هذه المقالة يتيمة. ساعد بإضافة وصلة إليها في مقالة متعلقة بها

أبابيتالون

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث
أبابيتالون
أبابيتالون

الاسم النظامي (IUPAC)

2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3,5-dimethylphenyl]-5,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinone

أسماء أخرى

RVX208, RVX-208

المعرفات
رقم CAS 1044870-39-4 ☑Y
بوب كيم (PubChem) 135564749
مواصفات الإدخال النصي المبسط للجزيئات
  • CC1=CC(=CC(=C1OCCO)C)C2=NC3=C(C(=CC(=C3)OC)OC)C(=O)N2

  • 1S/C20H22N2O5/c1-11-7-13(8-12(2)18(11)27-6-5-23)19-21-15-9-14(25-3)10-16(26-4)17(15)20(24)22-19/h7-10,23H,5-6H2,1-4H3,(H,21,22,24)
    Key: NETXMUIMUZJUTB-UHFFFAOYSA-N

الخواص
صيغة كيميائية C20H22N2O5
كتلة مولية 370.4 غ.مول−1
الكثافة 1.3±0.1 g/cm3
المخاطر
رمز الخطر وفق GHS GHS08: خَطِر على الصحّة
وصف الخطر وفق GHS Warning
بيانات الخطر وفق GHS H371
بيانات وقائية وفق GHS P260, P264, P270, P309+311, P405, P501
في حال عدم ورود غير ذلك فإن البيانات الواردة أعلاه معطاة بالحالة القياسية (عند 25 °س و 100 كيلوباسكال)

أبابيتالون (رموز التطوير RVX 208 و RVX-208 و RVX000222)[1] هو جزيء صغير متاح شفهيًا تم إنشاؤه بواسطة شركة ريسفرلوجيكس[2] التي قامت بتقييمها في التجارب السريرية لعلاج تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة به.[3][4]

في المرحلة الثانية من التجارب السريرية تم التأكيد على أن المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي الوعائي قد انخفضت مستويات كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL-C)، كما لم يُظهر الأبابيتالون زيادة أكبر في مستويات الكوليسترول HDL (HDL-c) أو البروتين الشحمي AI (ApoA-I) أو الانحدار التدريجي لتصلب الشرايين عن إعطاء الدواء الوهمي ، مع التسبب في حدوث زيادة ذات دلالة إحصائية في حدوث ارتفاع في إنزيمات الكبد.[5]

ومع ذلك ، أظهر التحليل المجمع لتأثير أبابيتالون في ثلاث تجارب سريرية من المرحلة الثانية أن الزيادات في مستويات الكوليسترول HDL (HDL-c) والبروتين الشحمي AI (ApoA-I) أكيدة ومطمئنة ومستدامة، وكذلك فإن حدوث الأحداث القلبية العكسية الرئيسية(MACE) قد انخفضت.[6]

وكان الحد من (MACE) أكثر تأثيراً في مرضى السكري. وفي دراسة قصيرة المدى في مرضى ما قبل السكري، لوحظت تغيرات إيجابية في استقلاب الجلوكوز في المرضى الذين يتلقون أبابيتالون.[7]

بدأت تجربة دولية في عدد من المراكز للمرحلة الثالثة على "تأثير RVX000222 في الوقت المناسب لأحداث القلب والأوعية الدموية العكسية الرئيسية في مرضى السكري من النوع 2 عالي الخطورة مع مرض الشريان التاجي" (BETonMACE) وقد بدأت في أكتوبر 2015م،[8] وقد تم تصميم هذه التجربة لتحديد ما إذا كان الأبابيتالون بالاشتراك مع الستاتينات يمكن أن يقلل من الأحداث القلبية مقارنةً بالعلاج بالستاتين وحده.

آلية العمل[عدل]

الأهداف الجزيئية للأبابتالون هي بروتينات البرومودومين وبروتينات المجال الطرفي الإضافي (BET)، وعلى وجه الخصوص عائلة BET الترتيب BRD4.[9][10] تتفاعل بروتينات (BET) والتي تحتوي على نوعين من البرومودومين،[11] مع اللايسينات الأسيتيلية على الهستونات المرتبطة بالحمض النووي لتنظيم نسخ الجينات عبر آلية التخلق المتوالي، ويرتبط أبابيتالون بشكل انتقائي بالبرومودومين الثاني (BD2). عندما يرتبط الأبيتالون بـ BRD4 ، فإنه يؤثر على العمليات البيولوجية الرئيسية التي تساهم في الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مثل مستويات الكوليسترول والالتهابات.[12]

يحفز الأبابيتالون التعبير الجيني ApoA-I وإنتاج البروتين.[9][13] و ApoA-I هو المكون البروتيني الرئيسي للبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) ، والذي يمكنه نقل الكوليسترول من اللويحات المتصلبة في الشرايين إلى الكبد من أجل إخراجه عبر مسار نقل الكوليسترول العكسي (RCT). ويُعتقد أن هذه العملية تعمل على استقرار اللويحة لتجنب أحداث الشريان التاجي. أظهرت التجارب السريرية أن الأبيتالون يزيد من ApoA-I و HDL.[12] علاوة على ذلك ، فإن مصل الأفراد الذين يتناولون الأبابيتالون قد زاد من قدرة تدفق الكوليسترول ، مما يشير إلى أن البروتين الدهني عالي الكثافة المتولد استجابةً لوظائف الأبابتالون في ضبطه.[12] .[13]

يعد الالتهاب أيضًا مساهمًا رئيسيًا في تصلب الشرايين والأمراض القلبية الوعائية. ويعد كل من تأثير ApoA-I والتأثيرات المضادة للالتهابات من الخصائص الشائعة لمثبطات BET. في التجارب السريرية ، لوحظت تأثيرات أكثر إيجابية من عقار أبابيتالون على تطور مرض الشريان التاجي في المرضى الذين يعانون من مستويات مرتفعة من علامات الالتهاب.[14]

وقد تم الإبلاغ عن أبابيتالون أيضًا لتقليل الالتهاب في نماذج ما قبل السريرية.[15] وقد أظهرت الأبحاث اللاحقة أن الأبابتالون يستهدف عمليات متعددة تكمن وراء الأمراض القلبية الوعائية.[12] قد يساهم التأثير على أي من هذه المسارات ، بشكل مستقل أو تراكمي ، في انخفاض معدل حدوث MACE الذي لوحظ في التجارب السريرية.

علاقة دواء أبابيتالون بمرض كوفيد-19[عدل]

طُرح دواء أبابيتالون ‎(RVX-208)‎ مرشح علاجي أول في فئته وهو عبارة عن جزيء صغير فوق الجيني، أو منظم للجينات، وهو مثبط BET انتقائي (مثبطات برومودومين وبروتينات المجال خارج النطاق)، يعمل على منع المرض عن طريق تنشيط الجينات أو تعطيلها من خلال تنظيم إفراز الجينيات. يسمح انتشار بروتينات BET في جسم الإنسان لدواء أبابيتالون، من خلال آلية عمله باستهداف العمليات البيولوجية المتعددة المسببة للأمراض في وقت واحد مع الحفاظ على وضع السلامة المطوب، مما يؤدي إلى طريقة جديدة لعلاج الأمراض المزمنة.[16]

المراجع[عدل]

  1. ^ E. McNeill, RVX-208, a stimulator of apolipoprotein AI gene expression for the treatment of cardiovascular diseases, Current opinion in investigational drugs, 11 (2010) 357-364.
  2. ^ "Home - Resverlogix Corp". مؤرشف من الأصل في 7 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  3. ^ Nicholls, Stephen J.; Gordon, Allan; Johannson, Jan; Ballantyne, Christie M.; Barter, Philip J.; Brewer, H. Bryan; Kastelein, John J. P.; Wong, Norman C.; Borgman, Marilyn R. N.; Nissen, Steven E. (17 February 2012). "ApoA-I Induction as a Potential Cardioprotective Strategy: Rationale for the SUSTAIN and ASSURE Studies". Cardiovascular Drugs and Therapy. 26 (2): 181–187. doi:10.1007/s10557-012-6373-5. PMID 22349989. S2CID 24927630. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  4. ^ Nicholls, Stephen J.; Gordon, Allan; Johansson, Jan; Wolski, Kathy; Ballantyne, Christie M.; Kastelein, John J.P.; Taylor, Allen; Borgman, Marilyn; Nissen, Steven E. (March 2011). "Efficacy and Safety of a Novel Oral Inducer of Apolipoprotein A-I Synthesis in Statin-Treated Patients With Stable Coronary Artery Disease". Journal of the American College of Cardiology. 57 (9): 1111–1119. doi:10.1016/j.jacc.2010.11.015. PMID 21255957. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  5. ^ S.J. Nicholls, R. Puri, K. Wolski, C.M. Ballantyne, P.J. Barter, H.B. Brewer, J.J.P. Kastelein, B. Hu, K. Uno, Y. Kataoka, J-P. R. Herrman, B. Merkely, M. Borgman, S.E. Nissen. Effect of the BET Protein Inhibitor, RVX-208, on Progression of Coronary Atherosclerosis: Results of the Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Multicenter, ASSURE Trial, Am J Cardioovascular Drugs, 16 (2016) 55-65.
  6. ^ J. Johansson, A. Gordon, C. Halliday, N.C. Wong, Effects of RVX-208 on major adverse cardiac events (MACE), apolipoprotein A-I and High-Density-Lipoproteins; A post-hoc analysis from the pooled SUSTAIN and ASSURE clinical trials (Congress abstract), Eur Heart J Suppl, 35 (2014) 723-724.
  7. ^ Siebel, Andrew L.; Trinh, Si Khiang; Formosa, Melissa F.; Mundra, Piyushkumar A.; Natoli, Alaina K.; Reddy-luthmoodoo, Medini; Huynh, Kevin; Khan, Anmar A.; Carey, Andrew L. (2016-06-01). "Effects of the BET-inhibitor, RVX-208 on the HDL lipidome and glucose metabolism in individuals with prediabetes: A randomize,ref.ed controlled trial". Metabolism (باللغة الإنجليزية). 65 (6): 904–914. doi:10.1016/j.metabol.2016.03.002. ISSN 0026-0495. PMID 27173469. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  8. ^ "www.clinicaltrials.gov". 20 August 2020. مؤرشف من الأصل في 28 أكتوبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); Cite journal requires |journal= (مساعدة)
  9. أ ب McLure, Kevin G.; Gesner, Emily M.; Tsujikawa, Laura; Kharenko, Olesya A.; Attwell, Sarah; Campeau, Eric; Wasiak, Sylwia; Stein, Adam; White, Andre; Fontano, Eric; Suto, Robert K.; Wong, Norman C. W.; Wagner, Gregory S.; Hansen, Henrik C.; Young, Peter R.; Vertessy, Beata G. (31 December 2013). "RVX-208, an Inducer of ApoA-I in Humans, Is a BET Bromodomain Antagonist". PLOS ONE. 8 (12): e83190. Bibcode:2013PLoSO...883190M. doi:10.1371/journal.pone.0083190. PMC 3877016. PMID 24391744. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  10. ^ Picaud, S.; Wells, C.; Felletar, I.; Brotherton, D.; Martin, S.; Savitsky, P.; Diez-Dacal, B.; Philpott, M.; Bountra, C.; Lingard, H.; Fedorov, O.; Muller, S.; Brennan, P. E.; Knapp, S.; Filippakopoulos, P. (18 November 2013). "RVX-208, an inhibitor of BET transcriptional regulators with selectivity for the second bromodomain". Proceedings of the National Academy of Sciences. 110 (49): 19754–19759. Bibcode:2013PNAS..11019754P. doi:10.1073/pnas.1310658110. PMC 3856850. PMID 24248379. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  11. ^ Filippakopoulos, Panagis; Picaud, Sarah; Mangos, Maria; Keates, Tracy; Lambert, Jean-Philippe; Barsyte-Lovejoy, Dalia; Felletar, Ildiko; Volkmer, Rudolf; Müller, Susanne; Pawson, Tony; Gingras, Anne-Claude; Arrowsmith, Cheryl H.; Knapp, Stefan (March 2012). "Histone Recognition and Large-Scale Structural Analysis of the Human Bromodomain Family". Cell. 149 (1): 214–231. doi:10.1016/j.cell.2012.02.013. PMC 3326523. PMID 22464331. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  12. أ ب ت ث Gilham, Dean; Wasiak, Sylwia; Tsujikawa, Laura M.; Halliday, Christopher; Norek, Karen; Patel, Reena G.; Kulikowski, Ewelina; Johansson, Jan; Sweeney, Michael (2016-04-01). "RVX-208, a BET-inhibitor for treating atherosclerotic cardiovascular disease, raises ApoA-I/HDL and represses pathways that contribute to cardiovascular disease". Atherosclerosis (باللغة الإنجليزية). 247: 48–57. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.036. ISSN 0021-9150. PMID 26868508. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  13. أ ب Bailey, Dana; Jahagirdar, Ravi; Gordon, Allan; Hafiane, Anouar; Campbell, Steven; Chatur, Safia; Wagner, Gregory S.; Hansen, Henrik C.; Chiacchia, Fabrizio S.; Johansson, Jan; Krimbou, Larbi; Wong, Norman C.W.; Genest, Jacques (June 2010). "RVX-208". Journal of the American College of Cardiology. 55 (23): 2580–2589. doi:10.1016/j.jacc.2010.02.035. PMID 20513599. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  14. ^ R. Puri, Y. Kataoka, K. Wolski, A. Gordon, J. Johansson, N.C. Wong, S. Nissen, S. Nicholls, Effects of an apolipoprotein A-1 inducer on progression of coronary atherosclerosis and cardiovascular events in patients with elevated inflammatory markers, Journal of the American College of Cardiology, 63 (2014) S0735-1097
  15. ^ Jahagirdar, Ravi; Zhang, Haiyan; Azhar, Salman; Tobin, Jennifer; Attwell, Sarah; Yu, Raymond; Wu, Jin; McLure, Kevin G.; Hansen, Henrik C. (2014-09-01). "A novel BET bromodomain inhibitor, RVX-208, shows reduction of atherosclerosis in hyperlipidemic ApoE deficient mice". Atherosclerosis (باللغة الإنجليزية). 236 (1): 91–100. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.06.008. ISSN 0021-9150. PMID 25016363. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  16. ^ شركة Resverlogix تبرم اتفاقية تعاون مع المجلس الأعلى للاقتصاد العربي الأفريقي لدعم تطوير دواء أبابيتالون لمرضى كوفيد-19، شبكة أخبار فلسطين، تاريخ المقال: 5 نوفمبر/تشرين الثاني 2021، تاريخ الولوج 25 نوفمبر/ تشرين الثاني 2021م. نسخة محفوظة 25 نوفمبر 2021 على موقع واي باك مشين.