دوبامين: الفرق بين النسختين

هذه الصفحة تخضع حاليًّا للتوسيع أو إعادة هيكلة جذريّة.
من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
تصفح التاريخ تفاعلياً
[نسخة منشورة][نسخة منشورة]
→ التعديل السابقالتعديل اللاحق ←
تم حذف المحتوى تمت إضافة المحتوى
مرئينص الويكي
JarBot (نقاش | مساهمات)
17٬592٬533 edits
ط بوت:الإبلاغ عن رابط معطوب أو مؤرشف V4.1
سطر 198: سطر 198:
تتوفر هيئة [[هلجنة#الفلورة|مفلورة]] من [[ليفودوبا]] تُعرف باسم [[فلورودوبا]] للاستخدام في [[تصوير مقطعي بالإصدار البوزيتروني|التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني]] لتقييم وظيفة [[مسار السوداوي المخططي]].<ref name="Deng_2002">{{cite journal |vauthors=Deng WP, Wong KA, Kirk KL | title = Convenient syntheses of 2-, 5- and 6-fluoro- and 2,6-difluoro-L-DOPA | journal = Tetrahedron: Asymmetry | volume = 13 | issue = 11 | pages = 1135–40 | year = 2002 | pmid = | doi = 10.1016/S0957-4166(02)00321-X}}</ref>
تتوفر هيئة [[هلجنة#الفلورة|مفلورة]] من [[ليفودوبا]] تُعرف باسم [[فلورودوبا]] للاستخدام في [[تصوير مقطعي بالإصدار البوزيتروني|التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني]] لتقييم وظيفة [[مسار السوداوي المخططي]].<ref name="Deng_2002">{{cite journal |vauthors=Deng WP, Wong KA, Kirk KL | title = Convenient syntheses of 2-, 5- and 6-fluoro- and 2,6-difluoro-L-DOPA | journal = Tetrahedron: Asymmetry | volume = 13 | issue = 11 | pages = 1135–40 | year = 2002 | pmid = | doi = 10.1016/S0957-4166(02)00321-X}}</ref>


== أمراض، اضطرابات، وصيدلانية ==
== أمراض، اضطرابات، وعلم العقاقير ==
{{مفصلة|قائمة الأدوية الدوبامينية}}
يلعب نظام الدوبامين دورا مركزيا في العديد من الأمراض الطبية بما في ذلك [[مرض باركنسون]]، [[اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط]]، [[متلازمة توريت]]، ال[[فصام]]، ال[[اضطراب ثنائي القطب|اضطراب ثنائي القطب]] والإدمان. فضلا عن الدوبامين بحد ذاته، توجد العديد من العقاقير التي تعمل على أنظمة الدوبامين في أجزاء متنوعة من الدماغ أو الجسم، ويُستخدم بعضها لأغراض طبية أو ترفيهية. طور علماء [[كيمياء عصبية|الكيمياء العصبية]] كذلك مجموعة متنوعة من عقاقير الأبحاث التي يرتبط بعضها بألفة عالية مع أنواع محددة من مستقبلات الدوبامين وتعمل إما على [[ناهضة (علم الأدوية)|تفعيل]] أو [[مناهضة (أدوية)|تعطيل]] تأثيراتها، والعديد من العقاقير التي تؤثر على جوانب أخرى من فيسيولوجية الدوبامين،<ref>{{cite book |title=Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy | vauthors = Standaert DG, Walsh RR |chapter=Pharmacology of dopaminergic neurotransmission |pages=186–206 | veditors = Tashjian AH, Armstrong EJ, Golan DE |isbn=978-1-4511-1805-6 |year=2011 |publisher=Lippincott Williams & Wilkins}}</ref> بما في ذلك مثبطات [[ناقل الدوبامين]]، مثبطات [[ناقل أحادي الأمين الوعائي]]، و[[مثبط إنزيم|مثبطات الإنزيم]].
=== تشيخ الدماغ ===
{{مفصلة|تشيخ الدماغ}}
ذكرت العديد من الدرسات انخفاضا متعلقا بالعمر في تخليق الدوبامين وكثافة مستقبلات الدوبامين (عدد المستقبلات) في الدماغ.<ref name="Hof 2009">{{cite book | last1 = Mobbs | first1 = Charles V. | last2 = Hof | first2 = Patrick R. | name-list-format = vanc |title=Handbook of the neuroscience of aging |publisher=Elsevier/Academic Press |location=Amsterdam |year=2009 |pages= |isbn=978-0-12-374898-0 |oclc= 299710911 }}</ref> وقد تبين أن هذا الانخفاض يحدث في منطقة [[جسم مخطط|الجسم المخطط]] و[[قشرة خارج الجسم المخطط|القشرة الخارجية له]].<ref>{{cite journal | vauthors = Ota M, Yasuno F, Ito H, Seki C, Nozaki S, Asada T, Suhara T | title = Age-related decline of dopamine synthesis in the living human brain measured by positron emission tomography with L-[beta-11C]DOPA | journal = Life Sciences | volume = 79 | issue = 8 | pages = 730–36 | date = July 2006 | pmid = 16580023 | doi = 10.1016/j.lfs.2006.02.017 }}</ref> كما تم توثيق انخفاضات في المستقبلات [[مستقبل دوبامين D1|D1]] و[[مستقبل دوبامين D2|D2]] و[[مستقبل دوبامين D3|D3]].<ref name="Kaasinen 2000">{{cite journal | vauthors = Kaasinen V, Vilkman H, Hietala J, Någren K, Helenius H, Olsson H, Farde L, Rinne J | title = Age-related dopamine D2/D3 receptor loss in extrastriatal regions of the human brain | journal = Neurobiology of Aging | volume = 21 | issue = 5 | pages = 683–68 | year = 2000 | pmid = 11016537 | doi = 10.1016/S0197-4580(00)00149-4 }}</ref><ref name="Wang 1998">{{cite journal | vauthors = Wang Y, Chan GL, Holden JE, Dobko T, Mak E, Schulzer M, Huser JM, Snow BJ, Ruth TJ, Calne DB, Stoessl AJ | title = Age-dependent decline of dopamine D1 receptors in human brain: a PET study | journal = Synapse | volume = 30 | issue = 1 | pages = 56–61 | date = September 1998 | pmid = 9704881 | doi = 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<56::AID-SYN7>3.0.CO;2-J }}</ref><ref name="Wong 1984">{{cite journal | vauthors = Wong DF, Wagner HN, Dannals RF, Links JM, Frost JJ, Ravert HT, Wilson AA, Rosenbaum AE, Gjedde A, Douglass KH | title = Effects of age on dopamine and serotonin receptors measured by positron tomography in the living human brain | journal = Science | volume = 226 | issue = 4681 | pages = 1393–96 | date = December 1984 | pmid = 6334363 | doi = 10.1126/science.6334363 | bibcode = 1984Sci...226.1393W }}</ref> يُعتقد أن انخفاض الدوبامين مع تقدم العمر مسؤول عن العديد من الأعراض العصبية التي يزيد تواترها مع العمر، مثل انخفاض مدى تحريك الذراع وزيادة في ال[[تقبض]].<ref name="Wang Snyder 1998">{{cite book |last=Wang |first=E. |last2=Snyder |first2=S.D. | name-list-format = vanc |year=1998 |title=Handbook of the aging brain |location=San Diego, California |publisher=Academic Press |isbn=978-0-12-734610-6 |oclc=636693117}}</ref> يمكن أن تسبب تغيراتُ مستويات الدوبامين كذلك تغيراتٍ في المرونة الإدراكية ذات علاقة بالعمر.<ref name="Wang Snyder 1998"/>

تُظهر نواقل عصبية أخرى مثل [[سيروتونين]] و[[حمض الجلوتاميك]] كذلك انخفاضا في التخليق مع تقدم السن.<ref name="Wong 1984"/><ref name="Chang 2009">{{cite journal | vauthors = Chang L, Jiang CS, Ernst T | title = Effects of age and sex on brain glutamate and other metabolites | journal = Magnetic Resonance Imaging | volume = 27 | issue = 1 | pages = 142–45 | date = January 2009 | pmid = 18687554 | pmc = 3164853 | doi = 10.1016/j.mri.2008.06.002 }}</ref>

=== تصلب متعدد ===
أفادت دراسات أن اختلال التوازن في الدوبامين يؤثر على التعب في [[تصلب متعدد|التصلب المتعدد]].<ref name="Dopamine Imbalance">{{cite journal |last1=Dobryakova |first1=Ekaterina |last2=Genova |first2=Helen M. |last3=DeLuca |first3=John |last4=Wylie |first4=Glenn R. |title=The Dopamine Imbalance Hypothesis of Fatigue in Multiple Sclerosis and Other Neurological Disorders |journal=Frontiers in Neurology |date=12 March 2015 |volume=6 |doi=10.3389/fneur.2015.00052}}</ref> يمنع الدوبامين لدى المرضى بالتصلب المتعدد إنتاج [[إنترلوكين 17]] و[[إنترفيرون غاما|IFN-γ]] بواسطة [[خلية دم محيطي وحيدة النواة|خلايا الدم المحيطية وحيدة النواة]].<ref>{{cite journal |last1=Marino |first1=Franca |last2=Cosentino |first2=Marco |title=Repurposing dopaminergic drugs for MS — the evidence mounts |journal=Nature Reviews Neurology |date=29 March 2016 |volume=12 |issue=4 |pages=191–192 |doi=10.1038/nrneurol.2016.33}}</ref>

=== مرض باركنسون ===
مرض باركنسون هو اضطراب متعلق بالعمر يتميز [[اضطرابات الحركة|باضطرابات في الحركة]] مثل: تيبس الجسم، بطء الحركة، وارتعاش الأطراف أثناء عدم استخدامها.<ref name=Jankovic>{{cite journal | vauthors = Jankovic J | title = Parkinson's disease: clinical features and diagnosis | journal = Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry | volume = 79 | issue = 4 | pages = 368–76 | date = April 2008 | pmid = 18344392 | doi = 10.1136/jnnp.2007.131045 | url = http://jnnp.bmj.com/content/79/4/368.full }}</ref> في المراحل المتقدمة يتطور المرض إلى ال[[خرف]] ثم إلى الوفاة في النهاية.<ref name=Jankovic/> تحدث الأعراض الأساسية بسبب فقدان الخلايا المفرِزة للدوبامين في [[مادة سوداء (تشريح)|المادة السوداء]].<ref name=Dickson>{{cite book | vauthors = Dickson DV|chapter=Neuropathology of movement disorders | veditors = Tolosa E, Jankovic JJ| title=Parkinson's disease and movement disorders |publisher=Lippincott Williams & Wilkins |location=Hagerstown, MD |year=2007 |pages= 271–83 |isbn=978-0-7817-7881-7}}</ref> هذه الخلايا الدوبامينية عرضة بشكل خاص للتضرر، ويمكن أن تؤدي العديد من التضرارات بما في ذلك: [[التهاب الدماغ]] (كما وُضِّح في فيلم [[الإيقاظ (فيلم)|الإيقاظ]])، [[ارتجاج الدماغ|الارتجاجات]] الرياضية المتكررة، وبعض أنواع التسممات الكيميائية مثل [[MPTP]] إلى خسارة معتبرة لهذه الخلايا تنتج عنها [[باركنسونية (مرض)|متلازمة باركنسون]] مماثلة في خصائصها الرئيسية لمرض باركنسون.<ref name=Tuite>{{cite journal | vauthors = Tuite PJ, Krawczewski K | title = Parkinsonism: a review-of-systems approach to diagnosis | journal = Seminars in Neurology | volume = 27 | issue = 2 | pages = 113–22 | date = April 2007 | pmid = 17390256 | doi = 10.1055/s-2007-971174 }}</ref> معظم حالات مرض باركنسون [[مجهول السبب|مجهولة السبب]] ولا يمكن فيها تحديد سبب موت الخلايا.<ref name=Tuite/>

العلاج الأكثر شيوعا واستخداما لمعالجة باركنسون هو وصف (تناول) [[ليفودوبا|لي-دوبا]] السلف الأيضي للدوبامين.<ref name="Nice-pharma"/> يحوَّل لي-دوبا إلى دوبامين في الدماغ وأنحاء مختلفة من الجسم بواسطة الإنزيم [[نازعة كربوكسيل الحمض الأميني-L العطري|نازعة كربوكسيل دوبا]].<ref name=Musacchio/> يُستخدم مركب لي-دوبا بدل الدوبامين في حد ذاته لأنه -بخلاف الدوبامين- قادرٌ على تجاوز [[حاجز دموي دماغي|حاجز الدم-دماغ]].<ref name="Nice-pharma">{{cite book |chapter= Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson’s disease|editor=The National Collaborating Centre for Chronic Conditions| title=Parkinson's Disease| chapter-url=http://guidance.nice.org.uk/CG35/Guidance/pdf/English| accessdate=24 September 2015 |publisher=Royal College of Physicians| location=London| year=2006| isbn= 978-1-86016-283-1|pages= 59–100}}</ref> وغالبا ما يُوصف مع [[مثبط إنزيم]] ل[[نزع كربوكسيل]] محيطي مثل [[كاربيدوبا]] أو [[بنسيرازيد]]، لتخفيض الكمية المحولة إلى دوبامين في [[جهاز عصبي محيطي|المنطقة المحيطية]] وبالتالي زيادة كمية لي-دوبا التي تدخل إلى الدماغ.<ref name="Nice-pharma"/> حين يتم تناول لي-دوبا بانتظام لمدة طويلة، عادة ما تبدء مجموعة متنوعة من الآثار الجانبية غير السارة بالظهور مثل [[خلل الحركة]]، ورغم ذلك فإن لي-دوبا يعتبر أفضل خيار للعلاج الطويل الأمد لمعظم حالات مرض باركنسون.<ref name="Nice-pharma"/>

لا يمكن للعلاج بـ لي-دوبا استعادة الخلايا الدوبامينية المفقودة، لكنه يتسبب في إنتاج الخلايا المتبقية للمزيد من الدوبامين، ومنه تعويض الدوبامين المطلوب ولو بدرجة معينة.<ref name="Nice-pharma"/> في المراحل المتقدمة يبدأ العلاج بالفشل لأن فقدان الخلايا يكون حادا لدرجة أن الخلايا المتبقية لا يمكنها إنتاج الدوبامين بشكل كافٍ وذلك بغض النظر عن مستويات لي-دوبا.<ref name="Nice-pharma"/> بعض الأدوية التي تحسن من وظيفة الدوبامين مثل [[بروموكريبتين]] و[[بيرغوليد]] تُستخدم أحيانا كذلك لعلاج الباركنسونية، لكن في معظم الحالات يتجلى أن لي-دوبا يُعطي أفضل مفاضلة بين التأثيرات الإيجابية والتأثيرات الجانبية السلبية.<ref name="Nice-pharma"/>

الأدوية دوبامينية الفعل التي تُستخدم لعلاج مرض باركنسون يصاحبها في بعض الأحيان تطور [[متلازمة خلل تنظيم الدوبامين]] والتي تتضمن الاستخدام المفرط للدواء دوباميني الفعل والدواء الحاث على القيام القهري بنشاطات مكافأة طبيعية مثل القمار والجماع.<ref name="Natural and drug addictions">{{cite journal | vauthors = Olsen CM | title = Natural rewards, neuroplasticity, and non-drug addictions | journal = Neuropharmacology | volume = 61 | issue = 7 | pages = 1109–22 | date = December 2011 | pmid = 21459101 | pmc = 3139704 | doi = 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010 }}</ref><ref name="DDS in PD">{{cite journal | vauthors = Ceravolo R, Frosini D, Rossi C, Bonuccelli U | title = Spectrum of addictions in Parkinson's disease: from dopamine dysregulation syndrome to impulse control disorders | journal = Journal of Neurology | volume = 257 | issue = Suppl 2 | pages = S276–83 | date = November 2010 | pmid = 21080189 | doi = 10.1007/s00415-010-5715-0 }}</ref> هذه التصرفات مماثلة للتصرفات الملاحظَة لدى الأفراد المرضى ب[[إدمان سلوكي]].<ref name="Natural and drug addictions" />

=== إدمان العقاقير والمنشطات النفسية ===
[[ملف:DAT1 regulation.svg|تصغير|يسار|يزيد الكوكايين من مستويات الدوبامين عبر إعاقة [[ناقل الدوبامين|ناقلات الدوبامين]] التي تعيد نقل الدوبامين إلى النهاية المشبكية بعد إفرازه.]]
{{مفصلة|إدمان}}
تمارس ال[[كوكايين]]، مشتقات الأمفيتامين (بما في ذلك ال[[ميثامفيتامين]])، [[آديرال]]، [[ميثيل فينيدات]] (المسوَّق باسم ريتالين أو كونسيرتا)، [[إكستاسي|MDMA]] وغيرها من [[منبه (مادة)|المنشطات]] النفسية تأثيراتها جزئيا أو كليا عبر زيادة مستويات الدوبامين في الدماغ عبر آليات متنوعة.<ref name=Ghodse/> الكوكايين وميثيل فينيدات هي مركبات معيقة [[ناقل الدوبامين|للنواقل]] أو [[مثبط استرداد|مثبطات استرداد]]، [[تثبيط غير تنافسي|تثبط بشكل غير تنافسي]] [[استرداد (علم أحياء)|استرداد]] الدوبامين وهذا يتسبب في زيادة تراكيز الدوبامين في الشق المشبكي.<ref name=Heal>{{cite journal | vauthors = Heal DJ, Pierce DM | title = Methylphenidate and its isomers: their role in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder using a transdermal delivery system | journal = CNS Drugs | volume = 20 | issue = 9 | pages = 713–38 | year = 2006 | pmid = 16953648 | doi = 10.2165/00023210-200620090-00002 }}</ref><ref name=Freye>{{cite book| vauthors = Freye E |title=Pharmacology and abuse of cocaine, amphetamines, ecstasy and related designer drugs a comprehensive review on their mode of action, treatment of abuse and intoxication |year=2009 |publisher=Springer |location=Dordrecht |isbn=978-90-481-2448-0}}</ref>{{rp|54–58}} مثل الكوكاين، يزيد كل من مشتقات الأمفيتامين والأمفيتامين تراكيز الدوبامين في الشق المشبكي، لكن بآليات مختلفة.<ref name="Miller">{{cite journal | vauthors = Miller GM | title = The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity | journal = Journal of Neurochemistry | volume = 116 | issue = 2 | pages = 164–76 | date = January 2011 | pmid = 21073468 | pmc = 3005101 | doi = 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x | bibcode = 2006JNeur..26.9606G }}</ref><ref name=Freye/>{{rp|147–150}}

تشمل تأثيرات المنشطات النفسية زيادة في معدل دقات القلب وحرارة الجسم والتعرق، تحسنات في اليقظة والانتباه والتحمل، زيادة في اللذة الناتجة عبر نشاطات مكافأة، وعند جرعات عالية هياج، قلق وحتى [[ذهان|فقدان الارتباط بالواقع]].<ref name=Ghodse>{{cite book | vauthors = Ghodse H|title=Ghodse's Drugs and Addictive Behaviour: A Guide to Treatment |date=2010 |publisher=Cambridge University Press |isbn=978-1-139-48567-8|pages=87–92|edition=4th}}</ref> إمكانية إدمان العقاقير في هذه المجموعة عالية بسبب تأثيراتها التنشيطية على [[نظام المكافأة في الدماغ|نظام المكافأة]] بواسطة الدوبامين في الدماغ.<ref name=Ghodse/> مع ذلك بعض هذه العقاقير يمكن أن يكون مفيدا -عند جرعات منخفضة- لعلاج [[اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط]] وكذلك [[نوم قهري|النوم القهري]].<ref name=Kimko/><ref>{{cite journal | vauthors = Mignot EJ | title = A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes | journal = Neurotherapeutics | volume = 9 | issue = 4 | pages = 739–52 | date = October 2012 | pmid = 23065655 | pmc = 3480574 | doi = 10.1007/s13311-012-0150-9 }}</ref> من عوامل التفريق المهمة بين هذه العقاقير هو بداية ومدة تأثيراتها،<ref name=Ghodse/> فالكوكايين يحدِث مفعوله بعد ثوانٍ من حقنه أو استنشاقه في هيئة قاعدة حرة وتدوم تأثيراته من 5 إلى 90 دقيقة.<ref name=Zimmerman>{{cite journal | vauthors = Zimmerman JL | title = Cocaine intoxication | journal = Critical Care Clinics | volume = 28 | issue = 4 | pages = 517–26 | date = October 2012 | pmid = 22998988 | doi = 10.1016/j.ccc.2012.07.003 }}</ref> هذه الوظيفة السريعة والقصيرة تجعل تأثيراته سهلة الملاحظة وتعطيه احتمالية إدمان عالية.<ref name=Ghodse/> على العكس، ميثيل فينيدات المتناول على شكل حبوب يمكن أن يستغرق ساعتين ليصل إلى قمة مستوياته في مجرى الدم،<ref name=Kimko>{{cite journal | vauthors = Kimko HC, Cross JT, Abernethy DR | title = Pharmacokinetics and clinical effectiveness of methylphenidate | journal = Clinical Pharmacokinetics | volume = 37 | issue = 6 | pages = 457–70 | date = December 1999 | pmid = 10628897 | doi = 10.2165/00003088-199937060-00002 }}</ref> وحسب التكوين يمكن أن تدوم تأثيراته حتى 12 ساعة.{{بحاجة لمصدر}} هذه التأثيرات البطيئة والمستمرة تخفض من إمكانية إساءة الاستخدام وتجعل ميثيل فينيدات أكثر فائدة في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط.<ref name=Kimko/> {{فشل التوثيق}}
[[ملف:Crystal Meth Rock.jpg|تصغير|يسار|[[ميثامفيتامين|هيدروكلوريد الميثامفيتامين]] المعروف كذلك بالميث البلوري.]]
تُحدث مجموعة متنوعة من العقاقير المسببة للإدمان زيادة في نشاط الدوبامين المتعلق بالمكافأة.<ref name=Ghodse/> تعزز المنشطات مثل ال[[نيكوتين]]، الكوكايين والميثامفيتامين زيادة مستويات الدوبامين والتي تبدو أنها العامل الأساسي في التسبب بالإدمان. بالنسبة للعقاقير الأخرى المسببة للإدمان مثل هيروين [[أشباه أفيونيات|أشباه الأفيونيات]]، مستويات الدوبامين المرتفعة في نظام المكافأة قد تلعب دورا صغيرا فقط في الإدمان.<ref name=Nutt>{{cite journal | vauthors = Nutt DJ, Lingford-Hughes A, Erritzoe D, Stokes PR | title = The dopamine theory of addiction: 40 years of highs and lows | journal = Nature Reviews. Neuroscience | volume = 16 | issue = 5 | pages = 305–12 | date = May 2015 | pmid = 25873042 | doi = 10.1038/nrn3939 | url = https://kclpure.kcl.ac.uk/ws/files/44680387/Nutt_and_Stokes_Nature_Reviews_Neuroscience_2015_institutional_repository.pdf }}</ref> حين يمر الأفراد المدمنون للمنشطات عبر [[أعراض انسحابية|فترة الامتناع]]، فإنهم لايشعرون بالمعاناة الجسدية المصاحبة [[متلازمة انسحاب كحولي|للامتناع عن الكحول]] أو الأفيون، وبدل ذلك يشعرون باشتهاء ورغبة شديدة للمخدر تتميزها [[تهيجية|تهيج]] وتململ وأعراض تيقظ أخرى،<ref name="Sinha">{{cite journal | vauthors = Sinha R | title = The clinical neurobiology of drug craving | journal = Current Opinion in Neurobiology | volume = 23 | issue = 4 | pages = 649–54 | date = August 2013 | pmid = 23764204 | pmc = 3735834 | doi = 10.1016/j.conb.2013.05.001 }}</ref> ناجمة عن [[إدمان نفسي]].

يلعب نظام الدوبامين دورا حاسما في جوانب عدة من الإدمان. في المرحلة المبكرة، يمكن للفوارق الجينية التي تغيِّر التعبير عن مستقبلات الدوبامين في الدماغ التنبؤُ بما إذا كان الشخص سيجد المنشطات جذابة أو مكرِهة.<ref name="Volkow">{{cite journal | vauthors = Volkow ND, Baler RD | title = Addiction science: Uncovering neurobiological complexity | journal = Neuropharmacology | volume = 76 Pt B | pages = 235–49 | date = January 2014 | pmid = 23688927 | pmc = 3818510 | doi = 10.1016/j.neuropharm.2013.05.007 }}</ref> يُنتِج استهلاك المنشطات زيادة في مستويات الدوبامين في الدماغ تستمر من عدة دقائق إلى ساعات.<ref name=Ghodse/> أخيرا، تثير الزيادة المزمنة في الدوبامين التي تصاحب الاستهلاك المتكرر لجرعات عالية من المنشط مجموعة متنوعة من التغيُّرات البنيوية في الدماغ والتي تكون مسؤولة عن السلوكات غير العادية التي تميز الإدمان.<ref name="Nestler">{{cite journal | vauthors = Nestler EJ | title = Transcriptional mechanisms of drug addiction | journal = Clinical Psychopharmacology and Neuroscience | volume = 10 | issue = 3 | pages = 136–43 | date = December 2012 | pmid = 23430970 | pmc = 3569166 | doi = 10.9758/cpn.2012.10.3.136 }}</ref> معالجة إدمان المنشط صعبة جدا لأنه حتى لو توقف استهلاك المنشط فإن الرغبة الشديدة المصاحبة للامتناع النفسي لا تتوقف.<ref name=Sinha/> حتى حين يبدو أن الرغبة الشديدة قد اندثرت، يمكن أن تعاود الظهور عند مواجهة منبهات ذات صلة بالعقار مثل: الأصدقاء، الأماكن والحالات.<ref name=Sinha/> [[قشرة مخية#مناطق الترابط|شبكات الترابط]] في الدماغ متشابكة بشكل كبير.<ref>{{cite journal | vauthors = Yeo BT, Krienen FM, Sepulcre J, Sabuncu MR, Lashkari D, Hollinshead M, Roffman JL, Smoller JW, Zöllei L, Polimeni JR, Fischl B, Liu H, Buckner RL | title = The organization of the human cerebral cortex estimated by intrinsic functional connectivity | journal = Journal of Neurophysiology | volume = 106 | issue = 3 | pages = 1125–65 | date = September 2011 | pmid = 21653723 | pmc = 3174820 | doi = 10.1152/jn.00338.2011 }}</ref>

=== الذهان والأدوية المضادة للذهان ===
{{مفصلة|ذهان}}
اكتشف الأطباء النفسانيون في بداية العقد 1950 أن قسما من العقاقير المعروفة [[مضاد نمطي للذهان|بالمضادات النمطية للذهان]] (المعروفة كذلك [[مهدئ الأعصاب|بالمهدئات]] الكبرى) فعالة غالبا في تخفيض الأعراض النفسية الخاصة بال[[فصام]].<ref name=Healy/> أدى إنتاج أول دواء مضاد للذهان وهو [[كلوربرومازين]] (ثورازين) في العقد 1950 إلى إطلاق سراح العديد من المرضى بالفصام من المصحات في السنوات التي تلت إنتاجه.<ref name=Healy/> بحلول العقد 1970 فهم العلماء أن هذه المضادات النمطية للذهان تعمل [[مناهضة (أدوية)|كمناهضات]] لمستقبلات D2.<ref name=Healy/><ref name=Brunton>{{cite book | last1 = Brunton | first1 = L | name-list-format = vanc | title = Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics|publisher=McGraw Hill|pages=417–55|edition=12th}}</ref> قاد هذا الفهم إلى ما يُزعم بأنه [[فرضية الدوبامين الخاصة بالفصام]] والتي تفترض أن السبب الرئيسي للفصام هو النشاط الفائق لأنظمة الدوبامين في الدماغ.<ref name="Howes">{{cite journal | vauthors = Howes OD, Kapur S | title = The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III—the final common pathway | journal = Schizophrenia Bulletin | volume = 35 | issue = 3 | pages = 549–62 | date = May 2009 | pmid = 19325164 | pmc = 2669582 | doi = 10.1093/schbul/sbp006 }}</ref> حصلت فرضية الدوبامين على دعم إضافي من ملاحظة أن الأعراض الذهانية كانت تزيد حدتها عند تناول المنشطات المحسِّنة لإنتاج الدوبامين مثل الميثامفيتامين، وأن هذه العقاقير يمكنها كذلك إحداث ذهان لدى الأشخاص الأصحاء إن تم تناولها بجرعات كبيرة كفاية.<ref name=Howes/> خلال العقود الموالية تم تطوير مضادات نمطية للذهان أخرى ذات أعراض جانبية خطيرة أقل.<ref name=Healy/> لا تعمل العديد من هذه الأدوية الجديدة مباشرة على مستقبلات الدوبامين، وبدل ذلك تُحدث تغييرات في نشاط الدوبامين بشكل غير مباشر.<ref name=Horacek>{{cite journal | vauthors = Horacek J, Bubenikova-Valesova V, Kopecek M, Palenicek T, Dockery C, Mohr P, Höschl C | title = Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia | journal = CNS Drugs | volume = 20 | issue = 5 | pages = 389–409 | year = 2006 | pmid = 16696579 | doi = 10.2165/00023210-200620050-00004 }}</ref> استُخدمت هذه الأدوية كذلك لمعالجة ذهانات أخرى.<ref name=Healy>{{Cite book |title=The Creation of Psychopharmacology | vauthors = Healy D |year=2004 |publisher=Harvard University Press |pages=37–73 |isbn=978-0-674-01599-9 }}</ref> للأدوية [[مضاد الذهان|المضادة للذهان]] تأثيرُ تثبيطٍ واسع على معظم أنواع السلوك النشط وتُخفض بشكل خاص سلوكي ال[[وهام]] والتهيج المميزين للذهان الصريح.<ref name=Brunton/> رغم ذلك، لا يزال هناك خلاف كبير حول مقدار التحسن الذي يشعر به المريض المتناوِل لهذه الأدوية.<ref name=James/>

تسببت ملاحظات لاحقة في فقدان فرضية الدوبامين لشعبيتها، على الأقل على هيئتها الأصلية البسيطة.<ref name=Howes/> أحد الأسباب هو أن المرضى بالفصام لا يُظهِرون زيادة نمطية معتبرة في مستويات نشاط الدوبامين بالدماغ.<ref name=Howes/> وربما أهم الأسباب هو أن تلك الأدوية التي تخفض نشاط الدوبامين غير جيدة إطلاقا لمعالجة الفصام: فهي لا تخفض سوى مجموعة فرعية من الأعراض في حين تنتج آثارا جانبية حادة قصيرة وطويلة المدى.<ref name=Muench/> رغم ذلك، يستمر العديد من الأطباء النفسانيين وعلماء الأعصاب في الإيمان بأن سبب الفصام هو نوع من الاختلال الوظيفي لنظام الدوبامين.<ref name=Healy/> مع تطور فرضية الدوبامين بمرور الوقت أصبحت أنواع الاختلالات الوظيفية التي تفترضها تميل لأن تكون معقدة وصعبة التمييز الإدراك.<ref name=Healy/>

الانتشار الواسع لاستخدام مضادات الذهان مازال محل جدل منذ فترة طويلة،<ref name=James>{{cite web |title=Myth of the antipsychotic|url=https://www.theguardian.com/commentisfree/2008/mar/02/mythoftheantipsychotic |accessdate=24 September 2015 |website=The Guardian |publisher=Guardian News and Media Limited |first=Adam |last=James |date=2 March 2008}}</ref> وتوجد عدة أسباب لذلك: أولها أن المرضى المتناولين للأدوية المضادة للذهان يعتبرونها مُكرِّهة جدا لأنها تسبب بلادة عامة في الفِكر وتمنع القدرة على الشعور باللذة والمتعة.<ref name=Lambert>{{cite journal | vauthors = Lambert M, Schimmelmann BG, Karow A, Naber D | title = Subjective well-being and initial dysphoric reaction under antipsychotic drugs – concepts, measurement and clinical relevance | journal = Pharmacopsychiatry | volume = 36 Suppl 3 | issue = Suppl 3 | pages = S181–90 | date = November 2003 | pmid = 14677077 | doi = 10.1055/s-2003-45128 }}</ref> ثانيها أنه من الصعب إظهار أنها تعمل بشكل محدد ضد سلوكات ذهانية بدل مجرد كبت جميع أنواع السلوك النشط.<ref name=James/> ثالثها أنها يمكن أن تُحدث آثارا جانبية خطيرة تشمل زيادة الوزن، السكري، [[عجز جنسي|اضطرابات جنسية]]، تغيرات هرمونية ونوع خطير من اضطرابات الحركة يسمى [[خلل الحركة المتأخر]].<ref name=Muench>{{cite journal | vauthors = Muench J, Hamer AM | title = Adverse effects of antipsychotic medications | journal = American Family Physician | volume = 81 | issue = 5 | pages = 617–22 | date = March 2010 | pmid = 20187598 }}</ref> بعض هذه الآثار الجانبية يمكن أن تستمر لمدة طويلة بعد التوقف عن تناول الدواء، ويمكن حتى أن تستمر بشكل دائم.<ref name=Muench/>

=== اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط ===
للانتقال العصبي المتغير دور في [[اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط]] ({{اختصار مخفي|ADHD|Attention deficit hyperactivity disorder}}) وهو حالة تصاحبها [[وظائف تنفيذية]] معتلة تؤدي بدورها إلى مشاكل في تنظيم الانتباه ([[تحكم انتباهي]])، تثبيط السلوكات ([[تحكم تثبيطي]])، نسيان الأحداث أو عدم الانتباه للتفاصيل ([[ذاكرة عاملة]]) ومشاكل أخرى.<ref name="Malenka ADHD neurosci">{{cite book | vauthors = Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE | veditors = Sydor A, Brown RY | title = Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience | year = 2009 | publisher = McGraw-Hill Medical | location = New York | isbn = 978-0-07-148127-4 | pages = 266, 318–23 | edition = 2nd | chapter = Chapters 10 and 13}}</ref> توجد صلات جينية بين مستقبلات الدوبامين، ناقل الدوبامين والـADHD بالإضافة إلى صلات مع مستقبلات نواقل عصبية أخرى وناقلاتها.<ref name=Wu>{{cite journal | vauthors = Wu J, Xiao H, Sun H, Zou L, Zhu LQ | title = Role of dopamine receptors in ADHD: a systematic meta-analysis | journal = Molecular Neurobiology | volume = 45 | issue = 3 | pages = 605–20 | date = June 2012 | pmid = 22610946 | doi = 10.1007/s12035-012-8278-5 }}</ref> العلاقة الأكثر أهمية بين الدوبامين والـADHD تتضمن العقاقير المستخدمة في علاجه.<ref name=Berridge3/> بعض أكثر العوامل فعالية في علاج الـADHD هي المنشطات النفسية مثل ميثيل فينيدات (ريتالين، كونسيرتا) و[[أمفيتامين]] (آديرال، [[ديكستروامفيتامين|ديكسيدرين]])، والعقاقير التي تزيد مستويات كلٍ من الدوبامين وال[[نورإبينفرين]] في الدماغ.<ref name="Berridge3">{{cite journal | vauthors = Berridge CW, Devilbiss DM | title = Psychostimulants as cognitive enhancers: the prefrontal cortex, catecholamines, and attention-deficit/hyperactivity disorder | journal = Biological Psychiatry | volume = 69 | issue = 12 | pages = e101–11 | date = June 2011 | pmid = 20875636 | pmc = 3012746 | doi = 10.1016/j.biopsych.2010.06.023 }}</ref> التأثيرات السريرية لهذه المنشطات النفسية في معالجة اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط تتم عبر التفعيل غير المباشر لمستقبلات الدوبامين والنورإبينفرين، خاصة مستقبل الدوبامين D1 و [[مستقبل أدريني ألفا-2|المستقبل الأدرينالي A2]] في [[قشرة أمام جبهية|القشرة أمام الجبهية]].<ref name="Malenka ADHD neurosci" /><ref name="Unambiguous PFC D1 A2">{{cite journal | vauthors = Spencer RC, Devilbiss DM, Berridge CW | title = The cognition-enhancing effects of psychostimulants involve direct action in the prefrontal cortex | journal = Biological Psychiatry | volume = 77 | issue = 11 | pages = 940–50 | date = June 2015 | pmid = 25499957 | pmc = 4377121 | doi = 10.1016/j.biopsych.2014.09.013 }}</ref><ref name="Cognitive and motivational effects">{{cite journal | vauthors = Ilieva IP, Hook CJ, Farah MJ | title = Prescription Stimulants' Effects on Healthy Inhibitory Control, Working Memory, and Episodic Memory: A Meta-analysis | journal = Journal of Cognitive Neuroscience | volume = 27 | issue = 6 | pages = 1069–89 | date = June 2015 | pmid = 25591060 | doi = 10.1162/jocn_a_00776 | url = https://repository.upenn.edu/neuroethics_pubs/130 }}</ref>

=== الألم ===
يلعب الدوبامين دورا في معالجة الألم في مناطق متعددة من الجهاز العصبي المركزي تشمل: النخاع الشوكي، [[سنجاية محيطية بالمسال|السنجاية المحيطية]]، ال[[مهاد]]، [[عقد قاعدية|العقد القاعدية]] و[[تلفيف حزامي|القشرة الحزامية]].<ref name="Wood" /> لمستويات الدوبامين المنخفضة صلة بأعراض مؤلمة متواترة الحدوث في مرض باركنسون.<ref name="Wood" /> تظهر الانتقالات العصبية دوبامينية الفعل غير الطبيعية في عدة حالات سريرية مؤلمة منها: [[متلازمة الفم الحارق]]، [[ألم عضلي ليفي|الألم العضلي الليفي]] ومتلازمة تململ الساقين.<ref name=Wood>{{cite journal | vauthors = Wood PB | title = Role of central dopamine in pain and analgesia | journal = Expert Review of Neurotherapeutics | volume = 8 | issue = 5 | pages = 781–97 | date = May 2008 | pmid = 18457535 | doi = 10.1586/14737175.8.5.781 }}</ref>

=== الغثيان ===
يُحدَّد الغثيان وال[[تقيؤ]] بشكل كبير بالنشاط في [[باحة منخفظة|الباحة المنخفظة]] في [[نخاع مستطيل|بصلة]] [[جذع الدماغ]] بمنطقة تعرف باسم [[منطقة حث المستقبل الكيميائي]].<ref name=Flake>{{cite journal | vauthors = Flake ZA, Scalley RD, Bailey AG | title = Practical selection of antiemetics | journal = American Family Physician | volume = 69 | issue = 5 | pages = 1169–74 | date = March 2004 | pmid = 15023018 | url = http://www.aafp.org/afp/2004/0301/p1169.html }}</ref> تحتوي هذه المنطقة على كمية كبيرة من مستقبلات الدوبامين D2.<ref name=Flake/> وكنتيجة لذلك، تكون لدى العقاقير التي تنشط مستقبلات D2 إمكانية عالية لإحداث الغثيان.<ref name=Flake/> تشمل مجموعة العقاقير هذه بعض الأدوية التي توصف لمرض باركنسون وكذلك بعض [[محفز للدوبامين|محفزات الدوبامين]] مثل ال[[آبومورفين]].<ref name=Connolly>{{cite journal | vauthors = Connolly BS, Lang AE | title = Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review | journal = JAMA | volume = 311 | issue = 16 | pages = 1670–83 | year = 2014 | pmid = 24756517 | doi = 10.1001/jama.2014.3654 }}</ref> في بعض الحالات، [[مناهضة (أدوية)|مناهضات]] المستقبل D2 مثل [[ميتوكلوبراميد]] مفيدة للاستعمال [[مضاد قيء|كمضادات للقيء]].<ref name=Flake/>

== علم الأحياء المقارن ==
== علم الأحياء المقارن ==
=== الأحياء الدقيقة ===
=== الأحياء الدقيقة ===

نسخة 13:26، 28 سبتمبر 2019

هذه المقالة عن دوبامين. لتصفح عناوين مشابهة، انظر دوبامين (توضيح).
دوبامين
دوبامين
دوبامين
تداخل دوائي
يعالج
اعتبارات علاجية
بيانات دوائية
استقلاب (أيض) الدواء MAO, COMT[2]
بيانات فيزيولوجية
النسيج الحيوي المصدري المادة السوداء؛ المنطقة السقيفية البطنية؛ وغيرها
النسيج الحيوي المستهدف كامل الأجهزة
المستقبلات مستقبلات الدوبامين من الأنماط D1 و D2 و D3 و D4 و D5 ؛ بالإضافة إلى مستقبلات مرتبط بالأمين النزر TAAR1[2]
الناهضات بشكل مباشر: آبومورفين، بروموكريبتين
بشكل غير مباشر: كوكايين، أمفيتامين
المناهضات (الضادّات) مضادات الذهان، ميتوكلوبراميد، دومبيريدون
المركب الطليعي (السلف) فينيل ألانين، تيروسين، ليفودوبا (L-DOPA)
الاصطناع الحيوي نازعة كربوكسيل DOPA
الاستقلاب (الأيض) MAO, COMT[2]
معرّفات
CAS 51-61-6  تعديل قيمة خاصية (P231) في ويكي بيانات
ك ع ت C01CA04  تعديل قيمة خاصية (P267) في ويكي بيانات
بوب كيم 681  تعديل قيمة خاصية (P662) في ويكي بيانات
ECHA InfoCard ID 100.000.101  تعديل قيمة خاصية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك 00988  تعديل قيمة خاصية (P715) في ويكي بيانات
كيم سبايدر 661  تعديل قيمة خاصية (P661) في ويكي بيانات
المكون الفريد VTD58H1Z2X  تعديل قيمة خاصية (P652) في ويكي بيانات
كيوتو D07870،  وC03758  تعديل قيمة خاصية (P665) في ويكي بيانات
ChEMBL CHEMBL59  تعديل قيمة خاصية (P592) في ويكي بيانات
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C₈H₁₁NO₂[3]  تعديل قيمة خاصية (P274) في ويكي بيانات
محددات الإدخال الخطي النصي الجزيئي المبسط
المعرف الكيميائي الدولي
نقطة الانصهار 128 درجة حرارة مئوية  تعديل قيمة خاصية (P2101) في ويكي بيانات
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب

الدوبامين (ملاحظة 1) مادة عضوية تصنف كيميائياً ضمن الكاتيكولامينات والفينئيثيلامينات. تفرز هذه المادة في جسم الإنسان، وتلعب دور هرمون وناقل عصبي، ولها تأثيرات عديدة على الدماغ بشكل خاص وعلى جسم الإنسان بشكل عام. يحوي الدوبامين بنيوياً على مجموعة أمين، وهو يصطنع حيوياً من عملية نزع مجموعة كربوكسيل من سلفه المركب الطليعي L-DOPA، والذي يصطنع بدوره في الدماغ والكليتين. يصطنع هذا المركب أيضاً في الكائنات الحية الأخرى مثل النباتات وأغلب الحيوانات. تقوم الخلايا العصبية في الدماغ بإفراز الدوبامين، وذلك ضمن مسارات دوبامينية عديدة ومميزة، يلعب إحداها دوراً محورياً أساسياً في العامل التحفيزي في نظام المكافأة في الدماغ، إذ أن توقع المكافئات يزيد من مستويات الدوبامين في الدماغ؛ ومن جهة أخرى، تقوم العقاقير نفسانية التأثير والمسببة للإدمان إما بزيادة إفراز الدوبامين أو بالعمل على حجب استرداد الخلايا العصبية لهذه المادة بعد إفرازها. تساهم المسارات الدوبامينية أيضاً في التأثير على الجهاز الحركي، وفي التحكم بإفراز هرمونات أخرى. تشكل هذه المسارات مع مجموعة خاصة من العصبونات نظاماً محدداً (نظام دوباميني) له القدرة على التعديل العصبي.

يعرف الدوبامين بين العوام وفي وسائل الإعلام المختلفة على أنه «هرمون السعادة»؛ رغم أن دوره وفق علم الأدوية قائم على إضفاء تميّز تحفيزي؛[4][5][6] بمعنى آخر، فإن الدوبامين يفرز عند إدراك بروز الأهمية التحفيزية (مثل الرغبة) لنتيجة معينة، مما يؤدي إلى دفع سلوك الكائن الحي تجاه تحقيق تلك النتيجة.[6][7]

يقوم الدوبامين خارج الجهاز العصبي المركزي بشكل رئيسي في التأشير نظير الصمّاوي (أي أن له تأثير موضعي على إفراز الهرمونات الأخرى بالقرب من الغدد الصم حيث يصطنع بجوارها)؛ ففي الأوعية الدموية يقوم الدوبامين بتثبيط إفراز نورإبينفرين ويؤدي دور موسع وعائي (بتراكيز طبيعية)؛ وفي الكليتين يزيد من طرح الصوديوم والبول؛ وفي البنكرياس يقلل من إنتاج الإنسولين؛ وفي الجهاز الهضمي يقلل من قابلية الحركة في الأمعاء ويحمي الأغشية المخاطية فيها؛ وفي الجهاز المناعي يقلل من نشاط الخلايا اللمفاوية.

يترافق نقص الدوبامين أو حدوث خلل في النظام الدوباميني مع حدوث عدد من أمراض الجهاز العصبي، كما أن هناك عدد من الأدوية المستخدمة في علاج تلك الأمراض يقوم عملها على تغيير آثار الدوبامين. على سبيل المثال، تحدث الإصابة بمرض باركنسون جراء فقدان الخلايا العصبية المفرزة للدوبامين في منطقة المادة السوداء داخل الدماغ المتوسط. لعلاج ذلك المرض تستخدم مادة ليفودوبا، وهي المركب الطليعي الذي يسبق الدوبامين في اصطناعه الحيوي داخل الجسم، وذلك ما يمكّن من تعويض العوز الحاصل. من الأمراض الأخرى المرتبطة بنقص نشاط الدوبامين كل من متلازمة تململ الساقين واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط.[8] من جهة أخرى، تشير دلائل على تغير مستويات نشاط الدوبامين في مرض الفصام؛ بحيث أن أغلب مضادات الذهان المستخدمة في علاجه هي من مضادات الدوبامين، والتي تعمل على التقليل من نشاط هذه المادة.[9] بشكل مشابه تستخدم عقاقير مضادة للدوبامين في مضادات القيء. يستخدم الدوبامين عقاراً بحد ذاته، ويعطى وريدياً؛ ويمكن أن تكون العقاقير محاكية الودي الدوبامينية مسببة للإدمان عند أخذها بجرعات كبيرة.

البنية

يتألف جزيء الدوبامين من بنية كاتيكول (وهي بدورها مؤلفة من حلقة بنزينية مستبدلة بمجموعتي هيدروكسيل متجاورتين)، وهي مرتبطة بمجموعة أمينية عبر سلسلة من الإيثيل.[10] بالتالي، فإن الدوبامين هو أبسط الكاتيكولامينات، وهي عائلة من المركبات تتضمن أيضاً كل من النواقل العصبية: نورإبينفرين وإبينفرين (أدرينالين).[11] يؤدي اتصال المجموعة الأمينية مع الحلقة البنزينية إلى تصنيف الدوبامين ضمن الفينيثيلامينات (مركبات فينيثيلامين مستبدلة؛ تقرأ مجزأة على الشكل فين إيثيل أمين)، وهي مركبات نفسانية التأثير.[12]

كما هو الحال مع أغلب الأمينات، فإن الدوبامين هو قاعدة عضوية؛[13] ولذلك فإنه يسهل برتنة هذا المركب في الأوساط الحمضية بتفاعل حمض-قاعدة نمطي.[13] يتسم الشكل المبرتن من الدوبامين بانحلاليته المرتفعة في الماء، وكذلك باستقراره؛ ولكن يمكن أكسدته عند تعريضه للأكسجين أو أحد المؤكسدات الأخرى.[13] أما في الأوساط القاعدية، فلا يمكن برتنة الدوبامين؛[13] وفي شكل القاعدة الحرة تلك يكون الدوبامين أقل انحلالية في الماء، كما يكون نشاطه الكيميائي كبيراً جداً.[13] ولهذا السبب فإن الدوبامين غالباً ما يكون مثبتاً على شكل ملح هيدروكلوريد، والذي يكون في حالته الجافة على شكل مسحوق ناعم أبيض اللون.[13]

Chemical diagram of the structure of a dopamine molecule.
بنية الدوبامين
Chemical diagram of a phenethylamine structure.
بنية فينيثيلامين
Chemical diagram of a catechol structure.
بنية كاتيكول

الكيمياء الحيوية

مسار الاصطناع الحيوي لمركبات الكاتيكولامينات والأمينات النزرة في الدماغ البشري.[14][15][16]
The image above contains clickable links
The image above contains clickable links
تشتق مركبات الكاتيكولامينات والأمينات النزرة من نمط الفينيثيلامين عند البشر من الحمض الأميني فينيل ألانين. ينتج الدوبامين نمطياً من L-تيروسين عبر L-دوبا؛ إلا أن أدلة جديدة بينت وجود CYP2D6 في الدماغ البشري، والذي يقوم بحفز الاصطناع الحيوي للدوبامين من L-تيروسين عبر p-تيرامين.[16]

الاصطناع الحيوي

يصطنع الدوبامين حيوياً داخل جسم الإنسان وفق مسارات محددة ومن نوعية محددة من الخلايا، وبشكل أساسي من العصبونات والخلايا في لب الغدة الكظرية.[17] هناك مسار رئيسي للاصطناع ومسارَين ثانويين:

  • رئيسي: L-فينيل ألانين ← L-تيروسين ← L-دوبا ← دوبامين[14][15]
  • ثانوي: L-فينيل ألانين ← L-تيروسين ← p-تيرامين ← دوبامين[14][15][16]
  • ثانوي: L-فينيل ألانين ← m-تيروسين ← m-تيرامين ← دوبامين[16][18][19]

ينتج الدوبامين بشكل رئيسي من سلفه المركب الطليعي L-دوبا، والذي يمكن أن يصطنع بدروه بشكل غير مباشر من الحمض الأميني الضروري فينيل ألانين، أو بشكل مباشر من الحمض الأميني غير الضروري تيروسين.[20] توجد هذه الأحماض الأمينية في تركيب أغلب البروتينات وهي متوافرة في العديد من الأغذية. على الرغم من وجود الدوبامين نفسه في عدد من أنواع الطعام، إلا أنه عند امتصاصه يكون غير قادر على عبور الحاجز الدموي الدماغي، الذي يحيط ويحمي الدماغ.[21] لذلك ينبغي اصطناعه داخل الدماغ لتأمين نقله عصبياً.[21]

هناك عدد من الإنزيمات الضروري وجودها لتأمين اصطناع الدوبامين وفق المخطط المرفق. يحول L-فينيل ألانين إلى L-تيروسين بواسطة الإنزيم فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH)، والذي يصنف ضمن إنزيمات هيدروكسيلاز الحمض الأميني العطري (AAAH)؛ ويقوم حينها الأكسجين الجزيئي (O2) ورباعي هيدرو البيوبتيرين (THB) بدور عامل مرافق. في خطوة أخرى، يُحوَّل L-تيروسين إلى L-دوبا بواسطة الإنزيم هيدروكسيلاز التيروسين؛ ويقوم حينها رباعي هيدرو البيوبتيرين والأكسجين الجزيئي وأيونات الحديد الثنائي (2+Fe) بدور عامل مرافق.[20] بعد ذلك يُحوَّل L-دوبا إلى دوبامين بواسطة الإنزيم نازعة كربوكسيل L-الحمض الأميني العطري (AADC؛ والذي يعرف أيضاً باسم نازعة كربوكسيل دوبا)، حيث تقوم فوسفات البيريدوكسال بدور عامل مرافق.[20]

يستخدم الدوبامين نفسه مركباً طليعياً (مادة بادئة) في اصطناع الناقلَين العصبيَّين نورإبينفرين وإبينفرين (أدرينالين).[20] يُحوَّل الدوبامين إلى نورإبينفرين بواسطة الإنزيم بيتا-هيدروكسيلاز الدوبامين (DBH)، ويقوم حينها الأكسجيم الجزيئي O2 وحمض الأسكوربيك بدور العامل المرافق.[20] وبدوره يمكن أن يحول مركب نورإبينفرين إلى أدرينالين بواسطة الإنزيم ناقلة N-ميثيل فينيل إيثانولامين (PNMT) مع دخول S-أدينوسيل-L-ميثيونين عاملاً مرافقاً لللإنزيم.[20] أثناء عملية الاصطناع يكون من الضروري وجود كميات كافية من العوامل المرافقة، الأمر الذي يتطلب اصطناعها؛[20] إذ أن النقص أو العوز في أحد الأحماض الأمينية أو العوامل المرافقة يمكن له أن يسبب خللاً في اصطناع النواقل العصبية.[20]

التكسير

يكسّر الدوبامين إلى مستقلَباته (نواتج عملية الأيض أو الاستقلاب) عبر مجموعة من الإنزيمات: أكسيداز أحادي الأمين (MAO) وناقل O-ميثيل-كاتيكول (COMT) ونازعة هيدروجين الألدهيد (ALDH)، والتي تعمل على التوالي.[22] إن كلا الشكلين المتماثِلَين لأكسيداز أحادي الأمين MAO-A و MAO-B يقومان بتكسير الدوبامين بشكل فعال في الجسم.[20] توجد عدة مسارات مختلفة لتكسير الدوبامين، إلا أن المنتج النهائي واحد، وهو حمض الهوموفانيليك (HVA)، والذي لا يمتلك أية فعالية حيوية معروفة؛[22] وهو يُصفّى من مجرى الدم بواسطة الكليتين ثم يطرح في البول.[22]

إن المسارات الرئيسية لاستقلاب الدوبامين إلى حمض الهوموفانيليك تكون على الشكل:

استخدمت قياسات تركيز حمض الهوموفانيليك في بلازما الدم في بعض الدراسات على مرض الفصام من أجل تقدير مستويات فعالية الدوبامين في الدماغ. إلا أن صعوبة واجهت هذا البحث، وهي ناجمة عن المستويات المرتفعة من حمض الهوموفانيليك في البلازما والناتجة عن تكسير واستقلاب النورإبينفرين.[23][24]

على الرغم من أن الدوبامين يكسر عادة في الجسم عبر إنزيم أكسدة-اختزال (أكسيدوريدوكتاز)، إلا أن المركب عرضة أيضاً للأكسدة من التفاعل المباشر مع الأكسجين، الأمر الذي يعطي نواتجاً من كينونات بالإضافة إلى جذور حرة؛[25] وهي مركبات ذات سمية عصبية، وهناك دلائل أن تكسير الدوبامين وفق هذه الآلية يمكن أن يساهم في فقدان العصبونات، الأمر الذي يحدث في مرض باركنسون وغيره من الحالات العصبية الأخرى.[26]

الوظائف

التأثيرات الخلوية

الأهداف الأساسية للدوبامين في الدماغ البشري.[2][27]
العائلة المستقبل الجين النوع الآلية
مماثل لـD1 D1 DRD1 مقترن بـGs زيادة المستويات داخل الخلوية لـcAMP
عبر تنشيط محلِّقة الأدينيلات.
D5 DRD5
مماثل لـD2 D2 DRD2 مقترن بـGi تخفيض المستويات داخل الخلوية لـcAMP
عبر تثبيط محلِّقة الأدينيلات.
D3 DRD3
D4 DRD4
TAAR TAAR1 TAAR1 مقترن بـGs
مقترن بـGq 		زيادة المستويات داخل الخلوية لـcAMP
وتركيز الكالسيوم داخل الخلوي
المقالات الرئيسة: مستقبلات الدوبامين وTAAR1

يمارس الدوبامين تأثيراته عبر الارتباط بـ وتنشيط المستقبلات الغشائية.[17] لدى البشر، للدوبامين ألفة ارتباط عالية مع مستقبلات الدوبامين والمستقبل المرتبط بالأمين النزر 1 البشري (hTAAR1).[2][27] لدى الثدييات، تم تحديد خمس أنواع فرعية من مستقبلات الدوبامين، وسميت من D1 حتى D5.[17] وجميعها تعمل كمستقبلات تحولية، وكمستقبلات مقترنة بالبروتين ج، أي أنها تمارس تأثيراتها عبر نظام رسول ثانٍ معقد.[28] يمكن تقسيم هذه المستقبلات إلى عائلتين تعرف باسم: مماثل لـD1 ومماثل لـD2.[17] بالنسبة للمستقبلات المتواجدة على العصبونات في الجهاز العصبي، التأثير النهائي لتنشيط المستقبلات المماثلة لـD1 (وهي D1 وD5) يمكن أن يكون استثارة (عبر فتح قنوات الصوديوم) أو تثبيطا (عبر فتح قنوات البوتاسيوم)، أما التأثير النهائي لتنشيط المستقبلات المماثلة لـD2 (وهي D3 ،D2 وD4) هي عادة تثبيط العصبون المستهدف.[28] بناء على ذلك، من الخاطئ وصف الدوبامين في حد ذاته كمركب استثاري أو تثبيطي: فتأثيره على العصبون المستهدف يعتمد على أنواع المستقبلات المتواجدة على غشاء ذلك العصبون وعلى الاستجابات الداخلية لذلك العصبون بالنسبة للرسول الثاني cAMP.[28] مستقبلات D1 هي أكثر مستقبلات الدوبامين عددا في الجهاز العصبي البشري، تليها مستقبلات D2، أما المستقبلات D4، D3 وD5 فهي متواجدة بأعداد منخفضة بشكل معتبر.[28]

التخزين، التحرير والاسترداد

رسم تخطيطي لمشبك دوباميني الفعل، يُظهر الآليتين التخليقية والأيضية بالإضافة إلى الأشياء التي يمكن أن تحدث بعد التحرير.
معالجة الدوبامين في المشبك. بعد تحرير الدوبامين يمكن إما استرداه مجددا بواسطة الطرف قبل المشبكي، أو تفكيكه بواسطة الإنزيمات.
TH: هيدروكسيلاز التيروزين
DOPA: ليفودوبا
DAT: ناقل الدوبامين
DDC: نازعة كربوكسيل دوبا
VMAT: ناقل أحادي الأمين حويصلي 2
MAO: أكسيداز أحادي الأمين
COMT: ناقل كاتيكول-و-مثيل
HVA: حمض الهوموفانيليك

داخل الدماغ، يعمل الدوبامين كناقل عصبي ومعدل عصبي ويتم التحكم فيه عبر مجموعة من الآليات الشائعة عند جميع النواقل العصبية أحادية الأمين.[17] بعد التخليق، يُنقل الدوبامين من العصارة الخلوية في حويصلات مشبكية عبر ناقل مذاب وهو الناقل أحادي الأميني الحويصلي VMAT2.[29] يُخزن الدوبامين في هذه الحويصلات حتى يُطرح في الشق المشبكي. في معظم الحالات، يحدث تحرير الدوبامين عبر عملية تسمى الإيماس والتي تحدث بسبب جهود الفعل، لكن يمكن أن يحدث كذلك بسبب نشاط مستقبل مرتبط بحمض نزر،TAAR1.[27] مستقبل الـTAAR1 ذو ألفة عالية للدوبامين، الأمينات النزرة وبعض مستبدلات الأمفيتامين المتواجدة على طول الأغشية في الوسط داخل الخلوي الخاص بالعصبون قبل المشبكي،[27] يمكن أن يُعدِّل تنشيط المستقبل تأشير الدوبامين عبر إحداث تثبيط استرداد الدوبامين ونقل عكسي له وكذلك تثبيط النشاط العصبوني عبر آليات متنوعة.[27][30]

عندما يبلغ الدوبامين المشبك، يرتبط بمستقبلات الدوبامين وينشطها.[31] يمكن أن تكون هذه الأخيرة مستقبلات دوبامين بعد-مشبكية تتواجد في الزائدة الشجرية (العصبون بعد المشبكي)، أو مستقبلات ذاتية قبل مشبكية (مثل مستقبِلي: D2sh وD3 قبل المشبكي) تتواجد على غشاء محوار طرفي (العصبون قبل الشبكي).[17][31] بعد أن يحصل العصبون بعد المشبكي على جهد فعل، تفك جزيئات الدوبامين بسرعة ارتباطها بالمستقبلات ويُعاد امتصاصها إلى العصبون قبل المشبكي عبر استردادٍ بواسطة ناقل الدوبامين أو ناقل الغشاء البلازمي أحادي الأمين.[32] حين يعود الدوبامين إلى العصارة الخلوية، إما أن يفكك بواسطة أكسيداز أحادي الأمين أو يعاد شحنه في حويصلات بواسطة VMAT2 من أجل توفيره لإفرازات مستقبلية.[29]

في الدماغ، يتم التحكم بمستوى الدوبامين خارج الخلوي عبر آليتين: انتقال طوري وتوتري.[33] يحدث تحرير (إفراز) الدوبامين الطوري -كما هو الحال عند تحرير معظم النواقل العصبية بالجهار العصبي- مباشرة بفعل بالجهود في العصبونات المحتوية على الدوبامين.[33] ويحدث انتقال الدوبامين التوتري حين تُحرَّر كميات صغيرة من الدوبامين من دون أن تسبقها جهود فعل قبل مشبكية.[33] يُنظَّم الانتقال التوتري بواسطة عوامل متنوعة منها: نشاط عصبونات أخرى واسترداد الناقل العصبي.[33]

الجهاز العصبي

المقالة الرئيسة: مسارات دوبامينية

داخل الدماغ، يلعب الدوبامين أدوارا مهمة في وظائف تنفيذية، التحكم في الحركة، التحفيز، التيقظ، التعزيز والمكافأة، وكذلك في الوظائف منخفضة المستوى مثل: إفراز الحليب، الارتضاء الجنسي، والغثيان. مسارات ومجموعات الخلية الدوبامينية تشكل نظام الدوبامين وهو نظام تعديلي عصبي

العصبونات دوبامينية الفعل ( الخلايا العصبونية المنتجة للدوبامين) قليلة العدد نسبيا (حوالي 400 ألف في الدماغ البشري[34]) وأجسامها الخلوية محصورة في مجموعات بمناطق معدودة وصغيرة نسبيا في الدماغ.[35] لكن محواراتها تمتد إلى عدة مناطق أخرى من الدماغ وتمارس تأثيرات قوية على أهدافها.[35] تمت موضعة (تحديد موضع) هذه الخلايا دوبامينية الفعل أول مرة سنة 1964 بواسطة أنيكا دالستروم وكجيل فوكس اللذان رمزا لها بحروف A (إشارة إلى aminergic أي أمين الفعل أو تنتج أمينات).[36] في مخططهما، تحتوي المواقع من A1 حتى A7 على الناقل العصبي نورإبينفرين، بينما تحتوي المناطق A8 حتى A14 على الدوبامين. المناطق الدوبامينية الفعل التي تم تحديدها هي: المادة السوداء (المجموعتين 8 و9)، المنطقة السقيفية البطنية (المجموعة 10)، تحت المهاد الخلفي (المجموعة 11)، النواة المقوسة (مجموعة 12)، المنطقة العائرة (المجموعة 13) والنواة المحيطة بالبطين (المجموعة 14).

المسارات الرئيسية للدوبامين. كجزء من مسار مكافأة (en)، يُخلَّق الدوبامين في أجسام عصبونية في المنطقة السقيفية البطنية ويُحرَّر في النواة المتكئة والقشرة أمام الجبهية. الوظائف الحركية للدوبامين مرتبطة بمسار آخر، مع أجسام عصبونية في المادة السوداء التي تخلق وتحرر الدمابين في الجسم المخطط.

المادة السوداء هي منطقة صغيرة وسط الدماغ وأحد مكونات العقد القاعدية، وتتكون من جزئين منطقة إدخال تسمى الجزء المكتنز ومنطقة إخراج تسمى الجزء الشبكي. تتواجد العصبونات المنتجة للدوبامين بشكل أساسي في الجزء المكتنز (مجموعة الخلية A8) وبجوارها (المجموعة A9).[35] لدى البشر، تعلب العصبونات المنتجة للدوبامين الممتدة من المادة السوداء إلى الجسم المخطط الظهري عبر المسار السودائي المخططي دورا معتبرا في وظيفة الحركة وفي تعلم مهارات حركية جديدة.[37] هذه العصبونات حساسة ومعرضة بشكل خاص للتضرر، وينتج عن موت كمية كبيرة منها متلازمة باركنسونية.[38]

المنطقة السقيفية البطنية (VTA) هي منطقة أخرى في وسط الدماغ، تمتد أبرز مجموعات عصبونات VTA المنتجة للدوبامين إلى القشرة الجبهية الأمامية عبر المسار الوسط قشري، كما تمتد مجموعة أخرى صغيرة إلى النواة المتكئة عبر المسار الوسط طرفي. يسمى هذان المساران معا الامتداد الوسط قشري طرفي.[35][37] ترسل الـVTA كذلك امتدادات دوبامينية الفعل نحو اللوزة الدماغية، التلفيف الحزامي، الحصين والبصلة الشمية.[35][37] تلعب العصبونات الوسط قشرية طرفية دورا في المكافأة وجوانب تحفيز أخرى.[37]

يملك تحت المهاد الخلفي عصبونات دوبامينية تمتد إلى الحبل الشوكي لكن وظيفتها غير معروفة جيدا.[39] توجد بعض الأدلة على أن الاضطرابات في هذه المنطقة تلعب دورا في متلازمة تململ الساقين وهي حالة يعاني فيها المرضى من صعوبةٍ في النوم بسبب شعور قسري عارم لتحريك أجزاء الجسم باستمرار وخاصة القدمين.[39]

تملك النواة المقوسة والنواة المحيطة بالبطين في تحت المهاد عصبونات دوبامينية تشكل امتداد مهما عبر المسار الأحدوبي القمعي إلى الغدة النخامية، أين يؤثر على إفراز هرمون البرولاكتين.[40] الدوبامين هو المثبط العصبي الصماوي الأساسي لإفراز البرولاكتين من الغدة النخامية الأمامية.[40] يُفرَزالدوبامين المخلَّق بواسطة العصبونات في النواة المقوسة داخل الجهاز النخامي البوابي الخاص بالبارزة الناصفة، التي تزود الغدة النخامية.[40] الخلايا المفرزة للبرولاكتين وفي غياب الدوبامين تُفرز البرولاكتين باستمرار، ويقوم الدوبامين بتثبيط هذه العملية.[40] في سياق تنظيم إفراز البرولاكتين، يسمى الدوبامين عامل تثبيط البرولاكتين، الهرمون المثبط للبرولاكتين، أو برولاكتوستاتين (مثبط البرولاكتين).[40]

تمتد المنطقة العائرة الواقعة بين النواة المقوسة والنواة المحيطة بالبطين إلى عدة مناطق من تحت المهاد وتشارك في التحكم بالهرمون المطلق للغونادوتروبين الضروري لتنشيط نمو الأجهزة التناسلية الذكرية والأنثوية.[40]

تتواجد مجموعة إضافية من العصبونات المفرِزة للدوبامين في شبكية العين.[41] هذه العصبونات هي خلايا أماكرين ويعني ذلك أنها لا تملك محوارات،[41] وتحرر الدوبامين إلى الوسط خارج الخلوي وهي نشطة بشكل خاص خلال ساعات النهار وتصبح ساكتة في الليل.[41] يعمل هذا الدوبامين الشبكي على تحسين نشاط الخلايا المخروطية في الشبكية مع تثبيط الخلايا العصوية من أجل زيادة التحسس للألوان والتباين في حالة الضوء الساطع، على حساب تحسس منخفض حين يكون الضوء خافتا.[41]

العقد القاعدية

المسارات الرئيسية للعقد القاعدية. المسار دوباميني الفعل من الجزء المكتنز في المادة السوداء إلى الجسم المخطط موضَّحٌ بأزرق فاتح.

أكبر وأهم مصادر الدوبامين في الفقاريات هي المادة السوداء والمنطقة السقيفية البطنية، ولهاتين البُنيتين صلة وثيقة ببعضهما ودور وظيفي متماثل في العديد من النواحي.[35] فكلاهما مكوِّن من مكونات العقد القاعدية والتي هي شبكة معقدة من البُنى المتواجدة أساسا في قاعدة الدماغ الأمامي.[35] أكبر مكون للعقد القاعدية هو الجسم المخطط.[42] ترسل المادة السوداء امتدادات دوبامينية الفعل إلى الجسم المخطط الظهري، في حين ترسل المنطقة السقيفية البطنية امتدادا دوباميني الفعل من نوع مماثل إلى الجسم المخطط البطني.[35]

التقدم في فهم وظائف العقد القاعدية كان بطيئا. [42] تقترح أشهر الفرضيات -المصرح بها على نطاق واسع- أن القعد القاعدية تلعب دورا رئيسيا في اختيار الفعل.[43] تقترح نظرية اختيار الفعل في أبسط هيئاتها أنه حين يكون شخص أو حيوان في وضعية يجب عليه فيها القيام بفعل من عدة أفعال ممكنة، يحدد النشاط في العقد القاعدية أيّ فعل سيتم تنفيذه عبر تحرير ذلك الفعل من التثبيط مع الاستمرار في منع أنظمة الفعل الأخرى التي إن تم تنشيطها ستقوم بتوليد أفعال منافِسة.[44] وعليه فالعقد القاعدية -في هذا المفهوم- مسؤولة على بدء التصرفات والأفعال لكن ليس على تفاصيل طريقة تنفيذها، بعارة أخرى تشكل العقد القاعدية نظام اتخاذ قرار.[44]

يمكن تقسيم العقد القاعدية إلى عدة قطاعات، لكل واحد منها دور في التحكم بنوع معين من الأفعال.[45] تعمل القطاعات البطنية من العقد القاعدية (تحتوي على الجسم المخطط البطني والمنطقة السقيفية البطنية) على أعلى مستوى في الهرمية، وتختار الأفعال على مستوى الكائن بأكمله. [44] أما القطاعات الظهرية (تحتوي على الجسم المخطط الظهري والمادة السوداء) فتعمل على مستويات منخفضة وتختار عضلات وحركات محددة تُستخدم لتنفيذ نمط سلوك معين.[45]

يساهم الدوبامين في عملية اختيار الفعل على الأقل بطريقتين مهمتين. الأولى، أنه يحدد "العتبة" لبدء الأفعال.[43] كلما كان نشاط الدوبامين أعلى كلما قل الدافع المطلوب لاستثارة تصرف معين.[43] كنتيجة لذلك، تقود مستويات الدوبامين المرتفعة إلى مستويات مرتفعة من النشاط الحركي والسلوك الاندفاعي، أما المستويات المنخفظة من الدوبامين فتقود إلى فتور وردات فعل بطيئة.[43] يتميز مرض باركنسون -الذي تكون فيه مستويات الدوبامين في مسار المنطقة السوداء منخفظة بشكل كبير- بالتيبس وصعوبة في بدء الحركة، لكن حين يواجه الأشخاص المصابين به محفزا قويا مثل خطر كبير فإن تصرفاتهم يمكن أن تكون قوية ونشيطة كنظيراتها لدى الأصحاء.[46] عكسيا، يمكن للعقارات التي تزيد إفراز الدوبامين مثل الكوكايين أو الأمفيتامين أن تنتج مستويات نشاط حادة -بما في ذلك عند الدرجات القصوى- هيجان نفسي حركي وحركات نمطية.[47]

التأثير الثاني المهم للدوبامين هو أنه يعمل كإشارة "تعليم".[43] حين تتبع فعلا ما زيادةٌ في نشاط الدوبامين فذلك يعني أن مسار العقد القاعدية تم تعديله بطريقة تجعل نفس الاستجابة أسهل للاستثارة حين تحدث وضعيات مماثلة في المستقبل.[43] هذا نوع من الإشراط الاستثابي ويلعب فيه الدوبامين دور إشارة المكافأة.[44]

المكافأة

توضيح لنُظُم المكافأة دوبامينية الفعل.

في اللغة المستخدمة لمناقشة نظام المكافأة، المكافأة هي الخاصية الجاذبة والمحفزة في المنبه والتي تحث على سلوك اشتهائي (ويعرف كذلك بسلوك التقرب) وسلوك استهلاكي.[48] المنبه المكافِئ هو المنبه الذي يحث الكائن على الاقتراب منه واختيارِ استهلاكه.[48] اللذة، التعلم (الكلاسيكي والإشراط الاستثابي) وسلوك التقرب هي الوظائف الثلاثة للمكافأة.[48] بصفتها جانبا ومظهرا للمكافأة توفر اللذة تعريفا للمكافأة، لكن رغم كون جميع المنبهات التلذذية مكافِئة؛ ليست كل المنبهات المكافِئة تلذذية (مثل المكافآت الخارجية كالنقود).[48][49] يُعكَس الجانب التحفزي أو الترغيبي للمنبهات المكافِئة عبر سلوك التقرب الذي تستحِثُّه، في حين أن اللذة الناتجة من المكافآت الداخلية تنتُج من استهلاك هذه المكافآت بعد الحصول عليها.[48] من النماذج النفسية العصبية التي تميز هذين المكونين للمنبه الداخلي المكافِئ هو نموذج التميزالتحفيزي الذي تقابل فيه "الرغبة" أو التوق (وبشكل أقل "السعي"[50]) السلوك الاشتهائي أو التقربي في حين يقابل "الولع" أو اللذة السلوك الاستهلاكي.[48][4][51] لدى البشر المدمنين للعقاقير، "الرغبة" تصبح منفصلة عن "الولع" مع ازدياد الرغبة في تعاطي العقاقير، في حين أن اللذة المتحصل عليها من التعاطي تنخفض بسبب تحمل الدواء.[4]

داخل الدماغ، يعمل الدوبامين جزئيا كإشارة مكافأة عامة. تُشفر استجابةُ دوبامينٍ أوليةٍ لمنبه مكافئٍ معلومة حول تميز، قيمة، وسياق المكافأة.[48] في سياق التعلم المتصل بالمكافأة، يعمل الدوبامين كذلك كإشارة خطأِ التنبؤِ بالمكافأة، ويعني ذلك مقدار ودرجة عدم توقع قيمة المكافأة.[48] تبعا لهذه الفرضية الخاصة بولفرام شولتز، لا تُنتِج المكافآت المتوَقَّعَة استجابةَ دوبامينٍ أساسيةٍ ثانيةٍ في بعض الخلايا دوبامينية الفعل، لكن المكافآت غير المتوَقَّعة أو المكافآت ذات مقدار أكبر من المتوقع تُنتج زيادة وجيزة البقاء في الدوبامين المشبكي، بينما يسبب إغفال مكافأة متوقَّعَة انخفاضا في تحرير الدوبامين إلى أقل من معدل الخلفية.[48] حصلت فرضية "خطأ التنبؤ" على اهتمام خاص من علماء بيولوجيا الأعصاب الحاسوبية، لأن هنالك طريقةُ تعلمٍ حاسوبيةٍ مؤثرةٍ تعرف باسم تعلم الفرق الزمني تستخدِم بشكل كبير إشارة تُشفِّر خطأ التنبؤ.[48] قاد هذا التقارب بين الفرضية والبيانات إلى تآثرات خصبة بين علماء بيولوجيا الأعصاب وعلماء الحاسوب المهتمين بتعلم الآلة.[48]

تُظهِر أدلة من تسجيلات مسرى مكروي من أدمغة حيوانات أن عصبونات الدوبامين في المنطقة السقيفية البطنية (VTA) والمادة السوداء تُنشَّط بقوة بواسطة مجموعة متنوعة من أحداث المكافأة.[48] عصبونات الدوبامين المستجيبة للمكافأة هذه في السقيفية البطنية والمادة السوداء حاسمة للإدراك المتعلق بالمكافأة وتعمل كمكون مركزي لنظام المكافأة.[4][52][53] تختلف وظيفة الدوبامين في كل امتدادٍ محواريِّ من السقيفية البطنية والمادة السوداء،[4] على سبيل المثال يُعيِّن امتداد صدفة النواة المتكئة في السقيفية البطنية التميز المُرغِب "رغب" للمنبهات المكافئة والإشارات المرتبطة بها، وتُحَدِّث القشرة الجبهية الحجاجية الخاصة بالسقيفية البطنية قيمة الأهداف المختلفة تماشيا مع تميزها المرغِب، تتوسط امتدادات لوزة السقيفية البطنية وحُصَيْنِها تقوية الذكريات المتعلقة بالمكافأة، لكلا مسارَيْ لب النواة المتكئة الخاصة بالسقيفية البطنية والجسم المخطط الخاص بالمادة السوداء دورٌ في تعلم الاستجابات الحركية التي تسهل اكتساب منبهات مكافئة.[4][54] يبدو أن لبعض النشاط داخل امتدادات السقيفية البطنية دوبامينية الفعل صلة بالتنبؤ بالمكافأة كذلك.[4][54]

اللذة

في حين أن للدوبامين دور مركزي في إحداث "الرغبة" المرتبطة باستجاباتِ تصرفٍ تقربِيٍّ أو اشتهائِيٍّ للمنبهات المكافئة، أظهرت دراسات مفصلة أن الدوبامين لا يمكن مساواته ببساطة "بالولع" التلذذي أو المتعة، كما تَبينَ من استجابة السلوك الاستهلاكي.[49] للانتقال العصبي للدوبامين دور في بعض -وليس كل- جوانب الإدراك المتعلق باللذة، وذلك لأن مراكز اللذة حُدّدت داخل نظام الدوبامين (صدفة النواة المتكئة) وخارجه (الشاحبة البطنية والأنوية شبه العضدية).[49][51][55] على سبيل المثال، التنبيه الكهربائي المباشر لمسارات الدوبامين باستخدام أقطاب كهرباية مزروعة في الدماغ يتم الإحساس به على أنه تلذذي، والعديد من أنواع الحيوانات مستعدة وراغبة في العمل للحصول عليه.[56] تُخفِض الأدوية المضادة للذهان مستويات الدوبامين وتميل إلى إحداث انعدام التلذذ، وهو انخفاض في القدرة على الشعور باللذة.[57] تزيد العديد من الأفعال اللذية مثل الجماع، الأكل، ولعب ألعاب الفيديو من إفراز الدوبامين.[58] تؤثر جميع العقاقير التي يمكن إدمانها بشكل مباشر أو غير مباشر على الانتقال العصبي للدوبامين في النواة المتكئة،[4][56] وتزيد هذه العقاقير حين يتم تناولها بصفة متكررة بجرعات مرتفعة التركيز من "الرغبة" إليها مؤدية إلى تعاطٍ قهري وإدمان، وذلك عبر تحسسٍ لتميُّز تحفيزي محتمل.[51] العقاقير التي تزيد من تراكيز الدوبامين المشبكي تحتوي منبهات نفسية مثل الميثامفيتامين والكوكايين. تُنتج هذه المنبهات سلوكات "رغبة"، لكنها لا تعدل بشكل كبير تعابير اللذة أو تغير مستويات الشبع.[51][56] مع ذلك، تحدث العقاقير الأفيونية مثل الهيروين والمورفين زيادات في مقدار سلوكي "الولع" و"الرغبة".[51] فضلا عن ذلك، الحيوانات التي أصبح فيها مسار الدوبامين السقيفي البطني غير نشط لا تطلب وتسعى للحصول على الطعام، وستموت جوعا إن تركت لوحدها، لكن إن وُضِع الطعام في أفواهها ستقوم باستهلاكه وإبداء تعابير عن اللذة.[59]

وجدت دراسة بتاريخ جانفي 2019 والتي قيّمت تأثير سلف الدوبامين (لي- دوبا)، ومضاد الدوبامين (ريسبيريدون)، وعلاج وهمي على استجابات المكافأة بالنسبة للموسيقى - بما في ذلك مقدار اللذة التي شُعِر بها أثناء الرِعشة، كما قيست بواسطة تغيُّرات في نشاط كهربية الجلد وكذلك التقديرات الذاتية؛ أن التلاعب بالانتقال العصبي للدوبامين ثنائي الاتجاه يُنظّم إدراك اللذة (خاصة التاثير التلذذي للموسيقى) لدى البشر.[60][61] أوضحت الدراسة أن زيادة الانتقال العصبي للدوبامين تعمل كشرط حتمي في الاستجابات التلذذية الممتعة نحو الموسيقى لدى البشر [60][61]

خارج الجهاز العصبي

لا يتجاوز الدوبامين حاجز الدماغ-الدم، لذا فإن تخليقه ووظائفه في الأعضاء الطرفية مستقل إلى حد كبير عن تخليقه ووظائفه في الدماغ.[21] تدور كمية معتبرة من الدوبامين في الدورة الدموية لكن وظيفته هنالك ليست واضحة بالكامل.[22] يتواجد الدوبامين في بلازما الدم بمستويات مقاربة لمستويات إبينيفرين، لكن لدى البشر أزيد من 95% من الدوبامين الموجود في البلازما هو على شكل كبريتات الدوبامين، وهو مرافق ينتجه إنزيم ناقلة السلفات 1A3/1A4 العاملة على الدوبامين الحر.[22] تُخلّق معظم كبريتات الدوبامين هذه في المسراق الذي يحيط بأجزاءٍ من الجهاز الهضمي.[22] يُعتقد أن تخليق كبريتات الدوبامين آلية لإزالة سُمِيّة الدوبامين الذي تم تناوله عبر الطعام أو إنتاجه عبر عملية هضمية، فمستويات البلازما منه تتضاعف أكثر من 50 مرة بعد تناول وجبة.[22] كبريتات الدوبامين ليس لها دور بيولوجي معروف ويتم طرحها في البول.[22]

يمكن أن تُخلَّق الكمية الصغيرة نسبيا للدوبامين غير المرافق في مجرى الدم بواسطة الجهاز العصبي الودي، الجهاز الهضمي، أو ربما أعضاء أخرى.[22] ويمكن أن يعمل على مستقبلات الدوبامين في الأنسجة الطرفية، أو يتعرض للأيض أو يُحوَّل إلى نورإبينفرين بواسطة إنزيم بيتا-هيدروكسيلاز الدوبامين الذي يُفرَز في مجرى الدم بواسطة لب الغدة الكظرية.[22] تتواجد بعض مستقبلات الدوبامين في جدران الشرايين، أين تعمل كموسع وكمثبط لإفراز النورإبينفرين.[62] قد تُنشَّط هذه الاستجابات بواسطة إفراز الدوبامين من الجسم السباتي تحت ظروف انخفاض الأكسجين، لكن من غير المعروف إن كانت مستقبلات الدوبامين الشريانية تقوم بأدوار بيولوجية مفيدة أخرى.[62]

فضلا عن دوره في تعديل تدفق الدم، توجد العديد من الأجهزة التي يدور فيها الدوبامين بمناطق محدودة ويؤدي وظيفة إفراز خارجي أو تأشير نظير صماوي.[22] من الأجهزة الملحقة التي يعلب فيها الدوبامين دورا مهما كذلك: الجهاز المناعي، الكلية والبنكرياس.

يعمل الدوبامين في الجهاز المناعي عبر المستقبلات المتواجد في الخلايا المناعية وخاصة الخلايا اللمفاوية.[63] يمكن للدوبامين كذلك التأثير على الخلايا المناعية في الطحال، نخاع العظام، وجهاز الدوران.[64] فضلا عن ذلك، يمكن تخليق الدوبامين وإفرازه بواسطة الخلايا المناعية في حد ذاتها.[63] التأثير الرئيسي للدوبامين على الخلايا اللمفاوية هو تخفيض مستوى تنشيطها، والدلالة الوظيفية لهذا النظام غير واضحة، لكنه يوفر طريقة ممكنة لحدوث تآثرات بين الجهاز العصبي والجهاز المناعي، وقد يكون له دور في بعض اضطرابات المناعة الذاتية.[64]

يتواجد النظام الكلوي دوباميني الفعل في خلايا الكليون بالكلية، أين تتواجد جميع الأنواع الفرعية من مستقبلات الدوبامين.[65] يُخلَّق الدوبامين هنالك أيضا بواسطة خلايا الكليون ويتم تفريغه في السائل الكليوني. تشمل وظائفه كذلك زيادة تزويد الكليتين بالدم، زيادة معدل الترشيح الكبيبي، وزيادة طرح الصوديوم في البول. ومنه، يمكن أن تقود عيوب في عمل الدوبامين الكلوي إلى انخفاض في طرح الصوديوم وزيادة في تطور ارتفاع ضغط الدم. يوجد دليل قوي على أنه يمكن أن ينتج عن أخطاءٍ في تخليق الدوبامين أو في مستقبلاته عددٌ من الأمراض بما في ذلك الإجهاد التأكسدي والاستسقاء وإما ارتفاع ضغط الدم الوراثي أو الأساسي. يمكن للإجهاد التأكسدي أن يسبب بدوره ارتفاع ضغط الدم.[66] يمكن أن تحدث عيوب في هذا النظام بسبب عوامل وراثية أو ضغط الدم المرتفع.[67]

دور الدوبامين في البنكرياس معقد نوعا ما. يتكون البنكرياس من جزئين: خارجي وصماوي. يخلِّق الجزء الخارجي ويفرز إنزيمات هضمية ومواد أخرى -بما في ذلك الدووبامين- في الأمعاء الدقيقة.[68] وظيفة هذا الدوبامين المفرز بعد دخوله الأمعاء الدقيقة غير واضحة تماما، ومن الاحتمالات أنه يحمي الغشاء المخاطي المعوي من التضرر ويخفض من الحركة المعدية المعوية (وهي المعدل الذي يتحرك به المحتوى داخل الجهاز الهضمي).[68]

تشكِّل جزر لانغرهانس الجزء الصماوي من البنكرياس وتقوم بتخليق وطرح هرمونات منها الإنسولين إلى مجرى الدم.[68] يوجد دليل على أن خلايا بيتا في هذه الجزر التي تخلق الأنسولين تحتوي على مستقبلات دوبامينية، وأن الدوبامين يعمل على تخفيض كمية الأنسولين التي تفرزها.[68] مصدر الدوبامين فيها غير معروف بوضوح، ويمكن أن يأتي من الدوبامين الذي يسري في مجرى الدم والذي مصدره الجهاز العصبي الودي، أو ربما يتم تخليقه محليا بواسطة أنواع أخرى من الخلايا البنكرياسية.[68]

الاستخدامات الطبية

المقالة الرئيسة: دوبامين (دواء)
Dopamine HCl preparation, single dose vial for intravenous administration.
تحضير دوبامين HCl، تؤخذ جرعة قنينة واحدة عبر الحقن الوريدي.

يُباع الدوبامين كدواء مُصنَّعٍ تحت الأسماء التجارية: إنتروبين، دوباستات وريفيمين وأسماء أخرى. وهو في قائمة الأدوية الأساسية النموذجية لمنظمة الصحة العالمية.[69] يُستخدم في الغالب كدواء محفز في علاج انخفاض ضغط الدم الحاد، انخفاض معدل دقات القلب، وتوقف القلب، وهو مهم بشكل خاص في معالجة هذه الأمراض لدى الأطفال حديثي الولادة.[70] يُعطى الدوبامين عبر الحقن في الوريد، وبما أن عمر النصف الخاص به في البلازما قصير جدا -حوالي دقيقة واحدة عند البالغين، دقيقتين لدى الرُّضع وحتى خمس دقائق لدى الخُدَّج- فعادة ما يُعطى عبر تستيل وريدي مستمر بدل حقنة واحدة.[71]

اعتمادا على الجرعة، تشمل تأثيرات الدوبامين: زيادة في طرح الكلى للصوديوم، زيادة في التبول، زيادة في معدل دقات القلب وزيادة في ضغط الدم.[71] عند تناوله بجرعات منخفضة، يعمل عبر الجهاز العصبي الودي لزيادة قوة تقلصات عضلة القلب ومعدل دقاته، ومنه زيادة النتاج القلبي وضغط الدم.[72] يمكن للجرعات العالية كذلك التسبب في تضيق الأوعية التي تسبب بدورها ضغط الدم.[72][73] تقول كتب طبية قديمة أن الجرعات المنخفضة جدا يمكن أن تحسن عمل الكلية من دون آثار جانبية أخرى، لكن خلُصت مراجعات حديثة إلى أن الجرعات المنخفضة بذلك القدر ليست فعالة ويمكن أن تكون ضارة في بعض الأحيان.[74] في حين أن بعض التأثيرات تظهر من تنبيه مستقبلات الدوبامين، تنتج التأثيرات الرئيسية في القلب والأوعية الدموية من الدوبامين العامل على المستقبلات α1 وβ1 وβ2 أدرينالية الفعل.[75][76]

تشمل التأثيرات الجانبية للدوبامين: تأثيرات سلبية على وظيفة الكلية ودقات قلب غير منتظمة. تم تحديد الـLD50 أو الجرعة المميتة التي يُتَوقع أن تكون مميتة لـ 50% من متناوليها عند: 59 ملغ/كلغ (فأر، حقن وريدي)، 95 ملغ/كلغ (فأر، حقن داخل الصفاق)، 163 ملغ/كلغ (جرذ، حقن داخل الصفاق)، 79 ملغ/كلغ (كلب، حقن وريدي).[77]

تتوفر هيئة مفلورة من ليفودوبا تُعرف باسم فلورودوبا للاستخدام في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني لتقييم وظيفة مسار السوداوي المخططي.[78]

أمراض، اضطرابات، وعلم العقاقير

المقالة الرئيسة: قائمة الأدوية الدوبامينية

يلعب نظام الدوبامين دورا مركزيا في العديد من الأمراض الطبية بما في ذلك مرض باركنسون، اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط، متلازمة توريت، الفصام، الاضطراب ثنائي القطب والإدمان. فضلا عن الدوبامين بحد ذاته، توجد العديد من العقاقير التي تعمل على أنظمة الدوبامين في أجزاء متنوعة من الدماغ أو الجسم، ويُستخدم بعضها لأغراض طبية أو ترفيهية. طور علماء الكيمياء العصبية كذلك مجموعة متنوعة من عقاقير الأبحاث التي يرتبط بعضها بألفة عالية مع أنواع محددة من مستقبلات الدوبامين وتعمل إما على تفعيل أو تعطيل تأثيراتها، والعديد من العقاقير التي تؤثر على جوانب أخرى من فيسيولوجية الدوبامين،[79] بما في ذلك مثبطات ناقل الدوبامين، مثبطات ناقل أحادي الأمين الوعائي، ومثبطات الإنزيم.

تشيخ الدماغ

المقالة الرئيسة: تشيخ الدماغ

ذكرت العديد من الدرسات انخفاضا متعلقا بالعمر في تخليق الدوبامين وكثافة مستقبلات الدوبامين (عدد المستقبلات) في الدماغ.[80] وقد تبين أن هذا الانخفاض يحدث في منطقة الجسم المخطط والقشرة الخارجية له.[81] كما تم توثيق انخفاضات في المستقبلات D1 وD2 وD3.[82][83][84] يُعتقد أن انخفاض الدوبامين مع تقدم العمر مسؤول عن العديد من الأعراض العصبية التي يزيد تواترها مع العمر، مثل انخفاض مدى تحريك الذراع وزيادة في التقبض.[85] يمكن أن تسبب تغيراتُ مستويات الدوبامين كذلك تغيراتٍ في المرونة الإدراكية ذات علاقة بالعمر.[85]

تُظهر نواقل عصبية أخرى مثل سيروتونين وحمض الجلوتاميك كذلك انخفاضا في التخليق مع تقدم السن.[84][86]

تصلب متعدد

أفادت دراسات أن اختلال التوازن في الدوبامين يؤثر على التعب في التصلب المتعدد.[87] يمنع الدوبامين لدى المرضى بالتصلب المتعدد إنتاج إنترلوكين 17 وIFN-γ بواسطة خلايا الدم المحيطية وحيدة النواة.[88]

مرض باركنسون

مرض باركنسون هو اضطراب متعلق بالعمر يتميز باضطرابات في الحركة مثل: تيبس الجسم، بطء الحركة، وارتعاش الأطراف أثناء عدم استخدامها.[46] في المراحل المتقدمة يتطور المرض إلى الخرف ثم إلى الوفاة في النهاية.[46] تحدث الأعراض الأساسية بسبب فقدان الخلايا المفرِزة للدوبامين في المادة السوداء.[89] هذه الخلايا الدوبامينية عرضة بشكل خاص للتضرر، ويمكن أن تؤدي العديد من التضرارات بما في ذلك: التهاب الدماغ (كما وُضِّح في فيلم الإيقاظ)، الارتجاجات الرياضية المتكررة، وبعض أنواع التسممات الكيميائية مثل MPTP إلى خسارة معتبرة لهذه الخلايا تنتج عنها متلازمة باركنسون مماثلة في خصائصها الرئيسية لمرض باركنسون.[90] معظم حالات مرض باركنسون مجهولة السبب ولا يمكن فيها تحديد سبب موت الخلايا.[90]

العلاج الأكثر شيوعا واستخداما لمعالجة باركنسون هو وصف (تناول) لي-دوبا السلف الأيضي للدوبامين.[21] يحوَّل لي-دوبا إلى دوبامين في الدماغ وأنحاء مختلفة من الجسم بواسطة الإنزيم نازعة كربوكسيل دوبا.[20] يُستخدم مركب لي-دوبا بدل الدوبامين في حد ذاته لأنه -بخلاف الدوبامين- قادرٌ على تجاوز حاجز الدم-دماغ.[21] وغالبا ما يُوصف مع مثبط إنزيم لنزع كربوكسيل محيطي مثل كاربيدوبا أو بنسيرازيد، لتخفيض الكمية المحولة إلى دوبامين في المنطقة المحيطية وبالتالي زيادة كمية لي-دوبا التي تدخل إلى الدماغ.[21] حين يتم تناول لي-دوبا بانتظام لمدة طويلة، عادة ما تبدء مجموعة متنوعة من الآثار الجانبية غير السارة بالظهور مثل خلل الحركة، ورغم ذلك فإن لي-دوبا يعتبر أفضل خيار للعلاج الطويل الأمد لمعظم حالات مرض باركنسون.[21]

لا يمكن للعلاج بـ لي-دوبا استعادة الخلايا الدوبامينية المفقودة، لكنه يتسبب في إنتاج الخلايا المتبقية للمزيد من الدوبامين، ومنه تعويض الدوبامين المطلوب ولو بدرجة معينة.[21] في المراحل المتقدمة يبدأ العلاج بالفشل لأن فقدان الخلايا يكون حادا لدرجة أن الخلايا المتبقية لا يمكنها إنتاج الدوبامين بشكل كافٍ وذلك بغض النظر عن مستويات لي-دوبا.[21] بعض الأدوية التي تحسن من وظيفة الدوبامين مثل بروموكريبتين وبيرغوليد تُستخدم أحيانا كذلك لعلاج الباركنسونية، لكن في معظم الحالات يتجلى أن لي-دوبا يُعطي أفضل مفاضلة بين التأثيرات الإيجابية والتأثيرات الجانبية السلبية.[21]

الأدوية دوبامينية الفعل التي تُستخدم لعلاج مرض باركنسون يصاحبها في بعض الأحيان تطور متلازمة خلل تنظيم الدوبامين والتي تتضمن الاستخدام المفرط للدواء دوباميني الفعل والدواء الحاث على القيام القهري بنشاطات مكافأة طبيعية مثل القمار والجماع.[91][92] هذه التصرفات مماثلة للتصرفات الملاحظَة لدى الأفراد المرضى بإدمان سلوكي.[91]

إدمان العقاقير والمنشطات النفسية

يزيد الكوكايين من مستويات الدوبامين عبر إعاقة ناقلات الدوبامين التي تعيد نقل الدوبامين إلى النهاية المشبكية بعد إفرازه.
المقالة الرئيسة: إدمان

تمارس الكوكايين، مشتقات الأمفيتامين (بما في ذلك الميثامفيتامين)، آديرال، ميثيل فينيدات (المسوَّق باسم ريتالين أو كونسيرتا)، MDMA وغيرها من المنشطات النفسية تأثيراتها جزئيا أو كليا عبر زيادة مستويات الدوبامين في الدماغ عبر آليات متنوعة.[93] الكوكايين وميثيل فينيدات هي مركبات معيقة للنواقل أو مثبطات استرداد، تثبط بشكل غير تنافسي استرداد الدوبامين وهذا يتسبب في زيادة تراكيز الدوبامين في الشق المشبكي.[94][95]:54–58 مثل الكوكاين، يزيد كل من مشتقات الأمفيتامين والأمفيتامين تراكيز الدوبامين في الشق المشبكي، لكن بآليات مختلفة.[30][95]:147–150

تشمل تأثيرات المنشطات النفسية زيادة في معدل دقات القلب وحرارة الجسم والتعرق، تحسنات في اليقظة والانتباه والتحمل، زيادة في اللذة الناتجة عبر نشاطات مكافأة، وعند جرعات عالية هياج، قلق وحتى فقدان الارتباط بالواقع.[93] إمكانية إدمان العقاقير في هذه المجموعة عالية بسبب تأثيراتها التنشيطية على نظام المكافأة بواسطة الدوبامين في الدماغ.[93] مع ذلك بعض هذه العقاقير يمكن أن يكون مفيدا -عند جرعات منخفضة- لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط وكذلك النوم القهري.[96][97] من عوامل التفريق المهمة بين هذه العقاقير هو بداية ومدة تأثيراتها،[93] فالكوكايين يحدِث مفعوله بعد ثوانٍ من حقنه أو استنشاقه في هيئة قاعدة حرة وتدوم تأثيراته من 5 إلى 90 دقيقة.[98] هذه الوظيفة السريعة والقصيرة تجعل تأثيراته سهلة الملاحظة وتعطيه احتمالية إدمان عالية.[93] على العكس، ميثيل فينيدات المتناول على شكل حبوب يمكن أن يستغرق ساعتين ليصل إلى قمة مستوياته في مجرى الدم،[96] وحسب التكوين يمكن أن تدوم تأثيراته حتى 12 ساعة.[بحاجة لمصدر] هذه التأثيرات البطيئة والمستمرة تخفض من إمكانية إساءة الاستخدام وتجعل ميثيل فينيدات أكثر فائدة في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط.[96] [إخفاق التحقق]

هيدروكلوريد الميثامفيتامين المعروف كذلك بالميث البلوري.

تُحدث مجموعة متنوعة من العقاقير المسببة للإدمان زيادة في نشاط الدوبامين المتعلق بالمكافأة.[93] تعزز المنشطات مثل النيكوتين، الكوكايين والميثامفيتامين زيادة مستويات الدوبامين والتي تبدو أنها العامل الأساسي في التسبب بالإدمان. بالنسبة للعقاقير الأخرى المسببة للإدمان مثل هيروين أشباه الأفيونيات، مستويات الدوبامين المرتفعة في نظام المكافأة قد تلعب دورا صغيرا فقط في الإدمان.[99] حين يمر الأفراد المدمنون للمنشطات عبر فترة الامتناع، فإنهم لايشعرون بالمعاناة الجسدية المصاحبة للامتناع عن الكحول أو الأفيون، وبدل ذلك يشعرون باشتهاء ورغبة شديدة للمخدر تتميزها تهيج وتململ وأعراض تيقظ أخرى،[100] ناجمة عن إدمان نفسي.

يلعب نظام الدوبامين دورا حاسما في جوانب عدة من الإدمان. في المرحلة المبكرة، يمكن للفوارق الجينية التي تغيِّر التعبير عن مستقبلات الدوبامين في الدماغ التنبؤُ بما إذا كان الشخص سيجد المنشطات جذابة أو مكرِهة.[101] يُنتِج استهلاك المنشطات زيادة في مستويات الدوبامين في الدماغ تستمر من عدة دقائق إلى ساعات.[93] أخيرا، تثير الزيادة المزمنة في الدوبامين التي تصاحب الاستهلاك المتكرر لجرعات عالية من المنشط مجموعة متنوعة من التغيُّرات البنيوية في الدماغ والتي تكون مسؤولة عن السلوكات غير العادية التي تميز الإدمان.[102] معالجة إدمان المنشط صعبة جدا لأنه حتى لو توقف استهلاك المنشط فإن الرغبة الشديدة المصاحبة للامتناع النفسي لا تتوقف.[100] حتى حين يبدو أن الرغبة الشديدة قد اندثرت، يمكن أن تعاود الظهور عند مواجهة منبهات ذات صلة بالعقار مثل: الأصدقاء، الأماكن والحالات.[100] شبكات الترابط في الدماغ متشابكة بشكل كبير.[103]

الذهان والأدوية المضادة للذهان

المقالة الرئيسة: ذهان

اكتشف الأطباء النفسانيون في بداية العقد 1950 أن قسما من العقاقير المعروفة بالمضادات النمطية للذهان (المعروفة كذلك بالمهدئات الكبرى) فعالة غالبا في تخفيض الأعراض النفسية الخاصة بالفصام.[104] أدى إنتاج أول دواء مضاد للذهان وهو كلوربرومازين (ثورازين) في العقد 1950 إلى إطلاق سراح العديد من المرضى بالفصام من المصحات في السنوات التي تلت إنتاجه.[104] بحلول العقد 1970 فهم العلماء أن هذه المضادات النمطية للذهان تعمل كمناهضات لمستقبلات D2.[104][105] قاد هذا الفهم إلى ما يُزعم بأنه فرضية الدوبامين الخاصة بالفصام والتي تفترض أن السبب الرئيسي للفصام هو النشاط الفائق لأنظمة الدوبامين في الدماغ.[106] حصلت فرضية الدوبامين على دعم إضافي من ملاحظة أن الأعراض الذهانية كانت تزيد حدتها عند تناول المنشطات المحسِّنة لإنتاج الدوبامين مثل الميثامفيتامين، وأن هذه العقاقير يمكنها كذلك إحداث ذهان لدى الأشخاص الأصحاء إن تم تناولها بجرعات كبيرة كفاية.[106] خلال العقود الموالية تم تطوير مضادات نمطية للذهان أخرى ذات أعراض جانبية خطيرة أقل.[104] لا تعمل العديد من هذه الأدوية الجديدة مباشرة على مستقبلات الدوبامين، وبدل ذلك تُحدث تغييرات في نشاط الدوبامين بشكل غير مباشر.[107] استُخدمت هذه الأدوية كذلك لمعالجة ذهانات أخرى.[104] للأدوية المضادة للذهان تأثيرُ تثبيطٍ واسع على معظم أنواع السلوك النشط وتُخفض بشكل خاص سلوكي الوهام والتهيج المميزين للذهان الصريح.[105] رغم ذلك، لا يزال هناك خلاف كبير حول مقدار التحسن الذي يشعر به المريض المتناوِل لهذه الأدوية.[108]

تسببت ملاحظات لاحقة في فقدان فرضية الدوبامين لشعبيتها، على الأقل على هيئتها الأصلية البسيطة.[106] أحد الأسباب هو أن المرضى بالفصام لا يُظهِرون زيادة نمطية معتبرة في مستويات نشاط الدوبامين بالدماغ.[106] وربما أهم الأسباب هو أن تلك الأدوية التي تخفض نشاط الدوبامين غير جيدة إطلاقا لمعالجة الفصام: فهي لا تخفض سوى مجموعة فرعية من الأعراض في حين تنتج آثارا جانبية حادة قصيرة وطويلة المدى.[109] رغم ذلك، يستمر العديد من الأطباء النفسانيين وعلماء الأعصاب في الإيمان بأن سبب الفصام هو نوع من الاختلال الوظيفي لنظام الدوبامين.[104] مع تطور فرضية الدوبامين بمرور الوقت أصبحت أنواع الاختلالات الوظيفية التي تفترضها تميل لأن تكون معقدة وصعبة التمييز الإدراك.[104]

الانتشار الواسع لاستخدام مضادات الذهان مازال محل جدل منذ فترة طويلة،[108] وتوجد عدة أسباب لذلك: أولها أن المرضى المتناولين للأدوية المضادة للذهان يعتبرونها مُكرِّهة جدا لأنها تسبب بلادة عامة في الفِكر وتمنع القدرة على الشعور باللذة والمتعة.[110] ثانيها أنه من الصعب إظهار أنها تعمل بشكل محدد ضد سلوكات ذهانية بدل مجرد كبت جميع أنواع السلوك النشط.[108] ثالثها أنها يمكن أن تُحدث آثارا جانبية خطيرة تشمل زيادة الوزن، السكري، اضطرابات جنسية، تغيرات هرمونية ونوع خطير من اضطرابات الحركة يسمى خلل الحركة المتأخر.[109] بعض هذه الآثار الجانبية يمكن أن تستمر لمدة طويلة بعد التوقف عن تناول الدواء، ويمكن حتى أن تستمر بشكل دائم.[109]

اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط

للانتقال العصبي المتغير دور في اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) وهو حالة تصاحبها وظائف تنفيذية معتلة تؤدي بدورها إلى مشاكل في تنظيم الانتباه (تحكم انتباهي)، تثبيط السلوكات (تحكم تثبيطي)، نسيان الأحداث أو عدم الانتباه للتفاصيل (ذاكرة عاملة) ومشاكل أخرى.[111] توجد صلات جينية بين مستقبلات الدوبامين، ناقل الدوبامين والـADHD بالإضافة إلى صلات مع مستقبلات نواقل عصبية أخرى وناقلاتها.[112] العلاقة الأكثر أهمية بين الدوبامين والـADHD تتضمن العقاقير المستخدمة في علاجه.[113] بعض أكثر العوامل فعالية في علاج الـADHD هي المنشطات النفسية مثل ميثيل فينيدات (ريتالين، كونسيرتا) وأمفيتامين (آديرال، ديكسيدرين)، والعقاقير التي تزيد مستويات كلٍ من الدوبامين والنورإبينفرين في الدماغ.[113] التأثيرات السريرية لهذه المنشطات النفسية في معالجة اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط تتم عبر التفعيل غير المباشر لمستقبلات الدوبامين والنورإبينفرين، خاصة مستقبل الدوبامين D1 و المستقبل الأدرينالي A2 في القشرة أمام الجبهية.[111][114][115]

الألم

يلعب الدوبامين دورا في معالجة الألم في مناطق متعددة من الجهاز العصبي المركزي تشمل: النخاع الشوكي، السنجاية المحيطية، المهاد، العقد القاعدية والقشرة الحزامية.[116] لمستويات الدوبامين المنخفضة صلة بأعراض مؤلمة متواترة الحدوث في مرض باركنسون.[116] تظهر الانتقالات العصبية دوبامينية الفعل غير الطبيعية في عدة حالات سريرية مؤلمة منها: متلازمة الفم الحارق، الألم العضلي الليفي ومتلازمة تململ الساقين.[116]

الغثيان

يُحدَّد الغثيان والتقيؤ بشكل كبير بالنشاط في الباحة المنخفظة في بصلة جذع الدماغ بمنطقة تعرف باسم منطقة حث المستقبل الكيميائي.[117] تحتوي هذه المنطقة على كمية كبيرة من مستقبلات الدوبامين D2.[117] وكنتيجة لذلك، تكون لدى العقاقير التي تنشط مستقبلات D2 إمكانية عالية لإحداث الغثيان.[117] تشمل مجموعة العقاقير هذه بعض الأدوية التي توصف لمرض باركنسون وكذلك بعض محفزات الدوبامين مثل الآبومورفين.[118] في بعض الحالات، مناهضات المستقبل D2 مثل ميتوكلوبراميد مفيدة للاستعمال كمضادات للقيء.[117]

علم الأحياء المقارن

الأحياء الدقيقة

لا توجد تقارير على وجود الدوبامين في البكتريا العتيقة، ولكنه اكتشف في بعض أنواع البكتريا وفي بعض الكائنات الأولية مثل رباعية الغشاء.[119] ومن جهة أخرى، تحوي بعض أنواع البكتريا على كافة الإنزيمات المشابهة بالنسق للإنزيمات التي تستخدمها الحيوانات لاصطناع الدوبامين.[120] جرى اقتراح أن الحيوانات حصلت على آلية اصطناع الدوبامين من البكتريا عن طريق نقل الجينات الأفقي، الذي يمكن أن يكون قد حصلل بوقت متأخر نسبياً بالنسبة لزمن التطور، وربما يعود ذلك نتيجةً للتضمين التعايشي التكافلي للبكتريا في خلايا حقيقيات النوى التي شكلت خلايا المتقدرة (الميتوكندريون).[120]

الحيوانات

يستخدم الدوبامين ناقلاً عصبياً في معظم الحيوانات متعددة الخلايا.[121] ففي الإسفنجيات بين تقرير واحد على وجود الدوبامين، من غير الدلالة على دوره الوظيفي؛[122] إلا أنه بالمقابل توجد عدة تقارير على وجود الدوبامين في الجهاز العصبي للعديد من الأنواع الأخرى، ومن ضمنها قنديل البحر اللاسع والهيدرا والمرجان.[123] يشير هذا الأمر إلى أن ظهور الدوبامين ضمن النواقل العصبية يعود إلى أقدم أشكال الجهاز العصبي، وذلك تقديرياً إلى أكثر من حوالي 500 مليون سنة في العصر الكامبري.

يؤدي الدوبامين دور الناقل العصبي في الفقاريات وشوكيات الجلد ومفصليات الأرجل والرخويات والعديد من أنواع الديدان.[124][125] يقوم الدوبامين في أنواع الحيوانات التي تحويه بتعديل أو تحوير السلوك الحركي.[121] وفي عدد من الدراسات على النماذج الحية وجد أن الدوبامين يقلل من حركة الربداء الرشيقة، وهي نوع من أنواع الديدان الأسطوانية، لكنه يزيد من الحركات الباحثة عن الغذاء؛ أما في الديدان المسطحة فيعمل الدوبامين على زيادة الحركات اللولبية؛ أما في العلقيات فهو يثبط من السباحة، لكنه يحفز الزحف. أما في الفقاريات فهو يقوم في أغلبها بدور منشّط وله تأثير على تبدل السلوك وانتقاء التجاوب، وذلك بشكل مماثل لتأثيره في الثدييات.[121] وجد أيضاً أن للدوبامين في جميع مجموعات الحيوانات دور في التعلم بأسلوب المكافأة؛[121] وهذه الملاحظة تنسحب أيضاً على بعض أنواع اللافقاريات مثل الديدان والرخويات ومفصليات الأرجل مثل ذبابة الفاكهة الشائعة، والتي يمكن لها أن تدرّب لتكرر فعلاً ما، إذا كان يتبع بشكل متسق بزيادة مستويات الدوبامين.[121] كان يظن في البداية أن مفصليات الأرجل تمثل استثناءً لأثر الدوبامين على مملكة الحيوانات، إذ وجد البعض أن يعطي معها مفعولاً عكسياً، وأن نظام المكافأة كان يفعل بواسطة الأكتوبامين، وهو ناقل عصبي ذي صلة بالنورإبينفرين؛[126] إلا أن الدراسات الأخيرة على ذبابة الفاكهة بينت أن للدوبامين بالفعل دور بالتعلم وفق نظام المكافأة، وأن التحفيز باستخدام الأكتوبامين يعود إلى تنشيط العصبونات الدوبامينية.[126]

النباتات

يمكن أن يوجد الدوبامين في فاكهة الموز سواء في القشرة أو اللب.

تقوم أنواع مختلفة من النباتات باصطناع الدوبامين بدرجات مختلفة.[127] وجد أعلى تركيز لهذه المادة في الموز الأحمر والأصفر بمستويات تتراوح بين 40 إلى 50 جزء في المليون وزناً.[127] عثر على تراكيز من الدوبامين بحوالي جزء واحد في المليون أو أكثر بقليل في كل من البطاطا والأفوكادو والقنبيط الأخضر وكرنب بروكسل؛ بالمقابل فإن البرتقال والطماطم والسبانخ والفاصولياء وعدد من النباتات الأخرى تحوي مستويات من الدوبامين قابلة للقياس وتبلغ أقل من جزء واحد في المليون.[127] يصطنع الدوبامين في النباتات انطلاقاً من الحمض الأميني تيروسين، وذلك وفق آلية كيميائية حيوية شبيهة لما تجري في مملكة الحيوانات.[127] لم تتضح الصورة بعد بالنسبة لدور الدوبامين في النباتات، لكن توجد دلائل أنه يلعب دوراً في الاستجابة للعوامل المجهدة مثل العدوى البكترية، كما يقوم بدور عامل محفز للنمو في بعض الحالات، كما يقوم بتحوير وتعديل أسلوب استقلاب السكريات. رغم ذلك، فإن المستقبلات التي تتوسط القيام بهذه الأفعال لم تحدد بعد، لا هي ولا الآليات بين الخلوية التي تنشطها.[127] تُستقلَب هذه المادة في النباتات بعدة طرق بشكل ينتج الميلانين وعدد مختلف من أشباه القلويات كمنتجات ثانوية.[127] تعد مركبات الميلانين من المواد الصباغية الداكنة، والتي توجد في عدد كبير من أطياف الكائنات الحية،[128] وهي قريبة من حيث البنية الكيميائية من الدوبامين؛ كما يوجد نوع من الميلانين يعرف باسم «دوبامين-ميلانين» والذي يمكن اصطناعه من أكسدة الدوبامين بواسطة إنزيم تيروسيناز.[128] يستخدم بعض الدوبامين في النباتات غالباً مادة بادئة في اصطناع دوبامين-ميلانين.[129] هناك دلائل على وجود مادة دوبامين-ميلانين في الحيوانات. يعتقد أن الزخارف المعقدة على أجنحة الفراشات، وكذلك التخطيطات ذات اللونين الأبيض والأسود الموجودة على أجسام بعض يرقات الحشرات، هي ناتجة عن تراكمات بنيوية مهيكلة من مركب دوبامين-ميلانين.[130] لا ينتمي الميلانين الموجود في جسم الإنسان والمسؤول عن تدكين لون البشرة إلى الصنف المذكور آنفاً، إذ أنه يصطنع في الجسم عبر مسار يستخدم L-DOPA مادة بادئة وليس الدوبامين.[128] بالرغم من ذلك فإن هناك دلائل تشير إلى أن الميلانين العصبي الذي يسبب لون المادة السوداء في الدماغ، قد يكون ولو بجزء منه على الأقل مؤلفاً من دوبامين-ميلانين.[131]

لا يؤثر الدوبامين المستهلك غذائياً على الدماغ، لأنه لا يقدر على عبور الحاجز الدموي الدماغي؛[21] إلا أن هناك العديد من النباتات الحاوية على ليفودوبا (L-DOPA)، وهو طليعة الدوبامين الاستقلابية،[132] ووجد أعلى تراكيز منها في نبتة الميقونة، وخاصة الميقونة الشهوانية (الاسم العلمي: Mucuna pruriens)، والتي تستخدم مصدراً لها في صناعة العقاقير.[133] كما عثر على مستويات مرتفعة من ليفودوبا في نبات الفول، وذلك بشكل أكبر في القشور والأجزاء الأخرى من النبتة بالمقارنة مع الحبوب.[134] وجد أيضاً أن بذور أشجار السنا والبوهينيا تحوي كميات معتبرة من الليفودوبا.[132]

تاريخ الأبحاث

اصطنع الدوبامين لأول مرة سنة 1910 من الكيميائي جورج بارغر وزميله جيمس إونز في مختبرات ويلكم في لندن؛[135] وسمي بهذا الاسم للإشارة إلى بنيته الكميائية، إذ أن المركب يستحصل من سلفه المركب الطليعي ثنائي هيدروكسي فينيل ألانين dihydroxyphenylalanine والذي يرمز له اختصاراً DOPA؛ كما أن الدوبامين يحوي مجموعة أمين وظيفية، وبذلك يصبح الاسم بالكامل دوبامين.

اكتشف العالم السويدي أرفيد كارلسون ومساعديه دور الدوبامين الوظيفي في النقل العصبي في الدماغ سنة 1958؛[136] وحاز بسبب هذا الاكتشاف على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء سنة 2000، إذ بين كارلسون أن الدوبامين ليس مجرد مركب وسطي في اصطناع النورإبينفرين، ولكنه أيضاً ناقل عصبي.[137]

بولي دوبامين

وجدت بعض الأبحاث سنة 2007 أن وضع العديد من المواد في محلول متوسط القلوية من الدوبامين سيؤدي إلى تغطيتها بطبقة من الدوبامين المتبلمر، والذي أشير إليه باسم بولي دوبامين.[138][139] يستحصل على هذا الشكل المبلمر من الدوبامين من تفاعل أكسدة تلقائية، وهو بنيوياً يعد نوعاً من الميلانين.[140] يمكن اصطناع بولي دوبامين من تفاعل ملح هيدروكلوريد الدوبامين مع مركب تريس القاعدي في الماء؛ ولا تزال بنية الشكل البوليميري من الدوبامين غير معروفة.[139] يتشكل غطاء من طبقة البولي دوبامين على الأجسام المغموسة في محلول التحضير، وهي يمكن أن تتفاوت في حجمها من الجسيمات النانوية إلى الأسطح الكبيرة.[140] لا تزال الأبحاث مستمرة في إيجاد تطبيقات مناسبة لهذه المادة،[140] ومن ضمن الاقتراحات استخدامها في تغليف الأدوية؛ أو استغلال خواصها اللاصقة كركيزة في المستشعرات الحيوية.[140]

انظر أيضاً

هوامش

  • ملاحظة 1: يرمز له اختصاراً DA وذلك من التسمية الكيميائية النظامية dihydroxyphenethylamine: ثنائي هيدروكسي فينئيثيلامين

مراجع

  1. ^ Simon Maskell; Munir Pirmohamed (4 Mar 2022). "A reference set of clinically relevant adverse drug-drug interactions". Scientific Data (بالإنجليزية). 9 (1). DOI:10.1038/S41597-022-01159-Y. ISSN:2052-4463. QID:Q123478206.
  2. ^ أ ب ت ث "Dopamine: Biological activity". IUPHAR/BPS guide to pharmacology. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. مؤرشف من الأصل في 2018-09-16. اطلع عليه بتاريخ 2016-01-29.
  3. ^ أ ب ت dopamine (بالإنجليزية), QID:Q278487
  4. ^ أ ب ت ث ج ح خ د Malenka RC، Nestler EJ، Hyman SE (2009). Sydor A، Brown RY (المحررون). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ط. 2nd). New York: McGraw-Hill Medical. ص. 147–48, 366–67, 375–76. ISBN:978-0-07-148127-4.
  5. ^ Baliki MN، Mansour A، Baria AT، Huang L، Berger SE، Fields HL، Apkarian AV (أكتوبر 2013). "Parceling human accumbens into putative core and shell dissociates encoding of values for reward and pain". The Journal of Neuroscience. ج. 33 ع. 41: 16383–93. DOI:10.1523/JNEUROSCI.1731-13.2013. PMC:3792469. PMID:24107968.
  6. ^ أ ب Wenzel JM، Rauscher NA، Cheer JF، Oleson EB (يناير 2015). "A role for phasic dopamine release within the nucleus accumbens in encoding aversion: a review of the neurochemical literature". ACS Chemical Neuroscience. ج. 6 ع. 1: 16–26. DOI:10.1021/cn500255p. PMC:5820768. PMID:25491156.
  7. ^ Puglisi-Allegra S، Ventura R (يونيو 2012). "Prefrontal/accumbal catecholamine system processes high motivational salience". Front. Behav. Neurosci. ج. 6: 31. DOI:10.3389/fnbeh.2012.00031. PMC:3384081. PMID:22754514.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  8. ^ Volkow ND، Wang GJ، Kollins SH، Wigal TL، Newcorn JH، Telang F، Fowler JS، Zhu W، Logan J، Ma Y، Pradhan K، Wong C، Swanson JM (سبتمبر 2009). "Evaluating dopamine reward pathway in ADHD: clinical implications". JAMA. ج. 302 ع. 10: 1084–91. DOI:10.1001/jama.2009.1308. PMC:2958516. PMID:19738093.
  9. ^ Moncrieff J (2008). The myth of the chemical cure. A critique of psychiatric drug treatment. Basingstoke, UK: Palgrave MacMillan. ISBN:978-0-230-57432-8.
  10. ^ "Dopamine". PubChem. مؤرشف من الأصل في 2019-08-03. اطلع عليه بتاريخ 2015-09-21.
  11. ^ "Catecholamine". Britannica. اطلع عليه بتاريخ 2015-09-21.
  12. ^ "Phenylethylamine". ChemicalLand21.com. مؤرشف من الأصل في 2018-09-16. اطلع عليه بتاريخ 2015-09-21.
  13. ^ أ ب ت ث ج ح Carter JE، Johnson JH، Baaske DM (1982). "Dopamine Hydrochloride". Analytical Profiles of Drug Substances. ج. 11: 257–72. DOI:10.1016/S0099-5428(08)60266-X. ISBN:9780122608117.
  14. ^ أ ب ت Broadley KJ (مارس 2010). "The vascular effects of trace amines and amphetamines". Pharmacol. Ther. ج. 125 ع. 3: 363–375. DOI:10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID:19948186.
  15. ^ أ ب ت Lindemann L، Hoener MC (مايو 2005). "A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family". Trends Pharmacol. Sci. ج. 26 ع. 5: 274–281. DOI:10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID:15860375.
  16. ^ أ ب ت ث Wang X، Li J، Dong G، Yue J (فبراير 2014). "The endogenous substrates of brain CYP2D". Eur. J. Pharmacol. ج. 724: 211–218. DOI:10.1016/j.ejphar.2013.12.025. PMID:24374199.
  17. ^ أ ب ت ث ج ح Seeman P (2009). "Chapter 1: Historical overview: Introduction to the dopamine receptors". في Neve K (المحرر). The Dopamine Receptors. Springer. ص. 1–22. ISBN:978-1-60327-333-6.
  18. ^ EC 1.14.16.2 – Tyrosine 3-monooxygenase (Homo sapiens). Technische Universität Braunschweig. يوليو 2016. اطلع عليه بتاريخ 2016-10-07. Substrate: L-phenylalanine + tetrahydrobiopterin + O2
    Product: L-tyrosine + 3-hydroxyphenylalanine [(aka m-tyrosine)] + dihydropteridine + H2O
    Organism: Homo sapiens     {{استشهاد بموسوعة}}: |website= تُجوهل (مساعدة)
    Reaction diagram
  19. ^ EC 4.1.1.28 – Aromatic-L-amino-acid decarboxylase (Homo sapiens). Technische Universität Braunschweig. يوليو 2016. اطلع عليه بتاريخ 2016-10-07. Substrate: m-tyrosine
    Product: m-tyramine + CO2
    Organism: Homo sapiens     {{استشهاد بموسوعة}}: |website= تُجوهل (مساعدة)
    Reaction diagram
  20. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر Musacchio JM (2013). "Chapter 1: Enzymes involved in the biosynthesis and degradation of catecholamines". في Iverson L (المحرر). Biochemistry of Biogenic Amines. Springer. ص. 1–35. ISBN:978-1-4684-3171-1.
  21. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز The National Collaborating Centre for Chronic Conditions، المحرر (2006). "Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson's disease". Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. ص. 59–100. ISBN:978-1-86016-283-1. اطلع عليه بتاريخ 2015-09-24.
  22. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز Eisenhofer G، Kopin IJ، Goldstein DS (سبتمبر 2004). "Catecholamine metabolism: a contemporary view with implications for physiology and medicine". Pharmacological Reviews. ج. 56 ع. 3: 331–49. DOI:10.1124/pr.56.3.1. PMID:15317907.
  23. ^ Amin F، Davidson M، Davis KL (1992). "Homovanillic acid measurement in clinical research: a review of methodology". Schizophrenia Bulletin. ج. 18 ع. 1: 123–48. DOI:10.1093/schbul/18.1.123. PMID:1553492.
  24. ^ Amin F، Davidson M، Kahn RS، Schmeidler J، Stern R، Knott PJ، Apter S (1995). "Assessment of the central dopaminergic index of plasma HVA in schizophrenia". Schizophrenia Bulletin. ج. 21 ع. 1: 53–66. DOI:10.1093/schbul/21.1.53. PMID:7770741.
  25. ^ Sulzer D، Zecca L (فبراير 2000). "Intraneuronal dopamine-quinone synthesis: a review". Neurotoxicity Research. ج. 1 ع. 3: 181–95. DOI:10.1007/BF03033289. PMID:12835101.
  26. ^ Miyazaki I، Asanuma M (يونيو 2008). "Dopaminergic neuron-specific oxidative stress caused by dopamine itself" (PDF). Acta Medica Okayama. ج. 62 ع. 3: 141–50. DOI:10.18926/AMO/30942. PMID:18596830.
  27. ^ أ ب ت ث ج Grandy DK، Miller GM، Li JX (فبراير 2016). ""TAARgeting Addiction" – The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference". Drug and Alcohol Dependence. ج. 159: 9–16. DOI:10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMC:4724540. PMID:26644139. TAAR1 is a high-affinity receptor for METH/AMPH and DA
  28. ^ أ ب ت ث Romanelli RJ، Williams JT، Neve KA (2009). "Chapter 6: Dopamine receptor signalling: intracellular pathways to behavior". في Neve KA (المحرر). The Dopamine Receptors. Springer. ص. 137–74. ISBN:978-1-60327-333-6.
  29. ^ أ ب Eiden LE، Schäfer MK، Weihe E، Schütz B (فبراير 2004). "The vesicular amine transporter family (SLC18): amine/proton antiporters required for vesicular accumulation and regulated exocytotic secretion of monoamines and acetylcholine". Pflügers Archiv. ج. 447 ع. 5: 636–40. DOI:10.1007/s00424-003-1100-5. PMID:12827358.
  30. ^ أ ب Miller GM (يناير 2011). "The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity". Journal of Neurochemistry. ج. 116 ع. 2: 164–76. Bibcode:2006JNeur..26.9606G. DOI:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC:3005101. PMID:21073468.
  31. ^ أ ب Beaulieu JM، Gainetdinov RR (مارس 2011). "The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors". Pharmacological Reviews. ج. 63 ع. 1: 182–217. DOI:10.1124/pr.110.002642. PMID:21303898.
  32. ^ Torres GE، Gainetdinov RR، Caron MG (يناير 2003). "Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function". Nature Reviews. Neuroscience. ج. 4 ع. 1: 13–25. DOI:10.1038/nrn1008. PMID:12511858.
  33. ^ أ ب ت ث Rice ME، Patel JC، Cragg SJ (ديسمبر 2011). "Dopamine release in the basal ganglia". Neuroscience. ج. 198: 112–37. DOI:10.1016/j.neuroscience.2011.08.066. PMC:3357127. PMID:21939738.
  34. ^ Schultz W (2007). "Multiple dopamine functions at different time courses". Annual Review of Neuroscience. ج. 30: 259–88. DOI:10.1146/annurev.neuro.28.061604.135722. PMID:17600522.
  35. ^ أ ب ت ث ج ح خ د Björklund A، Dunnett SB (مايو 2007). "Dopamine neuron systems in the brain: an update". Trends in Neurosciences. ج. 30 ع. 5: 194–202. DOI:10.1016/j.tins.2007.03.006. PMID:17408759.
  36. ^ Dahlstroem A، Fuxe K (1964). "Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons". Acta Physiologica Scandinavica. Supplementum. ج. 232: SUPPL 232:1–55. PMID:14229500.
  37. ^ أ ب ت ث Malenka RC، Nestler EJ، Hyman SE (2009). "Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin". في Sydor A، Brown RY (المحررون). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ط. 2nd). New York: McGraw-Hill Medical. ص. 147–48, 154–57. ISBN:978-0-07-148127-4.
  38. ^ Christine CW، Aminoff MJ (سبتمبر 2004). "Clinical differentiation of parkinsonian syndromes: prognostic and therapeutic relevance". The American Journal of Medicine. ج. 117 ع. 6: 412–19. DOI:10.1016/j.amjmed.2004.03.032. PMID:15380498.
  39. ^ أ ب Paulus W، Schomburg ED (يونيو 2006). "Dopamine and the spinal cord in restless legs syndrome: does spinal cord physiology reveal a basis for augmentation?". Sleep Medicine Reviews. ج. 10 ع. 3: 185–96. DOI:10.1016/j.smrv.2006.01.004. PMID:16762808.
  40. ^ أ ب ت ث ج ح Ben-Jonathan N، Hnasko R (ديسمبر 2001). "Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor". Endocrine Reviews. ج. 22 ع. 6: 724–63. DOI:10.1210/er.22.6.724. PMID:11739329.
  41. ^ أ ب ت ث Witkovsky P (يناير 2004). "Dopamine and retinal function". Documenta Ophthalmologica. Advances in Ophthalmology. ج. 108 ع. 1: 17–40. DOI:10.1023/B:DOOP.0000019487.88486.0a. PMID:15104164.
  42. ^ أ ب Fix JD (2008). "Basal Ganglia and the Striatal Motor System". Neuroanatomy (Board Review Series) (ط. 4th). Baltimore: Wulters Kluwer & Lippincott Wiliams & Wilkins. ص. 274–81. ISBN:978-0-7817-7245-7.
  43. ^ أ ب ت ث ج ح Chakravarthy VS، Joseph D، Bapi RS (سبتمبر 2010). "What do the basal ganglia do? A modeling perspective". Biological Cybernetics. ج. 103 ع. 3: 237–53. DOI:10.1007/s00422-010-0401-y. PMID:20644953.
  44. ^ أ ب ت ث Floresco SB (يناير 2015). "The nucleus accumbens: an interface between cognition, emotion, and action". Annual Review of Psychology. ج. 66: 25–52. DOI:10.1146/annurev-psych-010213-115159. PMID:25251489.
  45. ^ أ ب Balleine BW، Dezfouli A، Ito M، Doya K (2015). "Hierarchical control of goal-directed action in the cortical–basal ganglia network". Current Opinion in Behavioral Sciences. ج. 5: 1–7. DOI:10.1016/j.cobeha.2015.06.001.
  46. ^ أ ب ت Jankovic J (أبريل 2008). "Parkinson's disease: clinical features and diagnosis". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. ج. 79 ع. 4: 368–76. DOI:10.1136/jnnp.2007.131045. PMID:18344392.
  47. ^ Pattij T، Vanderschuren LJ (أبريل 2008). "The neuropharmacology of impulsive behaviour". Trends in Pharmacological Sciences. ج. 29 ع. 4: 192–99. DOI:10.1016/j.tips.2008.01.002. PMID:18304658.
  48. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س Schultz W (يوليو 2015). "Neuronal Reward and Decision Signals: From Theories to Data". Physiological Reviews. ج. 95 ع. 3: 853–951. DOI:10.1152/physrev.00023.2014. PMC:4491543. PMID:26109341.
  49. ^ أ ب ت Robinson TE، Berridge KC (1993). "The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction". Brain Research. Brain Research Reviews. ج. 18 ع. 3: 247–91. DOI:10.1016/0165-0173(93)90013-p. hdl:2027.42/30601. PMID:8401595.
  50. ^ Wright JS، Panksepp J (2012). "An evolutionary framework to understand foraging, wanting, and desire: the neuropsychology of the SEEKING system". Neuropsychoanalysis. ج. 14 ع. 1: 5–39. DOI:10.1080/15294145.2012.10773683. اطلع عليه بتاريخ 2015-09-24.
  51. ^ أ ب ت ث ج Berridge KC، Robinson TE، Aldridge JW (فبراير 2009). "Dissecting components of reward: 'liking', 'wanting', and learning". Current Opinion in Pharmacology. ج. 9 ع. 1: 65–73. DOI:10.1016/j.coph.2008.12.014. PMC:2756052. PMID:19162544.
  52. ^ Bromberg-Martin ES، Matsumoto M، Hikosaka O (ديسمبر 2010). "Dopamine in motivational control: rewarding, aversive, and alerting". Neuron. ج. 68 ع. 5: 815–34. DOI:10.1016/j.neuron.2010.11.022. PMC:3032992. PMID:21144997.
  53. ^ Yager LM، Garcia AF، Wunsch AM، Ferguson SM (أغسطس 2015). "The ins and outs of the striatum: Role in drug addiction". Neuroscience. ج. 301: 529–41. DOI:10.1016/j.neuroscience.2015.06.033. PMC:4523218. PMID:26116518.
  54. ^ أ ب Saddoris MP، Cacciapaglia F، Wightman RM، Carelli RM (أغسطس 2015). "Differential Dopamine Release Dynamics in the Nucleus Accumbens Core and Shell Reveal Complementary Signals for Error Prediction and Incentive Motivation". The Journal of Neuroscience. ج. 35 ع. 33: 11572–82. DOI:10.1523/JNEUROSCI.2344-15.2015. PMC:4540796. PMID:26290234.
  55. ^ Berridge KC، Kringelbach ML (مايو 2015). "Pleasure systems in the brain". Neuron. ج. 86 ع. 3: 646–64. DOI:10.1016/j.neuron.2015.02.018. PMC:4425246. PMID:25950633.
  56. ^ أ ب ت Wise RA (1996). "Addictive drugs and brain stimulation reward". Annual Review of Neuroscience. ج. 19: 319–40. DOI:10.1146/annurev.ne.19.030196.001535. PMID:8833446.
  57. ^ Wise RA (أكتوبر 2008). "Dopamine and reward: the anhedonia hypothesis 30 years on". Neurotoxicity Research. ج. 14 ع. 2–3: 169–83. DOI:10.1007/BF03033808. PMC:3155128. PMID:19073424.
  58. ^ Arias-Carrión O، Pöppel E (2007). "Dopamine, learning and reward-seeking behavior". Acta Neurobiol Exp. ج. 67 ع. 4: 481–88.
  59. ^ Salamone JD، Correa M، Mingote S، Weber SM (أبريل 2003). "Nucleus accumbens dopamine and the regulation of effort in food-seeking behavior: implications for studies of natural motivation, psychiatry, and drug abuse". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. ج. 305 ع. 1: 1–8. DOI:10.1124/jpet.102.035063. PMID:12649346.
  60. ^ أ ب Ferreri L، Mas-Herrero E، Zatorre RJ، Ripollés P، Gomez-Andres A، Alicart H، Olivé G، Marco-Pallarés J، Antonijoan RM، Valle M، Riba J، Rodriguez-Fornells A (يناير 2019). "Dopamine modulates the reward experiences elicited by music". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 116 ع. 9: 3793–3798. DOI:10.1073/pnas.1811878116. PMC:6397525. PMID:30670642. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |lay-date= تم تجاهله (مساعدة)
  61. ^ أ ب Goupil L، Aucouturier JJ (فبراير 2019). "Musical pleasure and musical emotions". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 116 ع. 9: 3364–3366. DOI:10.1073/pnas.1900369116. PMC:6397567. PMID:30770455. {{استشهاد بدورية محكمة}}: يحتوي الاستشهاد على وسيط غير معروف وفارغ: |1= (مساعدة)
  62. ^ أ ب Missale C، Nash SR، Robinson SW، Jaber M، Caron MG (يناير 1998). "Dopamine receptors: from structure to function". Physiological Reviews. ج. 78 ع. 1: 189–225. DOI:10.1152/physrev.1998.78.1.189. PMID:9457173.
  63. ^ أ ب Buttarelli FR، Fanciulli A، Pellicano C، Pontieri FE (يونيو 2011). "The dopaminergic system in peripheral blood lymphocytes: from physiology to pharmacology and potential applications to neuropsychiatric disorders". Current Neuropharmacology. ج. 9 ع. 2: 278–88. DOI:10.2174/157015911795596612. PMC:3131719. PMID:22131937.
  64. ^ أ ب Sarkar C، Basu B، Chakroborty D، Dasgupta PS، Basu S (مايو 2010). "The immunoregulatory role of dopamine: an update". Brain, Behavior, and Immunity. ج. 24 ع. 4: 525–28. DOI:10.1016/j.bbi.2009.10.015. PMC:2856781. PMID:19896530.
  65. ^ Hussain T، Lokhandwala MF (فبراير 2003). "Renal dopamine receptors and hypertension". Experimental Biology and Medicine. ج. 228 ع. 2: 134–42. DOI:10.1177/153537020322800202. PMID:12563019.
  66. ^ Choi MR، Kouyoumdzian NM، Rukavina Mikusic NL، Kravetz MC، Rosón MI، Rodríguez Fermepin M، Fernández BE (مايو 2015). "Renal dopaminergic system: Pathophysiological implications and clinical perspectives". World Journal of Nephrology. ج. 4 ع. 2: 196–212. DOI:10.5527/wjn.v4.i2.196. PMC:4419129. PMID:25949933.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  67. ^ Carey RM (سبتمبر 2001). "Theodore Cooper Lecture: Renal dopamine system: paracrine regulator of sodium homeostasis and blood pressure". Hypertension. ج. 38 ع. 3: 297–302. DOI:10.1161/hy0901.096422. PMID:11566894.
  68. ^ أ ب ت ث ج Rubí B، Maechler P (ديسمبر 2010). "Minireview: new roles for peripheral dopamine on metabolic control and tumor growth: let's seek the balance". Endocrinology. ج. 151 ع. 12: 5570–81. DOI:10.1210/en.2010-0745. PMID:21047943.
  69. ^ "WHO Model List of Essential Medicines" (PDF). World Health Organization. أكتوبر 2013. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2018-03-05. اطلع عليه بتاريخ 2015-09-24.
  70. ^ Noori S، Friedlich P، Seri I (2003). "Pharmacology Review Developmentally Regulated Cardiovascular, Renal, and Neuroendocrine Effects of Dopamine". NeoReviews. ج. 4 ع. 10: e283–e288. DOI:10.1542/neo.4-10-e283. اطلع عليه بتاريخ 2015-09-24.
  71. ^ أ ب Bhatt-Mehta V، Nahata MC (1989). "Dopamine and dobutamine in pediatric therapy". Pharmacotherapy. ج. 9 ع. 5: 303–14. DOI:10.1002/j.1875-9114.1989.tb04142.x. PMID:2682552.
  72. ^ أ ب Bronwen JB، Knights KM (2009). Pharmacology for Health Professionals (ط. 2nd). Elsevier Australia. ص. 192. ISBN:978-0-7295-3929-6.
  73. ^ De Backer D، Biston P، Devriendt J، Madl C، Chochrad D، Aldecoa C، Brasseur A، Defrance P، Gottignies P، Vincent JL (مارس 2010). "Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock". The New England Journal of Medicine. ج. 362 ع. 9: 779–89. DOI:10.1056/NEJMoa0907118. PMID:20200382.
  74. ^ Karthik S، Lisbon A (2006). "Low-dose dopamine in the intensive care unit". Seminars in Dialysis. ج. 19 ع. 6: 465–71. DOI:10.1111/j.1525-139X.2006.00208.x. PMID:17150046.
  75. ^ Moses، Scott. "Dopamine". Family Practice Notebook. مؤرشف من الأصل في 2018-10-24. اطلع عليه بتاريخ 2016-02-01.
  76. ^ Katritsis، Demosthenes G.؛ Gersh، Bernard J.؛ Camm، A. John (19 سبتمبر 2013). Clinical Cardiology: Current Practice Guidelines. OUP Oxford. ISBN:978-0-19-150851-6. Dopamine binds to beta-1, beta-2, alpha-1 and dopaminergic receptors {{استشهاد بكتاب}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  77. ^ Lewis RJ (2004). Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials (ط. 11th). Hoboken, NJ.: Wiley & Sons. ص. 1552. ISBN:978-0-471-47662-7.
  78. ^ Deng WP، Wong KA، Kirk KL (2002). "Convenient syntheses of 2-, 5- and 6-fluoro- and 2,6-difluoro-L-DOPA". Tetrahedron: Asymmetry. ج. 13 ع. 11: 1135–40. DOI:10.1016/S0957-4166(02)00321-X.
  79. ^ Standaert DG، Walsh RR (2011). "Pharmacology of dopaminergic neurotransmission". في Tashjian AH، Armstrong EJ، Golan DE (المحررون). Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. Lippincott Williams & Wilkins. ص. 186–206. ISBN:978-1-4511-1805-6.
  80. ^ Mobbs، Charles V.؛ Hof، Patrick R. (2009). Handbook of the neuroscience of aging. Amsterdam: Elsevier/Academic Press. ISBN:978-0-12-374898-0. OCLC:299710911. {{استشهاد بكتاب}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  81. ^ Ota M، Yasuno F، Ito H، Seki C، Nozaki S، Asada T، Suhara T (يوليو 2006). "Age-related decline of dopamine synthesis in the living human brain measured by positron emission tomography with L-[beta-11C]DOPA". Life Sciences. ج. 79 ع. 8: 730–36. DOI:10.1016/j.lfs.2006.02.017. PMID:16580023.
  82. ^ Kaasinen V، Vilkman H، Hietala J، Någren K، Helenius H، Olsson H، Farde L، Rinne J (2000). "Age-related dopamine D2/D3 receptor loss in extrastriatal regions of the human brain". Neurobiology of Aging. ج. 21 ع. 5: 683–68. DOI:10.1016/S0197-4580(00)00149-4. PMID:11016537.
  83. ^ Wang Y، Chan GL، Holden JE، Dobko T، Mak E، Schulzer M، Huser JM، Snow BJ، Ruth TJ، Calne DB، Stoessl AJ (سبتمبر 1998). "Age-dependent decline of dopamine D1 receptors in human brain: a PET study". Synapse. ج. 30 ع. 1: 56–61. DOI:10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<56::AID-SYN7>3.0.CO;2-J. PMID:9704881.
  84. ^ أ ب Wong DF، Wagner HN، Dannals RF، Links JM، Frost JJ، Ravert HT، Wilson AA، Rosenbaum AE، Gjedde A، Douglass KH (ديسمبر 1984). "Effects of age on dopamine and serotonin receptors measured by positron tomography in the living human brain". Science. ج. 226 ع. 4681: 1393–96. Bibcode:1984Sci...226.1393W. DOI:10.1126/science.6334363. PMID:6334363.
  85. ^ أ ب Wang، E.؛ Snyder، S.D. (1998). Handbook of the aging brain. San Diego, California: Academic Press. ISBN:978-0-12-734610-6. OCLC:636693117. {{استشهاد بكتاب}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  86. ^ Chang L، Jiang CS، Ernst T (يناير 2009). "Effects of age and sex on brain glutamate and other metabolites". Magnetic Resonance Imaging. ج. 27 ع. 1: 142–45. DOI:10.1016/j.mri.2008.06.002. PMC:3164853. PMID:18687554.
  87. ^ Dobryakova، Ekaterina؛ Genova، Helen M.؛ DeLuca، John؛ Wylie، Glenn R. (12 مارس 2015). "The Dopamine Imbalance Hypothesis of Fatigue in Multiple Sclerosis and Other Neurological Disorders". Frontiers in Neurology. ج. 6. DOI:10.3389/fneur.2015.00052.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  88. ^ Marino، Franca؛ Cosentino، Marco (29 مارس 2016). "Repurposing dopaminergic drugs for MS — the evidence mounts". Nature Reviews Neurology. ج. 12 ع. 4: 191–192. DOI:10.1038/nrneurol.2016.33.
  89. ^ Dickson DV (2007). "Neuropathology of movement disorders". في Tolosa E، Jankovic JJ (المحررون). Parkinson's disease and movement disorders. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ص. 271–83. ISBN:978-0-7817-7881-7.
  90. ^ أ ب Tuite PJ، Krawczewski K (أبريل 2007). "Parkinsonism: a review-of-systems approach to diagnosis". Seminars in Neurology. ج. 27 ع. 2: 113–22. DOI:10.1055/s-2007-971174. PMID:17390256.
  91. ^ أ ب Olsen CM (ديسمبر 2011). "Natural rewards, neuroplasticity, and non-drug addictions". Neuropharmacology. ج. 61 ع. 7: 1109–22. DOI:10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. PMC:3139704. PMID:21459101.
  92. ^ Ceravolo R، Frosini D، Rossi C، Bonuccelli U (نوفمبر 2010). "Spectrum of addictions in Parkinson's disease: from dopamine dysregulation syndrome to impulse control disorders". Journal of Neurology. ج. 257 ع. Suppl 2: S276–83. DOI:10.1007/s00415-010-5715-0. PMID:21080189.
  93. ^ أ ب ت ث ج ح خ Ghodse H (2010). Ghodse's Drugs and Addictive Behaviour: A Guide to Treatment (ط. 4th). Cambridge University Press. ص. 87–92. ISBN:978-1-139-48567-8.
  94. ^ Heal DJ، Pierce DM (2006). "Methylphenidate and its isomers: their role in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder using a transdermal delivery system". CNS Drugs. ج. 20 ع. 9: 713–38. DOI:10.2165/00023210-200620090-00002. PMID:16953648.
  95. ^ أ ب Freye E (2009). Pharmacology and abuse of cocaine, amphetamines, ecstasy and related designer drugs a comprehensive review on their mode of action, treatment of abuse and intoxication. Dordrecht: Springer. ISBN:978-90-481-2448-0.
  96. ^ أ ب ت Kimko HC، Cross JT، Abernethy DR (ديسمبر 1999). "Pharmacokinetics and clinical effectiveness of methylphenidate". Clinical Pharmacokinetics. ج. 37 ع. 6: 457–70. DOI:10.2165/00003088-199937060-00002. PMID:10628897.
  97. ^ Mignot EJ (أكتوبر 2012). "A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes". Neurotherapeutics. ج. 9 ع. 4: 739–52. DOI:10.1007/s13311-012-0150-9. PMC:3480574. PMID:23065655.
  98. ^ Zimmerman JL (أكتوبر 2012). "Cocaine intoxication". Critical Care Clinics. ج. 28 ع. 4: 517–26. DOI:10.1016/j.ccc.2012.07.003. PMID:22998988.
  99. ^ Nutt DJ، Lingford-Hughes A، Erritzoe D، Stokes PR (مايو 2015). "The dopamine theory of addiction: 40 years of highs and lows" (PDF). Nature Reviews. Neuroscience. ج. 16 ع. 5: 305–12. DOI:10.1038/nrn3939. PMID:25873042.
  100. ^ أ ب ت Sinha R (أغسطس 2013). "The clinical neurobiology of drug craving". Current Opinion in Neurobiology. ج. 23 ع. 4: 649–54. DOI:10.1016/j.conb.2013.05.001. PMC:3735834. PMID:23764204.
  101. ^ Volkow ND، Baler RD (يناير 2014). "Addiction science: Uncovering neurobiological complexity". Neuropharmacology. 76 Pt B: 235–49. DOI:10.1016/j.neuropharm.2013.05.007. PMC:3818510. PMID:23688927.
  102. ^ Nestler EJ (ديسمبر 2012). "Transcriptional mechanisms of drug addiction". Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. ج. 10 ع. 3: 136–43. DOI:10.9758/cpn.2012.10.3.136. PMC:3569166. PMID:23430970.
  103. ^ Yeo BT، Krienen FM، Sepulcre J، Sabuncu MR، Lashkari D، Hollinshead M، Roffman JL، Smoller JW، Zöllei L، Polimeni JR، Fischl B، Liu H، Buckner RL (سبتمبر 2011). "The organization of the human cerebral cortex estimated by intrinsic functional connectivity". Journal of Neurophysiology. ج. 106 ع. 3: 1125–65. DOI:10.1152/jn.00338.2011. PMC:3174820. PMID:21653723.
  104. ^ أ ب ت ث ج ح خ Healy D (2004). The Creation of Psychopharmacology. Harvard University Press. ص. 37–73. ISBN:978-0-674-01599-9.
  105. ^ أ ب Brunton، L. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (ط. 12th). McGraw Hill. ص. 417–55. {{استشهاد بكتاب}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  106. ^ أ ب ت ث Howes OD، Kapur S (مايو 2009). "The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III—the final common pathway". Schizophrenia Bulletin. ج. 35 ع. 3: 549–62. DOI:10.1093/schbul/sbp006. PMC:2669582. PMID:19325164.
  107. ^ Horacek J، Bubenikova-Valesova V، Kopecek M، Palenicek T، Dockery C، Mohr P، Höschl C (2006). "Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia". CNS Drugs. ج. 20 ع. 5: 389–409. DOI:10.2165/00023210-200620050-00004. PMID:16696579.
  108. ^ أ ب ت James، Adam (2 مارس 2008). "Myth of the antipsychotic". The Guardian. Guardian News and Media Limited. اطلع عليه بتاريخ 2015-09-24.
  109. ^ أ ب ت Muench J، Hamer AM (مارس 2010). "Adverse effects of antipsychotic medications". American Family Physician. ج. 81 ع. 5: 617–22. PMID:20187598.
  110. ^ Lambert M، Schimmelmann BG، Karow A، Naber D (نوفمبر 2003). "Subjective well-being and initial dysphoric reaction under antipsychotic drugs – concepts, measurement and clinical relevance". Pharmacopsychiatry. 36 Suppl 3 ع. Suppl 3: S181–90. DOI:10.1055/s-2003-45128. PMID:14677077.
  111. ^ أ ب Malenka RC، Nestler EJ، Hyman SE (2009). "Chapters 10 and 13". في Sydor A، Brown RY (المحررون). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ط. 2nd). New York: McGraw-Hill Medical. ص. 266, 318–23. ISBN:978-0-07-148127-4.
  112. ^ Wu J، Xiao H، Sun H، Zou L، Zhu LQ (يونيو 2012). "Role of dopamine receptors in ADHD: a systematic meta-analysis". Molecular Neurobiology. ج. 45 ع. 3: 605–20. DOI:10.1007/s12035-012-8278-5. PMID:22610946.
  113. ^ أ ب Berridge CW، Devilbiss DM (يونيو 2011). "Psychostimulants as cognitive enhancers: the prefrontal cortex, catecholamines, and attention-deficit/hyperactivity disorder". Biological Psychiatry. ج. 69 ع. 12: e101–11. DOI:10.1016/j.biopsych.2010.06.023. PMC:3012746. PMID:20875636.
  114. ^ Spencer RC، Devilbiss DM، Berridge CW (يونيو 2015). "The cognition-enhancing effects of psychostimulants involve direct action in the prefrontal cortex". Biological Psychiatry. ج. 77 ع. 11: 940–50. DOI:10.1016/j.biopsych.2014.09.013. PMC:4377121. PMID:25499957.
  115. ^ Ilieva IP، Hook CJ، Farah MJ (يونيو 2015). "Prescription Stimulants' Effects on Healthy Inhibitory Control, Working Memory, and Episodic Memory: A Meta-analysis". Journal of Cognitive Neuroscience. ج. 27 ع. 6: 1069–89. DOI:10.1162/jocn_a_00776. PMID:25591060.
  116. ^ أ ب ت Wood PB (مايو 2008). "Role of central dopamine in pain and analgesia". Expert Review of Neurotherapeutics. ج. 8 ع. 5: 781–97. DOI:10.1586/14737175.8.5.781. PMID:18457535.
  117. ^ أ ب ت ث Flake ZA، Scalley RD، Bailey AG (مارس 2004). "Practical selection of antiemetics". American Family Physician. ج. 69 ع. 5: 1169–74. PMID:15023018.
  118. ^ Connolly BS، Lang AE (2014). "Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review". JAMA. ج. 311 ع. 16: 1670–83. DOI:10.1001/jama.2014.3654. PMID:24756517.
  119. ^ Roshchina VV (2010). "Evolutionary considerations of neurotransmitters in microbial, plant, and animal cells". في Lyte M، Primrose PE (المحررون). Microbial Endocrinology. New York: Springer. ص. 17–52. ISBN:978-1-4419-5576-0.
  120. ^ أ ب Iyer LM، Aravind L، Coon SL، Klein DC، Koonin EV (يوليو 2004). "Evolution of cell-cell signaling in animals: did late horizontal gene transfer from bacteria have a role?". Trends in Genetics. ج. 20 ع. 7: 292–99. DOI:10.1016/j.tig.2004.05.007. PMID:15219393.
  121. ^ أ ب ت ث ج Barron AB، Søvik E، Cornish JL (2010). "The roles of dopamine and related compounds in reward-seeking behavior across animal phyla". Frontiers in Behavioral Neuroscience. ج. 4: 163. DOI:10.3389/fnbeh.2010.00163. PMC:2967375. PMID:21048897.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  122. ^ Liu H، Mishima Y، Fujiwara T، Nagai H، Kitazawa A، Mine Y، وآخرون (2004). "Isolation of Araguspongine M, a new stereoisomer of an Araguspongine/Xestospongin alkaloid, and dopamine from the marine sponge Neopetrosia exigua collected in Palau". Marine Drugs. ج. 2 ع. 4: 154–63. DOI:10.3390/md204154. PMC:3783253.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  123. ^ Kass-Simon G، Pierobon P (يناير 2007). "Cnidarian chemical neurotransmission, an updated overview". Comparative Biochemistry and Physiology. Part A, Molecular & Integrative Physiology. ج. 146 ع. 1: 9–25. DOI:10.1016/j.cbpa.2006.09.008. PMID:17101286.
  124. ^ Cottrell GA (يناير 1967). "Occurrence of dopamine and noradrenaline in the nervous tissue of some invertebrate species". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. ج. 29 ع. 1: 63–69. DOI:10.1111/j.1476-5381.1967.tb01939.x. PMC:1557178. PMID:19108240.
  125. ^ Kindt KS، Quast KB، Giles AC، De S، Hendrey D، Nicastro I، Rankin CH، Schafer WR (أغسطس 2007). "Dopamine mediates context-dependent modulation of sensory plasticity in C. elegans". Neuron. ج. 55 ع. 4: 662–76. DOI:10.1016/j.neuron.2007.07.023. PMID:17698017.
  126. ^ أ ب Waddell S (يونيو 2013). "Reinforcement signalling in Drosophila; dopamine does it all after all". Current Opinion in Neurobiology. ج. 23 ع. 3: 324–29. DOI:10.1016/j.conb.2013.01.005. PMC:3887340. PMID:23391527.
  127. ^ أ ب ت ث ج ح Kulma A، Szopa J (2007). "Catecholamines are active compounds in plants". Plant Science. ج. 172 ع. 3: 433–40. DOI:10.1016/j.plantsci.2006.10.013.
  128. ^ أ ب ت Simon JD، Peles D، Wakamatsu K، Ito S (أكتوبر 2009). "Current challenges in understanding melanogenesis: bridging chemistry, biological control, morphology, and function". Pigment Cell & Melanoma Research. ج. 22 ع. 5: 563–79. DOI:10.1111/j.1755-148X.2009.00610.x. PMID:19627559.
  129. ^ Andrews RS، Pridham JB (1967). "Melanins from DOPA-containing plants". Phytochemistry. ج. 6 ع. 1: 13–18. DOI:10.1016/0031-9422(67)85002-7.
  130. ^ Beldade P، Brakefield PM (يونيو 2002). "The genetics and evo-devo of butterfly wing patterns". Nature Reviews. Genetics. ج. 3 ع. 6: 442–52. DOI:10.1038/nrg818. PMID:12042771.
  131. ^ Fedorow H، Tribl F، Halliday G، Gerlach M، Riederer P، Double KL (فبراير 2005). "Neuromelanin in human dopamine neurons: comparison with peripheral melanins and relevance to Parkinson's disease". Progress in Neurobiology. ج. 75 ع. 2: 109–24. DOI:10.1016/j.pneurobio.2005.02.001. PMID:15784302.
  132. ^ أ ب Ingle PK (2003). "L-DOPA bearing plants" (PDF). Natural Product Radiance. ج. 2: 126–133. اطلع عليه بتاريخ 2015-09-24.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: url-status (link)
  133. ^ Wichers HJ، Visser JF، Huizing HJ، Pras N (1993). "Occurrence of L-DOPA and dopamine in plants and cell cultures of Mucuna pruriens and effects of 2, 4-d and NaCl on these compounds". Plant Cell, Tissue and Organ Culture. ج. 33 ع. 3: 259–64. DOI:10.1007/BF02319010.
  134. ^ Longo R، Castellani A، Sberze P، Tibolla M (1974). "Distribution of l-dopa and related amino acids in Vicia". Phytochemistry. ج. 13 ع. 1: 167–71. DOI:10.1016/S0031-9422(00)91287-1.
  135. ^ Fahn S (2008). "The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease". Movement Disorders. 23 Suppl 3: S497–508. DOI:10.1002/mds.22028. PMID:18781671.
  136. ^ Benes FM (يناير 2001). "Carlsson and the discovery of dopamine". Trends in Pharmacological Sciences. ج. 22 ع. 1: 46–47. DOI:10.1016/S0165-6147(00)01607-2. PMID:11165672.
  137. ^ Barondes، Samuel H. (2003). Better Than Prozac. New York: Oxford University Press. ص. 21–22, 39–40. ISBN:978-0-19-515130-5. {{استشهاد بكتاب}}: الوسيط غير المعروف |name-list-format= تم تجاهله يقترح استخدام |name-list-style= (مساعدة)
  138. ^ Lee H، Dellatore SM، Miller WM، Messersmith PB (أكتوبر 2007). "Mussel-inspired surface chemistry for multifunctional coatings". Science. ج. 318 ع. 5849: 426–30. Bibcode:2007Sci...318..426L. DOI:10.1126/science.1147241. PMC:2601629. PMID:17947576.
  139. ^ أ ب Dreyer DR، Miller DJ، Freeman BD، Paul DR، Bielawski CW (2013). "Perspectives on poly(dopamine)". Chemical Sciences. ج. 4 ع. 10: 3796. DOI:10.1039/C3SC51501J.
  140. ^ أ ب ت ث Lynge ME، van der Westen R، Postma A، Städler B (ديسمبر 2011). "Polydopamine—a nature-inspired polymer coating for biomedical science" (PDF). Nanoscale. ج. 3 ع. 12: 4916–28. Bibcode:2011Nanos...3.4916L. DOI:10.1039/c1nr10969c. PMID:22024699. مؤرشف من الأصل في 2014-03-07.

مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=دوبامين&oldid=38806571»