زوبيكلون

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث
زوبيكلون
Zopiclone structure.svg

زوبيكلون
الاسم النظامي
(RS)-6-(5-كلوروبيريدين-2-yl)-7-أوكسو-6,7-ديهيدرو-5H-بيرولول[3,4-b]بيرازين-5-yl 4-ميثيل بيبرازين-1-كاربوكسلات
يعالج
اعتبارات علاجية
اسم تجاري إيموفان وزيموفان
ASHP
Drugs.com
أسماء الدواء الدولية
فئة السلامة أثناء الحمل C (أستراليا) C (الولايات المتحدة)
الوضع القانوني Prescription Only (S4) (أستراليا) Class C (المملكة المتحدة) Schedule IV (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء أ (<smallقراص فموية 3.75 >UK), 5 أو7.5ميلليغرام
بيانات دوائية
توافر حيوي 75-80%[2]
ربط بروتيني 52–59%
استقلاب (أيض) الدواء في الكبد عن طريق جينات CYP3A4و CYP2E
عمر النصف الحيوي ~5 ساعات(3.5–6.5 ساعات)
~7–9 ساعات أكثر من 65
إخراج (فسلجة) في البول (80%)
معرفات
CAS 43200-80-2 ☑Y
ك ع ت N05N05CF01 CF01
بوب كيم CID 5735
IUPHAR 7430
ECHA InfoCard ID 100.051.018  تعديل قيمة خاصية معرف بطاقة معلومات في الوكالة الأوروبية للمواد الكيميائية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB01198
كيم سبايدر 5533 ☑Y
المكون الفريد 03A5ORL08Q ☑Y
كيوتو D01372 ☑Y
ChEBI CHEBI:32315 Yes Check Circle.svg
ChEMBL CHEMBL135400 Yes Check Circle.svg
بنك بيانات البروتين ligand ID ZPC (PDBe, RCSB PDB)
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C17H17ClN6O3 
الكتلة الجزيئية 388.808 غرام/مول

زوبيكلون (الأسماء التجارية زيموفان وإيموفان) هو أحد اللابنزوديازيبينات المنومة المستخدمة في علاج الأرق. وهو أحد السيكلوبيرولونات، التي تزيد من الانتقال الطبيعي للناقل العصبي حمض الغاما-أمينوبيوتيريك في الجهاز العصبي المركزي، كما تفعل البنزوديازيبينات، ولكن بطريقة مختلفة.

وحيث أن الزوبيكلون يُصنف من المهدئات، فإنه يتم تسويقه كأحد الحبوب المنومة. ويعمل الزوبيكلون عن طريق التسبب في الاكتئاب أو تهدئة الجهاز العصبي المركزي. بعد الاستعمال لفترات طويلة، يمكن للجسم أن يصبح معتادًا على آثار الزوبيكلون. كما قد تحدث أعراض الانسحاب عند تخفيض الجرعة ثم إيقاف الدواء فجأة، . ويمكن أن تتشابه تلك الأعراض مع تلك التي تحدث في متلازمة انسحاب البنزوديازيبين. إلا أنه لا تحدث تشنجات أثناء الانسحاب من تعاطي الجرعات العلاجية من زوبيكلون ونظائره أي إزوبيكلون، وبالتالي لا تعتبر مهددة للحياة، وقد يعاني المرضى من التهيج أو القلق مما يتطلب سعيهم لطلب الرعاية الطبية الطارئة.

في الولايات المتحدة، لا يتوفر زوبيكلون تجاريًا،[3] على الرغم من توافر نظائره الفراغية ،مثل إزوبيكلون، والذي يُباع تحت اسم لونيستا. زوبيكلون هو مادة خاضعة للرقابة في الولايات المتحدة واليابان والبرازيل، وبعض البلدان الأوروبية، وربما يكون من غير القانوني أن تمتلكه دون وصفة طبية. ومع ذلك، فإنه متاح بسهولة في بلدان أخرى حيث يتم تسويقه تحت اسم العلامة التجارية إيموفان، ولا يعتبر مادة خاضعة للرقابة في تركيبات أقراص الفم ذات 7.5 ملغ، و 5 ملغ، و 3.75 ملغ التي تُتناول عن طريق الفم.

ويُعرف زوبيكلون بين العامة باسم المخدر "Z". وتشمل أدوية Z الأخرى زاليبلون (سوناتا) والزولبيديم (زولبيديم) (أمبين وأمبينكر) وكان يعتقد في البداية أن تكون تلك الأدوية أقل ادمانًا أو أقل من حيث تشكيل الاعتماد من البنزوديازيبينات. غير أن هذا التقييم قد تغير إلى حد ما في السنوات القليلة الماضية حيث تم عرض حالات الإدمان والاعتماد. من المستحسن أن يؤخذ زوبيكلون على أساس قصير المدى، وعادةً ما تكون أسبوع أو أقل.[4] لا يُنصح عادةً بالاستخدام اليومي أو المستمر للدواء، ويجب توخي الحذر عند استخدام اللدواء بالتزامن مع مضادات الاكتئاب والمهدئات أو غيرها من المخدرات التي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي.[5]

الاستخدام الطبي[عدل]

قرص زوبيكلون بتركيز 7.5 ميلليغرم

تُستخدم زوبيكلون لعلاج الأرق على المدى القصير حيث يكون اتعدام بدء النوم أو حفظ استمرار النوم أعراض بارزة. لا ينصح باستخدام الزوبيكلون على المدى الطويل، لامكانية حدوث تحمل الدواء، والاعتماد، والإدمان مع الاستخدام لفترات طويلة.[6][7] وجدت دراسة واحدة منخفضة الجودة أن زوبيكلون كان غير فعالًا في تحسين نوعية النوم أو زيادة وقت النوم في عمال تغيير الفترات - وقد أوصي باجراء المزيد من البحوث في هذا المجال.[8]

كبار السن[عدل]

يسبب زوبيكلون، على غرار البنزوديازيبينات الأخرى واللابنزوديازيبينات المنومة خللًا في توازن الجسم والثبات الوقوف في الأفراد الذين يستيقظون في الليل أو في صباح اليوم التالي. يتم الإبلاغ عن الكسور وكسور الفخذ في كثير من الأحيان. كما يُزيد الجمع مع استهلاك الكحول وتناول الزوبيكلون من هذه الإصابات. ثم يتطور التحنل الجزئي، لكن بشورة غير كاملة لمثل هذه الإعاقات الوظيفية.[9]

وجدت مراجعة واسعة من المؤلفات الطبية بشأن علاج الأرق في كبار السن أدلة كبيرة على فعالية و فوائد دائمة للعلاجات غير المعتمدة على العقاقير لحالات الأرق. وبالمقارنة مع البنزوديازيبينات، فإن المنومات غير البنزوديازيبينية المهدئة، مثل زوبيكلون، تقدم القليل من المزايا إن وجدت في فعالية أو قابلية التحمل لدى المسنين. قد تكون الأدوية الجديدة مثل منبهات مستقبلات الميلاتونين أكثر ملاءمةً وفعالية لعلاج الأرق المزمن لدى كبار السن. كما يفتقر الاستخدام طويل المدى للمهدئات المنومة لعلاج الأرق إلى قاعدة الأدلة ويتم التثبيط من استخدامه لهذا الغرض بسبب المخاوف من الآثار السلبية المحتملة المخدرات مثل إعاقة النمو وفقدان الذاكرة، والنوم بالنهار، وعدم التناسق الحركي، وزيادة خطر حوادث السيارات والسقوط. وبالإضافة إلى ذلك، لا يزال يتعين تحديد فعالية وسلامة الاستخدام طويل الأجل للأدوية المنومة غير البنزوديازيبين.[10]

الآثار السلبية[عدل]

يشير كتيب الوصفات الوطني البريطاني إلى الآثار السلبية على النحو التالي: "اضطرابات التذوق، والغثيان، والتقيؤ، والدوخة، والنعاس، وجفاف الفم، والصداع، ونادرًا ما يحدث فقدان الذاكرة، والارتباك، والاكتئاب، والهلوسة، والكوابيس، وعدم التناسق الحركي، والآثار المتناقضة [...] والمشي نومًا أيضًا.[11]

موانع الاستخدام[عدل]

يسبب زوبيكلون يسبب حالة كالقيادة تحت تأثير الكحول مماثلة لتلك التي تحدث مع البنزوديازيبينات. يُصاب المستخدمين على المدى الطويل لتلك الأدوية المنومة باضطرابات النوم والاعتياد الجزئي فقط على الآثار السلبية حتى بعد مرور سنة من توقف الاستخدام لا تزال تظهر زيادة معدل حوادث السيارات.[12] لا ينبغي على المرضى الذين يقودون السيارات تعاطي زوبيكلون إلا إذا توقفوا عن القيادة بسبب زيادة خطر الحوادث بين مستخدمي زوبيكلون.[13] يؤدي زوبيكلون إلى ضعف الوظيفة الحركية.[14][15] كما ينبغي تجنب القيادة أو تشغيل الآلات بعد أخذ زوبيكلون، إذ يمكن أن تستمر آثار الزوبيكلون إلى اليوم التالي، بما في ذلك ضعف التنسيق بين اليد والعين.[16][17]

احتياطات خاصة[عدل]

ينبغي تجنب شرب الكحول عند استخدام زوبيكلون، إذ أن الكحول و الزوبيكلون يعززان آثار بعضهما البعض، مما يمكن أن يُزيد من خطر الاعتماد على أحدهما.[18]

ستتخلص أجسام المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد من زوبيكلون بشكل أبطء من المرضى العاديين، بالإضافة إلى حدوث بعض لآثار الدوائية المبالغ فيها للدواء.[19]

يزيد زوبيكلون من اختلال التوازن ويزيد من عدد حالات السقوط في كبار السن، فضلًا عن الآثار الجانبية المعرفية. تعتبر حالات السقوط تلك سبب مهم للوفاة في كبار السن.[20][21][22]

لا يستطيع المرضى الذين يعانون من ضعف العضلات بسبب الوهن العضلي الوبيل (وهن عضلي وبيل) أو هؤلا الذين يعانون من انسداد الجهاز التنفسي مثل التهاب الشعب الهوائية المزمن، وداء الانسداد الرئوي المزمن، أو غيرها من أمراض الرئة، أو( انقطاع النفس النومي) أن يتعاطوا زوبيكلون بأمان، كما يحدث نفس الأمر لمن يعانون من أي اختلال في الغدة الدرقية.[23]

تخطيط أمواج الدماغ والنوم[عدل]

وعلى غرار العقاقير المهدئة الأخرى المنومة، يسبب زوبيكلون انخفاضًا في درجة حرارة الجسم وهو ما يكون فعالًا في تقليل وقت النوم.[24] يسبب هذا تغييرات مماثلة على قراءات تخطيط أمواج الدماغ والنوم مثل البنزوديازيبينات كما يسبب اضطرابات في النوم أثناء الانسحاب كجزء من تأثير الارتداد.[25][26] يقلل زوبيكلون من موجات دلتا وعدد من موجات دلتا عالية السعة مع زيادة الموجات منخفضة السعة.[27] يقلل زوبيكلون يقلل من الوقت الإجمالي لنوم حركة العين السريعة، فضلا عن تأخير ظهوره..[28][29]  وُجدت أفضلية استخدام الزوبيكلون في العلاج السلوكي المعرفي عوضًا عن استخدامه في علاج الأرق وقد وجد أن له آثار دائمة على جودة النوم لمدة سنة على الأقل بعد توقف العلاج.[30][31][32][33]

الخصائص الدوائية[عدل]

تشمل الخصائص الدوائية العلاجية للزوبيكلون الآثار المنومة، والآثار المضادة للقلق، والآثارالمضادة للاختلاج، وآثار مرخيات العضلات.[34] يرتبط زوبيكلون والبنزوديازيبينات على مواقع مختلفة على مستقبلات حمض الغاما-أمينوبيوتيريك، مما يعزز من آثار حمض الغاما-أمينوبيوتيريك لإنتاج الآثار العلاجية والآثار السلبية للزوبيكلون. كما يعتبر الناتج الأيضي لزوبيكلون والذي يسمى ديسمثيل زوبيكلون نشط أيضًا، على الرغم من أنه يحتوي على خصائص مضاد القلق في الغالب. وجدت دراسة واحدة بعض الانتقائية الطفيفة لزوبيكلون على الوحدات الفرعية α1 و α5 للمستقبلات،[35] على الرغم من أنه يعتبر غير انتقائي في الارتباط بالوحدات الفرعية α1، α2، α3، و α5 لمستقبلات حمض الغاما-أمينوبيوتيريك البنزوديازيبينية. تم العثور على بعض الخواص المنبهة جزئيًا لديسمثيلزوبيكلون على عكس عقار زوبيكلون الأم، والذي يتمتع بآثار منبهة كليًا.[36] تتشابه آلية العمل لزوبيكلون مع تلك الخاصة بالبنزوديازيبينات، مع تأثيرات مماثلة على النشاط الحركي ومستوى الدوبامين والسيروتونين في الدم.[37][38] وقد وجد تحليل تلوي لأحد التجارب السريرية العشوائية التي قارنت البنزوديازيبينات و زوبيكلون أو أدوية Z الأخرى مثل زولبيديم و زاليبلون بعض الاختلافات الواضحة والمتسقة بين زوبيكلون والبنزوديازيبينات في بدء النوم، وإجمالي مدة النوم ومدة الاستيقاظ، ونوعية النوم، والآثار السلبية، وتحمل الدواء، وأرق الارتداد، واليقظة أثناء النهار.[39] زوبيكلون هو أحد أعضاء عائلة السيكلوبيرولون. وتشمل أدوية السيكلوبيرولون الأخرى سوريكلون. يشارك زوبيكلون نفس الملف الشخصي لعائلة البنزوديازيبينات، على الرغم من الاختلاف الجزيئي للبنزوديازيبينات، بما في ذلك الخصائص المضادة للقلق. تتمثل آلية عمل الزوبيكلون من خلال الارتباط بموقع البنزوديازيبين ويعمل بمثابة منبه كامل، والذي بدوره ينظم إيجابيًا مستقبلات حمض الغاما-أمينوبيوتيريك ويجعلها حساسة للبنزوديازيبين ويعزز ارتباط حمض الغاما-أمينوبيوتيريك بمستقبلات غابا أ لإنتاج الخصائص الدوائية لزوبيكلون.[40][41][42] بالإضافة إلى الخصائص الدوائية المشابهة للبنزوديازيبين التي يتميز بها زوبيكلون، فإنه يتمتع ببعض الخصائص المشابهة للباربيتورات.[43][44]

وُجد في دراسات تخطيط أمواج الدماغ، أن زوبيكلون يُزيد بشكل كبير من طاقة نطاق تردد بيتا ويُظهر خصائص موجات بطيئة عالية الجهد، وعدم تزامن موجات ثيتا في الحصين، وزيادة في الطاقة في نطاق التردد دلتا. يُطيل زوبيكلون من مدة المرحلة الثانية ومدة موجة النوم البطيئة، في حين أن الزولبيديم، وهو مركب انتقائي للوحدة الفرعية α1، يطيل فقط من مدة موجة النوم البطيئة ولا يسبب أي تأثير على المرحلة الثانية من النوم. يعتبر زوبيكلون أقل انتقائيةً لموقع α1 بينما يتمتع بتقارب أعلى مع موقع α2 من زاليبلون. وبالتالي يتشابه الزوبيكلون بدرجة كبيرة مع الخصائص الصيدلية للبنزوديازيبينات.[45]

الحركية الدوائية[عدل]

Two major zopiclone metabolites.
ناتجا الأيض الرئيسيان لزوبيكلون

يتم امتصاص زوبيكلون بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم، مع توافر بيولوجي يصل إلى حوالي 75-80٪. يستغرق زوبيكلون حوالي من ساعة إلى اثنتين للوصول إلى ذروة تركيزه في البلازما. لا تؤثر الوجبات عالية الدهون على امتصاص(كما يظهر في منطقة ما تحت المنحنى)، ولكنت تُقلل من وصول مستوياته في البلازما إلى الذروة، وبالتالي تأخير ظهور الآثار العلاجية.

وُجد أن ارتباط زوبيكلون ببروتينات البلازما ضعيفة، بين 45 و 80٪ (بمتوسط 52-59٪). ونتيجةً لهذا توزيعه بسرعة وعلى نطاق واسع على أنسجة الجسم، بما في ذلك الدماغ، ويُفرز في البول واللعاب، وحليب الثدي. تتم عملية أيض زوبيكلون على نطاق واسع على نطاق واسع في الكبد لتشكل مركبات N- ديزميثيلزوبيكلون النشطة وزوبيكلون-N- أكسيد غير النشطة. وتعتبر إنزيمات سيتوكروم 3A4 وسيتوكروم 2 إي 1 هي الانزيمات الكبدية ذات الدور الأكثر أهمية في أيض زوبيكلون. وبالإضافة إلى ذلك، تُزال مجموعة الكربوكسيل من حوالي 50٪ من الجرعة وتُفرز عن طريق الرئتين. ويمثل N- ديميثيل و N- أكسيد زوبيكلون حوالي 30٪ من الجرعة الأولية المتواجدة في البول. يتم استرداد ما بين 7 و 10٪ من زوبيكلون في البول، مما يدل على أيض الدواء على نطاق واسع قبل أن يُفرز. وتتراوح نصف العمر للتخلص النهائي من زوبيكلون من 3.5 إلى 6.5 ساعة (5 ساعات في المتوسط).

تعتبر الحركية الدوائية لزوبيكلون في البشر ذات انتقائية فراغية. بعد إعطاء جرعة من مزيج راسيمي عن طريق الفم كان الوقت المستغرق للوصول إلى أقصى تركيز في البلازما، وعمر النصف الحيوي أعلى بالنسبة للمصاوغ المرآتي الأيمن، وذلك بسبب بطء تخلص الكلي وصغر حجم التوزيع والتوافر البيولوجي، مقارنة مع امصاوغ المرآتي الأيسر.كما ترتفع تركيزات المصاوغ المرآتي الأيمن لنواتج ايض الزوبيكلون N- ديميثيل و N- أكسيد زوبيكلون في البول، مقارنةً بالمصاوغ المرآتي الأيسر.

تتغير الحركية الدوائية لزوبيكلون في الشيخوخة وتتأثر بوظائف الكلى والكبد.[46] في الفشل الكلوي المزمن الحاد، تزداد قيمة منطقة ما تحت المنحنى لزوبيكلون ويزد عمر النصف مما يستغرق وقتُا أطول كي يتخلص الجسم منه. ولكن لا تعتبر هذه التغييرات هامة من الناحية الطبية. لم يتم العثور على أي تأثير لعامل الجنس والعرق في الحركية الدوائية لزوبيكلون.

التفاعلات الدوائية[عدل]

يتفاعل زوبيكلون مع تريميبرامين والكافيين.[47][48] الكحول له تأثير إضافي عند دمجه مع زوبيكلون، مما يعزز من الآثار السلبية لكليهما بما في ذلك إمكانية تناول جرعة زائدة من زوبيكلون بشكل ملحوظ.[18][49] يرفع الإريثروميسين من معدل امتصاص زوبيكلون كما يُطيل عمر النصف الحيوي لزوبيكلون، مما يؤدي إلى زيادة مستويات البلازما و زيادة تأثراته الدوائية. إتراكونازول له تأثير مماثل على الدوائية زوبيكلون مثل الاريثروميسين. قد يكون كبار السن حسّاسين بشكل خاص لتفاعل الأدوية مثل الاريثروميسين واتراكونازول مع زوبيكلون. قد يكون من الضروري تخفيض الجرعة المؤقتة أثناء العلاج المشترك، وخاصة في كبار السن.[50][51] يسبب ريفامبيسين انخفاضًا ملحوظًا جدًا في نصف عمر ومستويات البلازما لزوبيكلون، مما يؤدي إلى انخفاض كبير في التأثير المنوم لزوبيكلون. كما يثير الفينيتوين والكاربامازيبين تفاعلات مماثلة أيضًا.[52] ويتداخل كيتوكونازول وسلفافينازول مع عملية التمثيل الغذائي للزوبيكلون.[53] يؤثر نيفازودون على أيض الزوبيكلون بالسلب مما يؤدي إلى زيادة مستويات زوبيكلون والشعور بالنوم في اليوم التالي.[54]

التاريخ[عدل]

تم تطوير زوبيكلون وقدم لأول مرة كدواء في الأسواق في عام 1986 من قبل رون بولنك، وهو الآن جزء من شركة سانوفي أفنتيس، الشركة المصنعة في جميع أنحاء العالم . في البداية، تم اعتبار زوبيكلون كدواء متطور عن البنزوديازيبينات، ولكن التحليل التلوي الأخير وجد أنه لم يكن أفضل من البنزوديازيبينات في أي من الجوانب التي تم تقييمها.[55] في 4 أبريل 2005، أدرجت إدارة مكافحة المخدرات الأمريكية زوبيكلون تحت الجدول الرابع، وذلك بسبب الأدلة على أن العقار لديه خصائص إدمان مماثلة للبنزوديازيبينات.

زوبيكلون، كما يُباع تقليديًا في جميع أنحاء العالم، هو مزيج راسيمي لاثنين من التصاوغات الفراغية، إحداها فقط نشط.[56][57] في عام 2005، بدأت شركة الأدوية سيبراكور في مارلبورو (ماساتشوستس) تسويق المتصاوغ الفراغي النشط إيزوبيكلون تحت اسم لونيستا في الولايات المتحدة. وعلى الرغم من أنه كان من المتوقع يُتاح الدواء بشكل عام بحلول عام 2010، إلا أنه لم يُتح حتى وقتنا هذا.[58] ومع ذلك، يباع زوبيكلون حاليًا خارج براءات الاختراع في عدد من البلدان الأوروبية، وكذلك البرازيل، وكندا، وهونغ كونغ. يختلف إزوبيكلون وزوبيكلون في الجرعة - إذ تحتوي أقوى جرعة مشتقة من إزوبيكلون على 3 ملغ من المتصاوغ المرآتي العلاجي، في حين أن أعلى جرعة زوبيكلون (7.5 ملغ) تحتوي على 3.75 ملغ المتصاوغ المرآتي نشط. لم يتم بعد دراسة العقارين واجراء التجارب السريرية عليهما لتحديد وجود أي اختلافات سريرية محتملة (كالفعالية، والآثار الجانبية، وتطوير الاعتماد على المخدرات، والسلامة، وما إلى ذلك).

الاستخدام الترفيهي[عدل]

يمكن تعاطي الزوبيكلون وإساة استخدامه وإدمانه والاعتماد عليه بسهولة . يُتعاطى زوبيكلون عن طريق الفم وأحيانًا عن طريق الوريد، وغالبًا ما يقترن مع تعاطي الكحول لتحقيق نشوة الكحول المنومة. يقع المرضى امتعاطين لهذا العقار تحت خطر الاعتماد عليه. ويمكن رؤية أعراض الانسحاب بعد الاستخدام على المدى الطويل للجرعات العادية حتى بعد خفض الجرعات تدريجيًا. يوصي الأطباء المتخصصين والصيادلة بوصف زوبيكلون بجرعات لا تتجاوز 7-10 أيام، بسبب خطر الإدمان، وتحمل الدواء، والاعتماد الجسدي.[59] يمكن أن يحدث نوعان من إساءة استعمال المخدرات: إما سوء الاستخدام الترفيهي، حيث يؤخذ الدواء لتحقيق النشوة، أو عند استمرار تعاطي الدواء على المدى الطويل ضد المشورة الطبية.[60][61] قد يكون زوبيكلون أكثر قابليةً للادمان من البنزوديازيبينات.[62] يقع هؤلاء الذين لديهم تاريخ من سوء استخدام العقاقير أو اضطرابات الصحة النفسية في خطر متزايد من تنازل الجرعات العالية لزوبيكلون.[63] ترتفع شعبية تعاطي جرعة عالية من زوبيكلون بين متعاطي المخدرات الذين يتعاطون زوبيكلون تحت المشورة الطبية.[64] يمكن أن تشمل أعراض إدمان الزوبيكلون الاكتئاب، والانزعاج، واليأس، وبطء التفكير، والعزلة الاجتماعية، والقلق، وفقدان الرغبة الجنسية ، والعصبية.[65]

يكتشف الزوبيكلون وغيره من المخدرات المنومة المهدئة في كثير من الأحيان في حالات الاشتباه في القيادة تحت تأثير المخدرات. كما تم العثور على أدوية أخرى، بما في ذلك البنزوديازيبينات والزولبيديم، في أعداد كبيرة من السائقين المشتبه بهم في القيادة تحت تأثير المخدرات. كان لدى العديد من السائقين مستويات من الزوبيكلون في الدم تتجاوز بكثير نطاق الجرعة العلاجية، وغالبًا ما ترتفع جنبًا إلى جنب مع مستويات الكحول، والأدوية غير القانونية أو غير الموصوفة طبيًا، مما يشير إلى وجود درجة عالية من تعاطي البنزوديازيبينات، والزولبيديم، و الزوبيكلون.[66][67] يسبب الزوبيكلون في الجرعات المقررة ضعف معتدل في اليوم التالي، ويزيد من خطر حوادث السيارات بنسبة 50٪، مما يتسبب في زيادة الحوادث فوق 503 حادثة لكل 100،000 شخص. كما يوصى باستخدام زاليبلون وغيره من الأدوية المساعدة على النوم غير فئة المنومات بدلا من زوبيكلون للحد من الحوادث المرورية.[68] كما يُساء استخدام زوبيكلون كما هو الحال مع العقاقير المنومة الأخرى في بعض الأحيان لتنفيذ الأعمال الإجرامية مثل الاعتداءات الجنسية.[69]

يتفاعل زوبيكلون مع الباربيتورات من خلال قمع علامات انسحاب الباربيتورات. وغالبًا ما يتم إعطائه ذاتيًا عن طريق الوريد في الدراسات التي أُجريت على القرود، مما يشير إلى وجود خطر كبير من إساءة الاستخدام المحتمل.[70]

صنف زوبيكلون في قائمة أعلى عشرة الأدوية تم الحصول عليها باستخدام وصفات طبية كاذبة في فرنسا.[71]

الجرعة الزائدة[عدل]

يستخدم زوبيكلون أحيانًا كوسيلة للانتحار.[72] ولديه مؤشر وفاة مماثل للبنزوديازيبين، باستثناء التيمازيبام، والتي تعتبر سامة في حالة الجرعة الزائدة.[73][74][75] وقد حدثت وفيات جراء تعاطي جرعة زوبيكلون زائدة، وحدها أو بالاشتراك مع أدوية أخرى.[76][77][78] قد تتسبب جرعة زائدة من زوبيكلون في التخدير المفرط وتثبيط الوظائف التنفسية والاكتئاب الذي قد يتطور إلى غيبوبة وربما الموت.[79] يعتبر زوبيكلون جنبًا إلى جنب مع الكحول، والمواد الأفيونية، أو غيرها من مثبطات الجهاز العصبي المركزي أكثر عرضة للتسبب في جرعات زائدة قاتلة. يمكن علاج الجرعة الزائدة من زوبيكلون باستخدام مضادات مستقبلات البنزوديازيبين فلومازينيل، الذي يُزيح زوبيكلون من موقع ارتباطه على مستقبلات البنزوديازيبين، مما يعكس آثاره بسرعة.[80][81] قد تحدث آثار خطيرة على القلب أيضًا نتيجة جرعات زوبيكلون الزائدة[82][83] عند استخدامه مع بيبيرازين.[84]

وتشير شهادات الوفاة إلى ارتفاع عدد الوفيات المرتبطة بزوبيكلون.[85] فعندما يؤخذ بمفرده، فإنه عادة لا يكون قاتلا، ولكن عندما تناوله مع الكحول أو أدوية أخرى مثل الأفيونيات، أو في المرضى الذين يعانون من أمراض الجهاز التنفسي، أو الكبد، تزداد فرصة حدوث الجرعة الزائدة الخطيرة والقاتلة.[86][87]

الكشف في سوائل الجسم[عدل]

ويمكن قياس زوبيكلون في الدم، والبلازما، أو البول عن طريق أساليب الاستشراب. وعادة ما تكون تركيزات البلازما أقل من 100 ميكروغرام / لتر أثناء الاستخدام العلاجي، ولكنها تتجاوز في كثير من الأحيان 100 ميكروغرام / لتر في قائدي مركبات السيارات المعتقلين بسبب ضعف القدرة على القيادة وقد تتجاوز 1000 ميكروغرام / لتر في المرضى الذين يعانون من التسمم الحاد. وتتراوح تركيزات الدم بعد الوفاة عادة ما بين 0.4-3.9 ملغم / لتر في ضحايا الجرعة الزائدة الحادة المميتة.[88][89][90]

مراجع[عدل]

  1. ^ https://drugs.ncats.io/drug/03A5ORL08Q — تاريخ الاطلاع: 2 نوفمبر 2018 — المخترع: معاهد الصحة الوطنية الأمريكية
  2. ^ "Assessment of Zopiclone" (PDF). World Health Organization. Essential Medicines and Health Products. World Health Organization. صفحة 9 (Section 5. Pharmacokinetics). مؤرشف من الأصل (PDF) في 20 سبتمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 05 ديسمبر 2015. 
  3. ^ "Zopiclone consumer information from". Drugs.com. مؤرشف من الأصل في 12 يونيو 2018. اطلع عليه بتاريخ 06 يونيو 2013. 
  4. ^ http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA077publicinfoenglish.pdf
  5. ^ Van, Der, Kleijn, E (1989). "Effects of zopiclone and temazepam on sleep, behaviour and mood during the day". European journal of clinical pharmacology. 36 (3): 247–251. ISSN 0031-6970. PMID 2744064. doi:10.1007/BF00558155. 
  6. ^ "What's wrong with prescribing hypnotics?". Drug Ther Bull. 42 (12): 89–93. December 2004. PMID 15587763. doi:10.1136/dtb.2004.421289. 
  7. ^ Touitou Y (July 2007). "[Sleep disorders and hypnotic agents: medical, social and economical impact]". Ann Pharm Fr (باللغة الفرنسية). 65 (4): 230–238. PMID 17652991. 
  8. ^ Liira، Juha؛ Verbeek، Jos H.؛ Costa، Giovanni؛ Driscoll، Tim R.؛ Sallinen، Mikael؛ Isotalo، Leena K.؛ Ruotsalainen، Jani H. (2014). "Pharmacological interventions for sleepiness and sleep disturbances caused by shift work". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 8: CD009776. ISSN 1469-493X. PMID 25113164. doi:10.1002/14651858.CD009776.pub2. 
  9. ^ Mets، M.A.؛ Volkerts، E.R.؛ Olivier، B.؛ Verster، J.C. (February 2010). "Effect of hypnotic drugs on body balance and standing steadiness". Sleep Medicine Reviews. 14 (4): 259–267. PMID 20171127. doi:10.1016/j.smrv.2009.10.008. 
  10. ^ Bain KT (June 2006). "Management of chronic insomnia in elderly persons". Am J Geriatr Pharmacother. 4 (2): 168–192. PMID 16860264. doi:10.1016/j.amjopharm.2006.06.006. 
  11. ^ "Zopiclone"، British National Formulary، National Institute for Health and Care Excellence، 19 September 2016 
  12. ^ Staner L، Ertlé S، Boeijinga P، وآخرون. (October 2005). "Next-day residual effects of hypnotics in DSM-IV primary insomnia: a driving simulator study with simultaneous electroencephalogram monitoring" (PDF). Psychopharmacology (Berl.). 181 (4): 790–798. PMID 16025317. doi:10.1007/s00213-005-0082-8. 
  13. ^ Barbone F، McMahon AD، Davey PG، وآخرون. (October 1998). "Association of road-traffic accidents with benzodiazepine use". Lancet. 352 (9137): 1331–1336. PMID 9802269. doi:10.1016/S0140-6736(98)04087-2. 
  14. ^ Yasui M؛ Kato A؛ Kanemasa T؛ Murata S؛ Nishitomi K؛ Koike K؛ Tai N؛ Shinohara S؛ Tokomura M؛ Horiuchi M؛ Abe K (June 2005). "[Pharmacological profiles of benzodiazepinergic hypnotics and correlations with receptor subtypes]". Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 25 (3): 143–151. PMID 16045197. 
  15. ^ Rettig, Hc؛ De, Haan, P؛ Zuurmond, Ww؛ Von, Leeuwen, L (December 1990). "Effects of hypnotics on sleep and psychomotor performance. A double-blind randomised study of lormetazepam, midazolam and zopiclone". Anaesthesia. 45 (12): 1079–1082. ISSN 0003-2409. PMID 2278337. doi:10.1111/j.1365-2044.1990.tb14896.x. 
  16. ^ Lader, M؛ Denney, Sc (1982). "A double-blind study to establish the residual effects of zopiclone on performance in healthy volunteers". International Pharmacopsychiatry. 17 Suppl 2: 98–108. ISSN 0020-8272. PMID 7188379. 
  17. ^ Billiard, M؛ Besset, A؛ De, Lustrac, C؛ Brissaud, L (1987). "Dose-response effects of zopiclone on night sleep and on nighttime and daytime functioning". Sleep. 10 Suppl 1: 27–34. ISSN 0161-8105. PMID 3326113. 
  18. أ ب Kuitunen T؛ Mattila MJ؛ Seppala T (April 1990). "Actions and interactions of hypnotics on human performance: single doses of zopiclone, triazolam, and alcohol". Int Clin Psychopharmacol. 5 (Suppl 2): 115–130. PMID 2201724. 
  19. ^ Parker, G؛ Roberts, Cj (September 1983). "Plasma concentrations and central nervous system effects of the new hypnotic agent zopiclone in patients with chronic liver disease". British Journal of Clinical Pharmacology. 16 (3): 259–265. ISSN 0306-5251. PMC 1428012Freely accessible. PMID 6626417. doi:10.1111/j.1365-2125.1983.tb02159.x. 
  20. ^ Tada, K؛ Sato, Y؛ Sakai, T؛ Ueda, N؛ Kasamo, K؛ Kojima, T (1994). "Effects of zopiclone, triazolam, and nitrazepam on standing steadiness". Neuropsychobiology. 29 (1): 17–22. ISSN 0302-282X. PMID 8127419. doi:10.1159/000119057. 
  21. ^ Allain H، Bentué-Ferrer D، Tarral A، Gandon JM (July 2003). "Effects on postural oscillation and memory functions of a single dose of zolpidem 5 mg, zopiclone 3.75 mg and lormetazepam 1 mg in elderly healthy subjects. A randomized, cross-over, double-blind study versus placebo" (PDF). European Journal of Clinical Pharmacology. 59 (3): 179–188. PMID 12756510. doi:10.1007/s00228-003-0591-5. 
  22. ^ Antai-Otong D (August 2006). "The art of prescribing. Risks and benefits of non-benzodiazepine receptor agonists in the treatment of acute primary insomnia in older adults". Perspect Psychiatr Care. 42 (3): 196–200. PMID 16916422. doi:10.1111/j.1744-6163.2006.00070.x. 
  23. ^ Upfal، Jonathan (2000) [1991]. The Australian Drug Guide (الطبعة 5). Melbourne: Bookman Press Pty Ltd. صفحة 743. ISBN 1-86395-170-9. 
  24. ^ Holmes AL، Gilbert SS، Dawson D (May 2002). "Melatonin and zopiclone: the relationship between sleep propensity and body temperature". Sleep. 25 (3): 301–306. PMID 12003160. 
  25. ^ Trachsel L، Dijk DJ، Brunner DP، Klene C، Borbély AA (February 1990). "Effect of zopiclone and midazolam on sleep and EEG spectra in a phase-advanced sleep schedule". Neuropsychopharmacology. 3 (1): 11–18. PMID 2306331. 
  26. ^ Mann K، Bauer H، Hiemke C، Röschke J، Wetzel H، Benkert O (August 1996). "Acute, subchronic and discontinuation effects of zopiclone on sleep EEG and nocturnal melatonin secretion". Eur Neuropsychopharmacol. 6 (3): 163–168. PMID 8880074. doi:10.1016/0924-977X(96)00014-4. 
  27. ^ Wright NA، Belyavin A، Borland RG، Nicholson AN (June 1986). "Modulation of delta activity by hypnotics in middle-aged subjects: studies with a benzodiazepine (flurazepam) and a cyclopyrrolone (zopiclone)". Sleep. 9 (2): 348–352. PMID 3505734. 
  28. ^ Kim YD، Zhuang HY، Tsutsumi M، Okabe A، Kurachi M، Kamikawa Y (October 1993). "Comparison of the effect of zopiclone and brotizolam on sleep EEG by quantitative evaluation in healthy young women". Sleep. 16 (7): 655–661. PMID 8290860. 
  29. ^ Kanno O، Watanabe H، Kazamatsuri H (March 1993). "Effects of zopiclone, flunitrazepam, triazolam and levomepromazine on the transient change in sleep-wake schedule: polygraphic study, and the evaluation of sleep and daytime condition". Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 17 (2): 229–239. PMID 8430216. doi:10.1016/0278-5846(93)90044-S. 
  30. ^ "Cognitive therapy superior to zopiclone for insomnia". J Fam Pract. 55 (10): 845. October 2006. PMID 17089469. 
  31. ^ Baillargeon L، Landreville P، Verreault R، Beauchemin JP، Grégoire JP، Morin CM (November 2003). "Discontinuation of benzodiazepines among older insomniac adults treated with cognitive-behavioural therapy combined with gradual tapering: a randomized trial". CMAJ. 169 (10): 1015–1020. PMC 236226Freely accessible. PMID 14609970. 
  32. ^ Sivertsen B، Omvik S، Pallesen S، وآخرون. (June 2006). "Cognitive behavioral therapy vs zopiclone for treatment of chronic primary insomnia in older adults: a randomized controlled trial". JAMA. 295 (24): 2851–2858. PMID 16804151. doi:10.1001/jama.295.24.2851. 
  33. ^ Morgan K؛ Dixon S؛ Mathers N؛ Thompson J؛ Tomeny M (February 2004). "Psychological treatment for insomnia in the regulation of long-term hypnotic drug use" (PDF). Health Technol Assess. National Institute for Health Research. 8 (8): 1–68. PMID 14960254. doi:10.3310/hta8080. 
  34. ^ Röschke, J؛ Mann, K؛ Aldenhoff, Jb؛ Benkert, O (March 1994). "Functional properties of the brain during sleep under subchronic zopiclone administration in man". European neuropsychopharmacology: the journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 4 (1): 21–30. ISSN 0924-977X. PMID 8204993. doi:10.1016/0924-977X(94)90311-5. 
  35. ^ Petroski RE، Pomeroy JE، Das R، وآخرون. (April 2006). "Indiplon is a high-affinity positive allosteric modulator with selectivity for alpha1 subunit-containing GABAA receptors" (PDF). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 317 (1): 369–377. PMID 16399882. doi:10.1124/jpet.105.096701. 
  36. ^ Atack، J.R. (August 2003). "Anxioselective compounds acting at the GABA(A) receptor benzodiazepine binding site". Current Drug Targets – Central Nervous System and Neurological Disorders. 2 (4): 213–332. PMID 12871032. doi:10.2174/1568007033482841. 
  37. ^ Liu HJ؛ Sato K؛ Shih HC؛ Shibuya T؛ Kawamoto H؛ Kitagawa H. (March 1985). "Pharmacologic studies of the central action of zopiclone: effects on locomotor activity and brain monoamines in rats". International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology. 23 (3): 121–128. PMID 2581904. 
  38. ^ Sato K؛ Hong YL؛ Yang MS؛ Shibuya T؛ Kawamoto H؛ Kitagawa H. (April 1985). "Pharmacologic studies of central actions of zopiclone: influence on brain monoamines in rats under stressful condition". International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology. 23 (4): 204–210. PMID 2860074. 
  39. ^ Dündar، Y؛ Dodd S؛ Strobl J؛ Boland A؛ Dickson R؛ Walley T. (July 2004). "Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and meta-analysis". Human Psychopharmacology. 19 (5): 305–322. PMID 15252823. doi:10.1002/hup.594. 
  40. ^ Blanchard JC؛ Julou L. (March 1983). "Suriclone: a new cyclopyrrolone derivative recognizing receptors labeled by benzodiazepines in rat hippocampus and cerebellum". Journal Neurochemistry. 40 (3): 601–607. PMID 6298365. doi:10.1111/j.1471-4159.1983.tb08023.x. 
  41. ^ Skerritt, Jh؛ Johnston, Ga (May 1983). "Enhancement of GABA binding by benzodiazepines and related anxiolytics.". European Journal of Pharmacology. 89 (3-4): 193–198. ISSN 0014-2999. PMID 6135616. doi:10.1016/0014-2999(83)90494-6. 
  42. ^ De, Deyn, Pp؛ Macdonald, Rl (September 1988). "Effects of non-sedative anxiolytic drugs on responses to GABA and on diazepam-induced enhancement of these responses on mouse neurones in cell culture". British Journal of Pharmacology. 95 (1): 109–120. ISSN 0007-1188. PMC 1854132Freely accessible. PMID 2905900. doi:10.1111/j.1476-5381.1988.tb16554.x. 
  43. ^ Julou L؛ Bardone MC؛ Blanchard JC؛ Garret C؛ Stutzmann JM. (1983). "Pharmacological studies on zopiclone". Pharmacology. 27 (2): 46–58. PMID 6142468. doi:10.1159/000137911. 
  44. ^ Blanchard JC؛ Boireau A؛ Julou L. (1983). "Brain receptors and zopiclone". Pharmacology. 27 (2): 59–69. PMID 6322210. doi:10.1159/000137912. 
  45. ^ Noguchi H؛ Kitazumi K؛ Mori M؛ Shiba T. (March 2004). "Electroencephalographic properties of zaleplon, a non-benzodiazepine sedative/hypnotic, in rats" (PDF). J Pharmacological Sciences. 94 (3): 246–251. PMID 15037809. doi:10.1254/jphs.94.246. 
  46. ^ Gaillot, J.؛ Heusse, D.؛ Houghton, G.W؛ Marc, Aurele, J.؛ Dreyfus, J.F. (1982). "Pharmacokinetics and metabolism of zopiclone". International pharmacopsychiatry. 17 Suppl 2: 76–91. ISSN 0020-8272. PMID 7188377. 
  47. ^ Caille, G؛ Du Souich, P؛ Spenard, J؛ Lacasse, Y؛ Vezina, M (April 1984). "Pharmacokinetic and clinical parameters of zopiclone and trimipramine when administered simultaneously to volunteers". Biopharmaceutics & drug disposition. 5 (2): 117–125. ISSN 0142-2782. PMID 6743780. doi:10.1002/bdd.2510050205. 
  48. ^ Mattila, M.E.؛ Mattila, M.J.؛ Nuotto, E. (April 1992). "Caffeine moderately antagonizes the effects of triazolam and zopiclone on the psychomotor performance of healthy subjects". Pharmacology & toxicology. 70 (4): 286–289. ISSN 0901-9928. PMID 1351673. doi:10.1111/j.1600-0773.1992.tb00473.x. 
  49. ^ Koski A، Ojanperä I، Vuori E (May 2003). "Interaction of alcohol and drugs in fatal poisonings". Hum Exp Toxicol. 22 (5): 281–287. PMID 12774892. doi:10.1191/0960327103ht324oa. 
  50. ^ Aranko, K؛ Luurila, H؛ Backman, Jt؛ Neuvonen, Pj؛ Olkkola, Kt (October 1994). "The effect of erythromycin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of zopiclone". British Journal of Clinical Pharmacology. 38 (4): 363–367. ISSN 0306-5251. PMC 1364781Freely accessible. PMID 7833227. doi:10.1111/j.1365-2125.1994.tb04367.x. 
  51. ^ Jalava KM، Olkkola KT، Neuvonen PJ (1996). "Effect of itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of zopiclone". European Journal of Clinical Pharmacolology. 51 (3-4): 331–334. PMID 9010708. doi:10.1007/s002280050207. 
  52. ^ Villikka K، Kivistö KT، Lamberg TS، Kantola T، Neuvonen PJ (May 1997). "Concentrations and effects of zopiclone are greatly reduced by rifampicin". Br J Clin Pharmacol. 43 (5): 471–474. PMC 2042775Freely accessible. PMID 9159561. doi:10.1046/j.1365-2125.1997.00579.x. 
  53. ^ Becquemont L، Mouajjah S، Escaffre O، Beaune P، Funck-Brentano C، Jaillon P (September 1999). "Cytochrome P-450 3A4 and 2C8 are involved in zopiclone metabolism". Drug Metabolism and Disposition. 27 (9): 1068–1073. PMID 10460808. 
  54. ^ Alderman CP، Gebauer MG، Gilbert AL، Condon JT (November 2001). "Possible interaction of zopiclone and nefazodone". Annals of Pharmacotherapy. 35 (11): 1378–1380. PMID 11724087. doi:10.1345/aph.1A074. 
  55. ^ Holbrook AM، Crowther R، Lotter A، Cheng C، King D (January 2000). "Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia". CMAJ. 162 (2): 225–233. PMC 1232276Freely accessible. PMID 10674059. 
  56. ^ Blaschke, G؛ Hempel, G؛ Müller, We (1993). "Preparative and analytical separation of the zopiclone enantiomers and determination of their affinity to the benzodiazepine receptor binding site". Chirality. 5 (6): 419–421. ISSN 0899-0042. PMID 8398600. doi:10.1002/chir.530050605. 
  57. ^ Fernandez, C؛ Maradeix, V؛ Gimenez, F؛ Thuillier, A؛ Farinotti, R (November 1993). "Pharmacokinetics of zopiclone and its enantiomers in Caucasian young healthy volunteers". Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals. 21 (6): 1125–1128. ISSN 0090-9556. PMID 7905394. 
  58. ^ "Generic Lunesta". Insomnia.emedtv.com. مؤرشف من الأصل في 12 يونيو 2018. اطلع عليه بتاريخ 06 يونيو 2013. 
  59. ^ Cimolai N (December 2007). "Zopiclone: is it a pharmacologic agent for abuse?". Can Fam Physician. 53 (12): 2124–2129. PMC 2231551Freely accessible. PMID 18077750. 
  60. ^ Griffiths RR، Johnson MW (2005). "Relative abuse liability of hypnotic drugs: a conceptual framework and algorithm for differentiating among compounds". J Clin Psychiatry. 66 Suppl 9: 31–41. PMID 16336040. 
  61. ^ Hoffmann F، Pfannkuche M، Glaeske G (January 2008). "[High usage of zolpidem and zopiclone. Cross-sectional study using claims data]". Nervenarzt (باللغة الألمانية). 79 (1): 67–72. PMID 17457554. doi:10.1007/s00115-007-2280-6. 
  62. ^ Bramness JG، Olsen H (May 1998). "[Adverse effects of zopiclone]". Tidsskrift for Den Norske Laegeforening (باللغة النرويجية). 118 (13): 2029–2032. PMID 9656789. 
  63. ^ Ströhle A، Antonijevic IA، Steiger A، Sonntag A (January 1999). "[Dependency of non-benzodiazepine hypnotics. Two case reports]". Nervenarzt (باللغة الألمانية). 70 (1): 72–75. PMID 10087521. doi:10.1007/s001150050403. 
  64. ^ Sikdar S (July 1998). "Physical dependence on zopiclone. Prescribing this drug to addicts may give rise to iatrogenic drug misuse". BMJ. 317 (7151): 146. PMC 1113504Freely accessible. PMID 9657802. doi:10.1136/bmj.317.7151.146. 
  65. ^ Kuntze MF، Bullinger AH، Mueller-Spahn F (September 2002). "Excessive use of zopiclone: a case report" (PDF). Swiss Med Wkly. 132 (35-36): 523. PMID 12506335. 
  66. ^ Jones AW؛ Holmgren A؛ Kugelberg FC. (April 2007). "Concentrations of scheduled prescription drugs in blood of impaired drivers: considerations for interpreting the results". Therapeutic Drug Monitoring. 29 (2): 248–260. PMID 17417081. doi:10.1097/FTD.0b013e31803d3c04. 
  67. ^ Bramness JG، Skurtveit S، Mørland J (August 1999). "[Detection of zopiclone in many drivers—a sign of misuse or abuse]". Tidsskrift for Den Norske Laegeforening (باللغة النرويجية). 119 (19): 2820–2821. PMID 10494203. 
  68. ^ Menzin J، Lang KM، Levy P، Levy E (January 2001). "A general model of the effects of sleep medications on the risk and cost of motor vehicle accidents and its application to France". PharmacoEconomics. 19 (1): 69–78. PMID 11252547. doi:10.2165/00019053-200119010-00005. 
  69. ^ Kintz P، Villain M، Ludes B (April 2004). "Testing for the undetectable in drug-facilitated sexual assault using hair analyzed by tandem mass spectrometry as evidence". Ther Drug Monit. 26 (2): 211–214. PMID 15228167. doi:10.1097/00007691-200404000-00022. 
  70. ^ Yanagita T. (1982). "Dependence potential of zopiclone studied in monkeys". International Pharmacopsychiatry. 17 (2): 216–227. PMID 6892368. 
  71. ^ WHO (2006). "World Health Organisation - Assessment of Zopiclone" (PDF). who.int. مؤرشف من الأصل (PDF) في 20 سبتمبر 2018. 
  72. ^ Mannaert E، Tytgat J، Daenens P (November 1996). "Detection and quantification of the hypnotic zopiclone, connected with an uncommon case of drowning". Forensic Science International. 83 (1): 67–72. PMID 8939015. doi:10.1016/0379-0738(96)02018-X. 
  73. ^ "Relative toxicity of benzodiazepines in overdose". Bmj.com. مؤرشف من الأصل في 12 يونيو 2018. اطلع عليه بتاريخ 06 يونيو 2013. 
  74. ^ Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, McManus P, Ferguson N.Correlations between prescriptions and drugs taken in self-poisoning: Implications for prescribers and drug regulation.Med J Aust (in press)
  75. ^ Buckley NA، Dawson AH، Whyte IM، O'Connell DL (1995). "[Relative toxicity of benzodiazepines in overdose.]". BMJ. 310 (6974): 219–221. PMC 2548618Freely accessible. PMID 7866122. doi:10.1136/bmj.310.6974.219. 
  76. ^ Meatherall RC (March 1997). "Zopiclone fatality in a hospitalized patient". Journal of Forensic Science. 42 (2): 340–343. PMID 9068198. 
  77. ^ Van Bocxlaer J، Meyer E، Clauwaert K، Lambert W، Piette M، De Leenheer A (1996). "Analysis of zopiclone (Imovane) in postmortem specimens by GC-MS and HPLC with diode-array detection". J Anal Toxicol. 20 (1): 52–54. PMID 8837952. doi:10.1093/jat/20.1.52. 
  78. ^ Yamazaki M، Terada M، Mitsukuni Y، Yoshimura M (August 1998). "[An autopsy case of poisoning by neuropsychopharmaceuticals including zopiclone]". Nihon Hoigaku Zasshi (باللغة اليابانية). 52 (4): 245–252. PMID 9893443. 
  79. ^ Boniface PJ، Russell SG (1996). "Two cases of fatal zopiclone overdose". J Anal Toxicol. 20 (2): 131–133. PMID 8868406. doi:10.1093/jat/20.2.131. 
  80. ^ Cienki، J.J.؛ Burkhart K.K.؛ Donovan J.W. (2005). "Zopiclone overdose responsive to flumazenil". Clinical Toxicology (Phila.). 43 (5): 385–386. PMID 16235515. doi:10.1081/clt-200058944. 
  81. ^ Pounder, Dj؛ Davies, Ji (May 1994). "Zopiclone poisoning: tissue distribution and potential for postmortem diffusion". Forensic Science International. 65 (3): 177–183. ISSN 0379-0738. PMID 8039775. doi:10.1016/0379-0738(94)90273-9. 
  82. ^ Regouby Y، Delomez G، Tisserant A (1990). "[First-degree heart block caused by voluntary zopiclone poisoning]". Therapie (باللغة الفرنسية). 45 (2): 162. PMID 2353332. 
  83. ^ Regouby Y، Delomez G، Tisserant A (1989). "[Auriculo-ventricular block during voluntary poisoning with zopiclone]". Therapie (باللغة الفرنسية). 44 (5): 379–380. PMID 2814922. 
  84. ^ Dart، Richard C. (2003). Medical Toxicology. صفحة 889. ISBN 978-0-7817-2845-4. 
  85. ^ Carlsten، A؛ Waern M؛ Holmgren P؛ Allebeck P. (2003). "The role of benzodiazepines in elderly suicides". Scandinavian Journal of Public Health. 31 (3): 224–228. PMID 12850977. doi:10.1080/14034940210167966. 
  86. ^ Harry P (April 1997). "[Acute poisoning by new psychotropic drugs]". Rev Prat. 47 (7): 731–735. PMID 9183949. 
  87. ^ Bramness JG، Arnestad M، Karinen R، Hilberg T (September 2001). "Fatal overdose of zopiclone in an elderly woman with bronchogenic carcinoma". Journal of Forensic Science. 46 (5): 1247–1249. PMID 11569575. 
  88. ^ Kratzsch C, Tenberken O, Peters FT et al. Screening, library-assisted identification, and validated quantification of 23 benzodiazepines, flumazenil, zaleplone, zolpidem, and zopiclone in plasma by liquid chromatography/mass spectrometry with atmospheric pressure chemical ionization. J. Mass Spec. 39: 856-872, 2004.
  89. ^ Gustavsen I, Al-Sammurraie M, Mørland J, Bramness JG. Impairment related to blood drug concentrations of zopiclone and zolpidem compared with alcohol in apprehended drivers. Accid. Anal. Prev. 41: 462-466, 2009.
  90. ^ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1677-1679.

مصادر خارجية[عدل]