.003. PMID:16442888.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  28. ^ Vuorio، A؛ Kuoppala، J؛ Kovanen، PT؛ Humphries، SE؛ Strandberg، T؛ Tonstad، S؛ Gylling، H (7 يوليو 2010). "Statins for children with familial hypercholesterolemia". The Cochrane database of systematic reviews ع. 7: CD006401. DOI:10.1002/14651858.CD006401.pub2. PMID:20614444.
  29. ^ Lamaida، N؛ Capuano، E؛ Pinto، L؛ Capuano، E؛ Capuano، R؛ Capuano، V (سبتمبر 2013). "The safety of statins in children". Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). ج. 102 ع. 9: 857–62. DOI:10.1111/apa.12280. PMID:23631461.
  30. ^ Braamskamp، MJ؛ Wijburg، FA؛ Wiegman، A (16 أبريل 2012). "Drug therapy of hypercholesterolaemia in children and adolescents". Drugs. ج. 72 ع. 6: 759–72. DOI:10.2165/11632810-000000000-00000. PMID:22512364.
  31. ^ Liu، YH؛ Liu، Y؛ Duan، CY (سبتمبر 2014). "Statins for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy After Coronary Angiography/Percutaneous Interventions: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials". J Cardiovasc Pharmacol Ther. ج. 20: 181–192. DOI:10.1177/1074248414549462. PMID:25193735.
  32. ^ table adapted from the following source, but check individual references for technical التوضيح
  33. ^ Asberg A (2003). "Interactions between cyclosporin and lipid-lowering drugs: Implications for organ transplant recipients". Drugs. ج. 63 ع. 4: 367–378. DOI:10.2165/00003495-200363040-00003. PMID:12558459.
  34. ^ Food and Drug Administration (1 مارس 2012). "Drug Safety and Availability; FDA Drug Safety Communication: Interactions between certain HIV or hepatitis C drugs and cholesterol-lowering statin drugs can increase the risk of muscle injury". fda.gov. اطلع عليه بتاريخ 2013-04-03.
  35. ^ Bellosta S, Paoletti R, Corsini A (2004). "Safety of Statins: Focus on Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions". Circulation. ج. 109 ع. 23_suppl_1: III-I50. DOI:10.1161/01.CIR.0000131519.15067.1f. PMID:15198967.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  36. ^ Omar MA, Wilson JP (2002). "FDA Adverse Event Reports on Statin-Associated Rhabdomyolysis". The Annals of Pharmacotherapy. ج. 36 ع. 2: 288–295. DOI:10.1345/aph.1A289. PMID:11847951.
  37. ^ Armitage J (2007). "The safety of statins in clinical practice". The Lancet. ج. 370 ع. 9601: 1781–1790. DOI:10.1016/S0140-6736(07)60716-8. PMID:17559928.
  38. ^ Naci H, Brugts J, Ades T (يوليو 2013). "Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials". Circ Cardiovasc Qual Outcomes. ج. 6 ع. 4: 390–9. DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000071. PMID:23838105.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  39. ^ Bellosta، S؛ Corsini، A (2012). "Statin drug interactions and related adverse reactions". Expert Opin Drug Saf. ج. 11 ع. 6: 933–46. DOI:10.1517/14740338.2012.712959. PMID:22866966.
  40. ^ اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع GolombEvans2008
  41. ^ Kmietowicz Z (2014). "New analysis fuels debate on merits of prescribing statins to low risk people". BMJ. ج. 348: g2370. DOI:10.1136/bmj.g2370. PMID:24671956.
  42. ^ Wise J (2014). "Open letter raises concerns about NICE guidance on statins". BMJ. ج. 348: g3937. DOI:10.1136/bmj.g3937. PMID:24920699.
  43. ^ Gøtzsche PC (2014). "Muscular adverse effects are common with statins". BMJ. ج. 348: g3724. DOI:10.1136/bmj.g3724. PMID:24920687.
  44. ^ Finegold JA, Manisty CH, Goldacre B, Barron AJ, Francis DP (أبريل 2014). "What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice". Eur J Prev Cardiol. ج. 21 ع. 4: 464–74. DOI:10.1177/2047487314525531. PMID:24623264.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  45. ^ Richardson K, Schoen M, French B, Umscheid CA, Mitchell MD, Arnold SE, Heidenreich PA, Rader DJ, deGoma EM. (19 نوفمبر 2013). "Statins and cognitive function: a systematic review". Ann Intern Med. ج. 159 ع. 10: 688–97. DOI:10.7326/0003-4819-159-10-201311190-00007. PMID:24247674.
  46. ^ Url =http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm293330.htm
  47. ^ "www.accessdata.fda.gov" (PDF).
  48. ^ Rull، Gurvinder؛ Henderson، Roger (20 يناير 2015). "Rhabdomyolysis and Other Causes of Myoglobinuria". اطلع عليه بتاريخ 2015-05-06.
  49. ^ Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, Lippa S, Uccioli L, Caputo S, Greco AV, Littarru GP (1993). "Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study". J Clin Pharmacol. ج. 33 ع. 3: 226–9. DOI:10.1002/j.1552-4604.1993.tb03948.x. PMID:8463436.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  50. ^ Marcoff L, Thompson PD (2007). "The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review". J. Am. Coll. Cardiol. ج. 49 ع. 23: 2231–7. DOI:10.1016/j.jacc.2007.02.049. PMID:17560286.
  51. ^ Link E, Parish S, Armitage J, Bowman L, Heath S, Matsuda F, Gut I, Lathrop M, Collins R (2008). "SLCO1B1 Variants and Statin-Induced Myopathy – A Genomewide Study". NEJM. ج. 359 ع. 8: 789–799. DOI:10.1056/NEJMoa0801936. PMID:18650507.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  52. ^ أ ب Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, Gurwitz JH, Chan KA, Goodman MJ, Platt R (2004). "Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs" (PDF). JAMA. ج. 292 ع. 21: 2585–90. DOI:10.1001/jama.292.21.2585. PMID:15572716.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  53. ^ أ ب Hanai J, Cao P, Tanksale P, Imamura S, Koshimizu E, Zhao J, Kishi S, Yamashita M, Phillips PS, Sukhatme VP, Lecker SH (2007). "The muscle-specific ubiquitin ligase atrogin-1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity". J. Clin. Invest. ج. 117 ع. 12: 3940–51. DOI:10.1172/JCI32741. PMC:2066198. PMID:17992259.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  54. ^ Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I (2010). "Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials". Lancet. ج. 375 ع. 9716: 735–42. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61965-6. PMID:20167359.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  55. ^ Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kastelein JJ, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar N, Ray KK (2011). "Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis". JAMA. ج. 305 ع. 24: 2556–64. DOI:10.1001/jama.2011.860. PMID:21693744.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  56. ^ Jukema JW, Cannon CP, de Craen AJ, Westendorp RG, Trompet S (4 سبتمبر 2012). "The controversies of statin therapy: weighing the evidence". Journal of the American College of Cardiology. ج. 60 ع. 10: 875–81. DOI:10.1016/j.jacc.2012.07.007. PMID:22902202.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  57. ^ Rutishauser J (21 نوفمبر 2011). "Statins in clinical medicine". Swiss medical weekly. ج. 141: w13310. DOI:10.4414/smw.2011.13310. PMID:22101921.
  58. ^ Alsheikh-Ali AA, Maddukuri PV, Han H, Karas RH (2007). "Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer: Insights from Large Randomized Statin Trials". Journal of the American College of Cardiology. ج. 50 ع. 5: 409–418. DOI:10.1016/j.jacc.2007.02.073. PMID:17662392.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  59. ^ Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM (2006). "Statins and cancer risk: a meta-analysis". JAMA. ج. 295 ع. 1: 74–80. DOI:10.1001/jama.295.1.74. PMID:16391219.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  60. ^ Alsheikh-Ali AA, Karas RH (مارس 2009). "The relationship of statins to rhabdomyolysis, malignancy, and hepatic toxicity: evidence from clinical trials". Current atherosclerosis reports. ج. 11 ع. 2: 100–4. DOI:10.1007/s11883-009-0016-8. PMID:19228482.
  61. ^ Singh S, Singh AG, Singh PP, Murad MH, Iyer PG (يونيو 2013). "Statins are associated with reduced risk of esophageal cancer, particularly in patients with Barrett's esophagus: a systematic review and meta-analysis". Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. ج. 11 ع. 6: 620–9. DOI:10.1016/j.cgh.2012.12.036. PMID:23357487.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  62. ^ Liu Y, Tang W, Wang J, Xie L, Li T, He Y, Deng Y, Peng Q, Li S, Qin X (22 نوفمبر 2013). "Association between statin use and colorectal cancer risk: a meta-analysis of 42 studies". Cancer causes & control : CCC. ج. 25 ع. 2: 237–49. DOI:10.1007/s10552-013-0326-6. PMID:24265089.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  63. ^ Wu XD, Zeng K, Xue FQ, Chen JH, Chen YQ (أكتوبر 2013). "Statins are associated with reduced risk of gastric cancer: a meta-analysis". European journal of clinical pharmacology. ج. 69 ع. 10: 1855–60. DOI:10.1007/s00228-013-1547-z. PMID:23748751.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  64. ^ Singh PP, Singh S (يوليو 2013). "Statins are associated with reduced risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis". Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. ج. 24 ع. 7: 1721–30. DOI:10.1093/annonc/mdt150. PMID:23599253.
  65. ^ Pradelli D, Soranna D, Scotti L, Zambon A, Catapano A, Mancia G, La Vecchia C, Corrao G (مايو 2013). "Statins and primary liver cancer: a meta-analysis of observational studies". European journal of cancer prevention : the official journal of the European Cancer Prevention Organisation (ECP). ج. 22 ع. 3: 229–34. DOI:10.1097/cej.0b013e328358761a. PMID:23010949.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  66. ^ Zhang Y, Zang T (2013). "Association between statin usage and prostate cancer prevention: a refined meta-analysis based on literature from the years 2005–2010". Urologia internationalis. ج. 90 ع. 3: 259–62. DOI:10.1159/000341977. PMID:23052323.
  67. ^ Bansal D, Undela K, D'Cruz S, Schifano F (2012). "Statin use and risk of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies". PLoS ONE. ج. 7 ع. 10: e46691. DOI:10.1371/journal.pone.0046691. PMID:23049713.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link) صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  68. ^ Tan M, Song X, Zhang G, Peng A, Li X, Li M, Liu Y, Wang C (2013). "Statins and the risk of lung cancer: a meta-analysis". PLoS ONE. ج. 8 ع. 2: e57349. DOI:10.1371/journal.pone.0057349. PMID:23468972.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link) صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  69. ^ Zhang XL, Liu M, Qian J, Zheng JH, Zhang XP, Guo CC, Geng J, Peng B, Che JP, Wu Y (23 يوليو 2013). "Statin use and risk of kidney cancer: a meta-analysis of observational studies and randomized trials". British Journal of Clinical Pharmacology. ج. 77 ع. 3: 458–465. DOI:10.1111/bcp.12210. PMID:23879311.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  70. ^ Undela K, Srikanth V, Bansal D (أغسطس 2012). "Statin use and risk of breast cancer: a meta-analysis of observational studies". Breast cancer research and treatment. ج. 135 ع. 1: 261–9. DOI:10.1007/s10549-012-2154-x. PMID:22806241.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  71. ^ Cui X, Xie Y, Chen M, Li J, Liao X, Shen J, Shi M, Li W, Zheng H, Jiang B (يوليو 2012). "Statin use and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis". Cancer causes & control : CCC. ج. 23 ع. 7: 1099–111. DOI:10.1007/s10552-012-9979-9. PMID:22562222.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  72. ^ Zhang XL, Geng J, Zhang XP, Peng B, Che JP, Yan Y, Wang GC, Xia SQ, Wu Y, Zheng JH (أبريل 2013). "Statin use and risk of bladder cancer: a meta-analysis". Cancer causes & control : CCC. ج. 24 ع. 4: 769–76. DOI:10.1007/s10552-013-0159-3. PMID:23361339.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  73. ^ Mayo clinic: article on interference between grapefruit and medication
  74. ^ Kane GC, Lipsky JJ (2000). "Drug-grapefruit juice interactions". Mayo Clin. Proc. ج. 75 ع. 9: 933–42. DOI:10.4065/75.9.933. PMID:10994829.
  75. ^ Reamy BV, Stephens MB (يوليو 2007). "The grapefruit-drug interaction debate: role of statins". Am Fam Physician. ج. 76 ع. 2: 190, 192, author reply 192. PMID:17695563.
  76. ^ FDA Website Statins and HIV or Hepatitis C Drugs: Drug Safety Communication – Interaction Increases Risk of Muscle Injury
  77. ^ Istvan ES, Deisenhofer J (2001). "Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase". Science. ج. 292 ع. 5519: 1160–4. DOI:10.1126/science.1059344. PMID:11349148.
  78. ^ Endo A (1 نوفمبر 1992). "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors" (PDF). J. Lipid Res. ج. 33 ع. 11: 1569–82. PMID:1464741.
  79. ^ Miettinen TA (مارس 1982). "Diurnal variation of cholesterol precursors squalene and methyl sterols in human plasma lipoproteins". Journal of Lipid Research. ج. 23 ع. 3: 466–73. PMID:7200504.
  80. ^ Saito Y, Yoshida S, Nakaya N, Hata Y, Goto Y (يوليو–أغسطس 1991). "Comparison between morning and evening doses of simvastatin in hyperlipidemic subjects. A double-blind comparative study". Arterioscler Thromb. ج. 11 ع. 4: 816–26. DOI:10.1161/01.ATV.11.4.816. PMID:2065035.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  81. ^ Wallace A, Chinn D, Rubin G (4 أكتوبر 2003). "Taking simvastatin in the morning compared with in the evening: randomised controlled trial". British Medical Journal. ج. 327 ع. 7418: 788. DOI:10.1136/bmj.327.7418.788. PMC:214096. PMID:14525878.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  82. ^ Cilla DD, Gibson DM, Whitfield LR, Sedman AJ (يوليو 1996). "Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of atorvastatin after administration to normocholesterolemic subjects in the morning and evening". Journal of Clinical Pharmacology. ج. 36 ع. 7: 604–9. DOI:10.1002/j.1552-4604.1996.tb04224.x. PMID:8844442.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  83. ^ Ma PT, Gil G, Südhof TC, Bilheimer DW, Goldstein JL, Brown MS (1986). "Mevinolin, an inhibitor of cholesterol synthesis, induces mRNA for low density lipoprotein receptor in livers of hamsters and rabbits" (PDF). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. ج. 83 ع. 21: 8370–4. Bibcode:1986PNAS...83.8370M. DOI:10.1073/pnas.83.21.8370. PMC:386930. PMID:3464957.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  84. ^ Greenwood J, Steinman L, Zamvil SS (مايو 2006). "Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation". Nat Rev Immunol. ج. 6 ع. 5: 358–70. DOI:10.1038/nri1839. PMID:16639429.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  85. ^ Lahera V, Goicoechea M, de Vinuesa SG, Miana M, de las Heras N, Cachofeiro V, Luño J (2007). "Endothelial dysfunction, oxidative stress and inflammation in atherosclerosis: beneficial effects of statins". Curr Med Chem. ج. 14 ع. 2: 243–8. DOI:10.2174/092986707779313381. PMID:17266583.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  86. ^ Blum A1, Shamburek R (أبريل 2009). "The pleiotropic effects of statins on endothelial function, vascular inflammation, immunomodulation and thrombogenesis". Atherosclerosis. ج. 203 ع. 2: 325–30. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2008.08.022. PMID:18834985.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء عددية: قائمة المؤلفين (link)
  87. ^ Porter KE1, Turner NA (2011). "Statins and myocardial remodelling: cell and molecular pathways". Expert Rev Mol Med. ج. 13 ع. e22. DOI:10.1017/S1462399411001931. PMID:21718586.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء عددية: قائمة المؤلفين (link)
  88. ^ Sawada N , Liao JK (2014). "Rho/Rho associated coiled coil forming kinase pathway as therapeutic targets for statins in atherosclerosis". Antioxid Redox Signal. ج. 20 ع. 8: 1251–67. DOI:10.1089/ars.2013.5524. PMID:23919640.
  89. ^ Laufs U , Custodis F, Böhm M (2006). "HMGCoA reductase inhibitors in chronic heart failure: potential mechanisms of benefit and risk". Drugs. ج. 66 ع. 2: 145–154. DOI:10.2165/00003495-200666020-00002. PMID:16451090.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  90. ^ "Questions Remain in Cholesterol Research". MedPageToday. 15 أغسطس 2014.
  91. ^ Thurnher M, Nussbaumer O, Gruenbacher G (يوليو 2012). "Novel aspects of mevalonate pathway inhibitors as antitumor agents". Clin Cancer Res. ج. 18 ع. 13: 3524–31. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-12-0489. PMID:22529099.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  92. ^ Norata GD1, Tibolla G2, Catapano AL3. (أكتوبر 2014). "Statins and skeletal muscles toxicity: from clinical trials to everyday practice". Pharmacol Res. ج. 88: 107–13. DOI:10.1016/j.phrs.2014.04.012. PMID:24835295.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء عددية: قائمة المؤلفين (link) صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  93. ^ Kowluru A (يناير 2008). "Protein prenylation in glucose-induced insulin secretion from the pancreatic islet beta cell: a perspective". J Cell Mol Med. ج. 12 ع. 1: 164–73. DOI:10.1111/j.1582-4934.2007.00168.x. PMID:18053094.
  94. ^ Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM (2006). "Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial". JAMA. ج. 295 ع. 13: 1556–65. DOI:10.1001/jama.295.13.jpc60002. PMID:16533939.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  95. ^ Furberg CD (19 يناير 1999). "Natural Statins and Stroke Risk". Circulation. ج. 99 ع. 2: 185–188. DOI:10.1161/01.CIR.99.2.185. PMID:9892578.
  96. ^ Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ (2008). "Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein" (PDF). NEJM. ج. 359 ع. 21: 2195–207. DOI:10.1056/NEJMoa0807646. PMID:18997196.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  97. ^ Kones R (2010). "Rosuvastatin, inflammation, C-reactive protein, JUPITER, and primary prevention of cardiovascular disease--a perspective". Drug Des Devel Ther. ج. 4: 383–413. DOI:10.2147/DDDT.S10812. PMC:3023269. PMID:21267417.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  98. ^ Ferdinand KC (فبراير 2011). "Are cardiovascular benefits in statin lipid effects dependent on baseline lipid levels?". Curr Atheroscler Rep. ج. 13 ع. 1: 64–72. DOI:10.1007/s11883-010-0149-9. PMID:21104458.
  99. ^ Devaraj S, Siegel D, Jialal I (فبراير 2011). "Statin therapy in metabolic syndrome and hypertension post-JUPITER: what is the value of CRP?". Curr Atheroscler Rep. ج. 13 ع. 1: 31–42. DOI:10.1007/s11883-010-0143-2. PMC:3018293. PMID:21046291.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)