لقاح

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى: تصفح، ‏ ابحث
لقاح
Smallpox vaccine.jpg 

ن.ف.م.ط. D014612
جوناس سولك في جامعة بيتسبرغ عام 1955 يحمل قارورتين لعينات مزروعة للقاح شلل الاطفال.

اللقاح (بالإنجليزية: Vaccine) هو مستحضر بيولوجي، يقدم المناعة الفاعلة المكتسبة تجاه مرض معين. يحوي اللقاح بشكل نموذجي على وسيط يشبه العضوية الدقيقة المسببة للمرض، وغالباً يصنع من الأشكال المضعفة أو المقتولة للجرثوم، أو من سمومه، أو أحد بروتيناته السطحية. يحرض هذا الوسيط الجهاز المناعي للجسم ليتعرف على هذا الجرثوم كمهدد له ويدمره، و يبقي لديه نسخة منه كي يستطيع الجهاز المناعي التعرف عليه ويحطمه بسهولة إذا هاجمه أي من هذه العضويات مرة أخرى. عملية تقديم اللقاح تدعى بعملية التلقيح. تمت دراسة فعالية التلقيح و التحقق منها بشكل جيد، على سبيل المثال لقاح الانفلونزا،[1] لقاح الفيروس الحليمومي البشري،[2] لقاح الجدري.[3] يعد التلقيح الطريقة الأولى الفعالة للوقاية من الأمراض المعدية.[4] المناعة واسعة الانتشار المأخوذة من اللقاحات مسؤولة بشكل كبير عن الاستئصال العالمي لمرض الجدري، والحد من أمراض أخرى كشلل الأطفال، والحصبة، والكزاز في معظم مناطق العالم. بينت منظمة الصحة العالمية أن اللقاحات المرخصة حالياً متاحة للوقاية أو للمساهمة في الوقاية وضبط 25 مرض معد.[5] يمكن أن تكون اللقاحات وقائية (مثال: تقي أو تحسن آثار مرض مستقبلي عبر عامل ممرض طبيعي أو بري)، أو علاجية (مثال: هناك لقاحات وصفت ضد السرطانات أيضاً، انظر اللقاحات ضد السرطان). مصطلح اللقاح و التلقيح مشتق من Variolaevaccinae (جدري البقر)، أوجد إدوارد جينر الاسم ليدل على جدري البقر. استخدمه في عام 1798 تحت عنوانه العريض "التحقيق في اللقاح الجدري المعروف باسم لقاح جدري البقر"، و الذي وصف فيه التأثير الوقائي لهذا اللقاح ضد الجدري.[6] في عام 1881، لتكريم جينر، اقترح العالم لويس باستور أن المصطلح يجب أن نوسعه ليغطي كل لقاح جديد يُكتشف لاحقاً.[7]

الفعالية[عدل]

لقاح الحصبة الذي ابتكره Maurice Hilleman يقدر بانه منع 1 مليون وفاة من الحصبة سنويا[8]

تاريخياً، كانت اللقاحات هي الوسائل الأكثر فعالية لمحاربة واستئصال الأمراض المعدية. و مع ذلك، كان هناك تقييد لهذه الفعالية.[9] كانت تفشل الوقاية في بعض الأوقات على الرغم من ان المضيف يقوم بانتاج اجسام مضادة بسبب عدم استجابة الجهاز المناعي للمضيف بشكل كاف، أو عدم استجابته إطلاقاً. قلة الاستجابة هذه كانت تنتج بشكل شائع عن عوامل سريرية، كداء السكري، استعمال الستيروئيدات، الإيدز، العمر. على أية حال ممكن أن تفشل الوقاية أيضاً بسبب عوامل وراثية إذا كان الجهاز المناعي للمضيف لا يحوي على سلالات من الخلايا البائية التي تستطيع توليد الاجسام المضادة المناسبة للبدء بالفعالية، و الارتباط بمولدات الضد المرتبطة بالعامل الممرض. حتى لو شكل المضيف اجساما مضادة ممكن أن تكون الوقاية غير كافية، ممكن أن تتطور المناعة بشكل بطيء جداً، بحيث لا تستطيع الاجسام المضادة تعطيل العامل الممرض بشكل كامل، و من الممكن أن يكون هناك سلالات عديدة من العامل الممرض، لا تكون كلها حساسة بشكل متساوي للتفاعل المناعي. على أية حال، حتى المناعة الجزئية، المتأخرة أو الضعيفة، كالتي تنتج عن المناعة المتصالبة تجاه سلالة غير السلالة المستهدفة، يمكن أن تخفف التهاباً متسببة بمعدل وفيات أقل، و إمراضية أقل، و شفاء أسرع. المساعدات تستخدم بشكل شائع لزيادة الاستجابة المناعية، و بشكل خاص للأعمار الأكبر من الناس (50 إلى 75 عام أو أكثر ) ، و الذين تكون استجابتهم المناعية تجاه لقاح بسيط قد أضعفت.[10]

فعالية أو أداء اللقاح تعتمد على عدد من العوامل:

  • المرض نفسه (يكون أداء اللقاح في بعض الأمراض أكثر من غيرها).
  • سلالة اللقاح (بعض اللقاحات تكون نوعية لسلالات معينة من المرض، أو على الأقل أكثر فعالية تجاه هذه السلالات ).[11]
  • فيما إذا كان جدول اللقاح ملاحظ بصورة صحيحة.
  • الاستجابة الغريبة للقاحات (بعض الأشخاص يبدون عدم استجابة لبعض اللقاحات، أي أنهم لا يشكلون أضداد حتى بعد تلقيحهم بشكل صحيح ).
  • عوامل متنوعة كالعرق، و العمر، و الاستعداد الوراثي.

إذا ظهر لدى الشخص الذي أخذ اللقاح نفس المرض الذي لقح ضده، يميل المرض أن يكون أقل قوة مقارنة بمن لم يأخذ اللقاح.[12] فيما يلي اعتبارات هامة حول فعالية برنامج اللقاح :[الاقتباس الضروري]*

  1. التصميم الحذر لتوقع تأثير حملة التلقيح على وبائية المرض على المدى المتوسط الى البعيد .
  2. المراقبة المستمرة للأمراض ذات الصلة، بعد تقديم اللقاح الجديد.
  3. الحفاظ على معدلات تمنيع عالية، حتى عندما يصبح المرض نادراً.

في عام 1958، كان هناك حالة763،094 من الحصبة في الولايات المتحدة الأمريكية، تسببت بوفاة 552 شخص.[13][14] . بعد تقديم لقاح جديد تضاءل عدد الحالات لأقل من 150 حالة في السنة (بمتوسط 56 حالة)[14] . في أوائل ال 2008 كان هناك 64 حالة محتملة من الحصبة . 54 حالة منها كانت مستوردة من بلد آخر، على الرغم من أن 13 منها حدثت في الحقيقة خارج الولايات المتحدة ، 63 من ال 64 فرد إما لم يلقحوا لقاح الحصبة، أو هم غير متأكدين فيما إذا أخذوا هذا اللقاح.[14]

التأثيرات الضارة[عدل]

اللقاحات المعطاة في الطفولة غالباً آمنة[15] . إن وجدت لها تأثيرا جانبية فهي ضئيلة بشكل عام [16] . معدل التأثيرات الضارة يعتمد على اللقاح [16]. بعض التأثيرات الضارة المحتملة تتضمن: الحرارة، الألم حول مكان الحقن، و الآلام العضلية[16]. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون بعض الأفراد لديهم حساسية من مكونات اللقاح.[17] ونادرا ما يرتبط لقاح MMR مع المضبوطات الحموية.[15]

الآثار الجانبية الحادة نادرة للغاية. ونادرا ما يرتبط [15] لقاح الحماق مع مضاعفات في الأفراد الذين لديهم نقص مناعي واللقاحات الفيروسي العجلي يرتبط بشكل معتدل مع الانغلاف.[15]

الأنواع[عدل]

اللقاح
إنتاج لقاح إنفلونزا الطيور باستخدام التقنيات الوراثية.

اللقاحات هي عضيات ميتة أو مضعفة، أو منتجات منقاة مشتقة منها. هناك أنواع عديدة من اللقاحات قيد الاستخدام [18] . هذا يمثل الطرق العديدة المستخدمة لمحاولة التقليل من خطر المرض، أثناء الاحتفاظ بالقدرة على تحريض الاستجابة المناعية المفيدة.

الخامل[عدل]

اللقاحات المضعفة (رابط المقالة كاملة) بعض اللقاحات تحوي عضيات دقيقة مضعفة، كانت قوية سابقاً، لكنها حطمت بالمواد الكيميائية، أو الحرارة، أو الإشعاعات، أو المضادات الحيوية. مثل الانفلونزا، الكوليرا، الطاعون الدبلي ، شلل الأطفال، التهاب الكبد A، داء الكلب .

الموهن[عدل]

اللقاحات الموهنة (رابط المقالة كاملة) بعض اللقاحات تحوي عضويات دقيقة حية موهنة. العديد منها فيروسات نشطة تمت زراعتها بشروط تعطل خصائصها السمية، أو تستخدم عضيات أكثر صلة و أقل خطراً لتشكيل استجابة مناعية واسعة . على الرغم من أن معظم اللقاحات المضعفة فيروسية، لبعضها طبيعة بكتيرية. أمثلة عن الأمراض الفيروسية: الحمى الصفراء، الحصبة، الحصبة الألمانية، والنكاف. و الأمراض البكتيرية، التيفوئيد. لقاح المفطورات السلية الحي و الذي طوره (كالمت و غورين) ليس مصنوعاً من سلالات معدية، و لكنه يحوي سلاسل معدلة الفوعة تدعى BCG تستخدم لاستخراج استجابة مناعية للقاح. اللقاح المضعف الحي الذي يحوي سلاسل اليرينية الطاعونية استخدم للتمنيع من الطاعون. اللقاحات المضعفة لها عدة مزايا و عدة مساوئ. فهي تحرض استجابات مناعية أقوى، و تعتبر نوع مفضل للبالغين الأصحاء. و لكنها قد تكون غير آمنة الاستخدام عند الأفراد المثبطين مناعياً، و بشكل نادر يمكن أن تتحول للشكل المفوع، و تسبب المرض [19] .

الذيفانات[عدل]

اللقاحات الذيفانية مصنوعة من مركبات ذيفان معطل تسبب المرض أكثر من العضوية الدقيقة. تتضمن الأمثلة عن هذه اللقاحات المعتمدة على الذيفانات الكزاز و الدفتيريا. اللقاحات المصنوعة من الذيفانات معروفة بفعاليتها. لا تعود كل الذيفانات لأحياء دقيقة، على سبيل المثال ذيفان الأفعى الصلالة يستخدم لتمنيع الكلاب ضد عضات الأفعى الصلالة.

الوحدات[عدل]

وحدات البروتين ، بدلاً من تقديم الأحياء الدقيقة المضعفة أو المعطلة للجهاز المناعي(و التي تشكل لقاح كامل العامل ) جزء منه يمكنه أن يشكل الجواب المناعي. مثل اللقاح ضد التهاب الكبد الفيروسي B ، والذي يتألف من البروتينات السطحية على الفيروس فقط (كان سابقاً يستخرج من مصل المرضى المصابين بالفيروس و المصابين بشكل مزمن، و لكنه يصنع الآن من إعادة تركيب المورثات الفيروسية في الخميرة)، لقاح الجزيئات المشابهة للفيروسات(VLP)ضد مرض الفيروس الحليمومي البشري، و الذي يتألف من الغلاف البروتيني الكبير للفيروس، و وحدات الهيماغلوتينين،و النورامينداز لفيروس الانفلونزا. لقاح الوحدات يستخدم للتمنيع ضد الطاعون.

المتقارن[عدل]

بعض البكتيريا محاطة بأغلفة عديدة السكاريد تستثير المناعة بشكل ضعيف. عبر ربط هذه الأغلفة ببروتينات (كالذيفانات)، سنجعل الجهاز المناعي يتعرف على هذه الأغلفة و كأنها مولدات ضد بروتينية. تستخدم هذه الطريقة في لقاح المستدمية النزلية النمط B.

التجريبي[عدل]

نظام Electroporation لتقديم اللقاحات التجريبية " لقاحات ال DNA "

عدد من اللقاحات المبتكرة قيد التطوير و الاستخدام:

  • لقاحات الخلايا المتغصنة تربط الخلايا المتغصنة مع مولدات الضد، لتتعرف الكريات البيضاء على مولدات الضد هذه، و هذا يحرض الاستجابة المناعية. أظهرت هذه اللقاحات نتائج تمهيدية إيجابية في علاج أورام الدماغ [20] . و تمت تجربتها أيضاً على أورام الميلانوما الجلدية الخبيثة [21] .
  • الناقل المزجي : و ذلك بمزج خصائص عضية دقيقة وDNAعضية أخرى، يمكن أن تتشكل مناعة تجاه أمراض لها عمليات إمراضية معقدة.
  • تلقيح ال DNA:

مقاربة تجريبية بديلة للتلقيح دعيت بتلقيح DNA، مأخوذة من المادة الوراثية للعامل الممرض ما زالت قيد التطوير. الآلية المقترحة هي إدخال(و التعبير المحرض باستخدامelectroporation و التي تحث جهاز التعرف المناعي ) المادة الوراثية لبكتيريا أو فيروس لداخل الخلية الإنسانية أو حيوانية. بعض خلايا الجهاز المناعي و التي ستتعرف على البروتينات التي تم التعبير عنها، ستتولى الهجوم ضد هذه البروتينات و الخلايا التي تعبر عنها. و لأن هذه الخلايا تعيش لفترة طويلة جدا، إذا هاجم العامل الممرض في وقت لاحق ، و المعبر عنه بشكل طبيعي بهذه البروتينات، ستتم مهاجمتها بسرعة من قبل الجهاز المناعي. هناك ميزة أساسية للتلقيح DNA، و هي أنها سهلة الاستخدام و التخزين. حتى عام 2015 التلقيح DNAلا يزال تجريبي، واستخدامه غير مصادق عليه للاستخدام البشري.

  • لقاحات مستقبلات الخلايا التائية الببتيدية هي قيد التطوير لأمراض عديدة كحمى الوادي، التهاب المعدة، التهاب الجلد التأتبي. أظهرت هذه الببتيدات لتعديل تصنيع السيتوكين و تحسين آلية المناعة المتواسطة بالخلايا
  • استهداف بروتينات معينة من الجرثوم معنيّة بكبت المتممة سوف يعدل آلية فوعة الجرثوم الأساسية.[22]

بينما تصنع أغلب اللقاحات من أجزاء مضعفة أو معطلة للأحياء الدقيقة، تتركب اللقاحات الصنعية بشكل كامل أو جزئي من ببتيدات، سكريات، أو أجسام مضادة مصنعة.

المتكافئ[عدل]

يمكن أن تكون اللقاحات أحادية التكافؤ (تدعى أيضاً وحيدة التكافؤ)، و يمكن أن تكون متعددة التكافؤ (تدعى أيضاً بعديدة التكافؤ). صمم اللقاح وحيد التكافؤ ليمنع الجسم ضد جسم مضاد واحد أو عضية دقيقة واحدة [23] . صمم اللقاح عديد التكافؤ ليمنع الجسم ضد سلالتين أو أكثر لنفس العضية الدقيقة، أو ليمنعه ضد عضيتين دقيقتين أو أكثر [24] . تكافؤ اللقاح عديد التكافؤ يمكن أن يرمز له ببادئة يونانية أو لاتينية (ثلاثي أو رباعي التكافؤ ) . بحالات معينة يعتبر اللقاح وحيد التكافؤ مفضلاً لتطوير جواب مناعي قوي بشكل سريع.[25]

غيري النمط[عدل]

يدعى أيضاً باللقاح المغاير أو الجينري (نسبة للعالم ادوار جينر) هذه اللقاحات هي عوامل ممرضة لحيوانات أخرى و التي لا تسبب مرضاً، أو تسبب مرضاً خفيفاً للعضوية المعطاة. المثال التقليدي هو استخدام جينر لجدري البقر للوقاية من الجدري الإنساني. المثال الحالي هو استخدام لقاح السل المصنوع من Mycobacterium bovis للوقاية من السل الإنساني.[26]

تشكيل المناعة[عدل]

يتعرف الجهاز المناعي على أجزاء اللقاح كمواد غريبة، و يحطمها، و يتذكرها. عندما تهاجم النسخة السامة منها الجسم يتعرف على بروتينات الغلاف الفيروسي، و هذا يعتبر تجهيز للاستجابة، عبر 1- تعديل العامل المستهدف قبل أن يستطيع الدخول إلى الخلايا.2-يتعرف على الخلايا المصابة و يهاجمها قبل أن يتكاثر هذا العامل داخلها لأعداد هائلة. عندما يمزج لقاحين معاً أو أكثر بنفس الصيغة، يمكن أن يتفاعل اللقاحان. يحدث هذا بشكل شائع في اللقاحات الحية المضعفة، عندما يكون أحد أجزاء اللقاح أقوى من البقية، و يثبط النمو و الاستجابة المناعية للأجزاء الأخرى. لوحظت هذه الظاهرة أولاً في لقاح شلل الأطفال السابين ثلاثي التكافؤ، عندما توجب إنقاص نسبة النمط المصلي الثاني من الفيروس في اللقاح لكي لا يتداخل مع الاستفادة من النمط المصلي الأول و الثالث من الفيروس في اللقاح.[27] وجدت هذه الظاهرة كمشكلة أيضاً في لقاحات حمى الضنك التي يتم البحث فيها حالياً. حيث وجد أن النمط المصلي DEN-3 يسود و يثبط الاستجابة للأنماط DEN-1, −2 و −4 .[28]

أسهمت اللقاحات في استئصال مرض الجدري، أحد أكثر الأمراض المعدية و المسببة للوفاة التي عرفتها البشرية. أمراض أخرى كالحصبة الألمانية، و الحصبة، و شلل الأطفال، و النكاف، والحماق ، والتيفوئيد لم تعد موجودة كما كانت موجودة منذ مئات السنين. طالما أن الأغلبية الكبيرة من الناس يأخذون اللقاح، سيكون من الصعب ظهور مرض ما أصلاً، عدا عن انتشاره. يدعى هذا التأثير مناعة القطيع. شلل الأطفال، و الذي ينتقل عبر الإنسان فقط، مستهدف بحملة استئصال واسعة و التي جعلت شلل الأطفال المتوطن محصور في أجزاء معينة من ثلاث دول فقط (أفغانستان، نيجيريا، باكستان) [29] . صعوبة الوصول إلى جميع الأطفال إضافة إلى سوء الفهم الثقافي للموضوع جعل من الصعب تحديد تاريخ الاستئصال المتوقع له عدة مرات .

الجدول[عدل]

المقالة الأصلية : جدول اللقاحات الرابط Vaccination schedule لمعلومات تخص البلد عن سياسات التلقيح و ممارستها الرابط : Vaccination policy من أجل وقاية مثلى، ينصح أن يبدأ لاأطفال بأخذ اللقاحات حالما يتطور جهازهم المناعي بشكل كاف ليستجيب للقاحات محددة، بالإضافة لجرعات معززة داعمة إضافية غالباً ما يحتاجونها لتحقيق المناعة الكاملة. أدى هذا الأمر لتطوير جداول تلقيح معقدة. في الولايات المتحدة الأمريكية الجمعية الاستشارية لممارسة علم المناعة، و التي اقترحت إضافات على جدول مراكز معلاجة الأمراض و الوقاية منها، اقترحت تلقيح الأطفال بشكل روتيني ضد[30] التهاب الكبد A و التهاب الكبد B، شلل الأطفال، النكاف، الحصبة، الحصبة الألمانية، الدفتيريا، الشاهوق ، الكزاز ، HIB ، الحماق، فيروس الروتا، الانفلونزا،الخمج بالمكورا السحائية، ذات الرئة.[31] العدد الكبير من اللقاحات واللقاحات الداعمة التي اقترحت (تصل إلى 24 حقنة للطفل حتى عامه الثاني) قاد إلى مشاكل في تحقيق التزام كامل. و لمواجهة معدلات الالتزام المرفوضة، تأسست عدة أنظمة إخطار، و حالياً يباع في الأسواق العديد من اللقاحات الممزوجة (على سبيل المثال اللقاح المتقارن للمكورات السحائية، و لقاح MMRV ) و التي تقدم وقاية ضد عدة عدة أمراض معاً. إضافة إلى التوصيات بتلقيح الأطفال و بالجرعات الداعمة، هناك توصيات بعدة لقاحات معينة بأعمار أخرى، أو توصيات بتكرار الجرعة عدة مرات خلال الحياة، و الأكثر شيوعا لقاحات الحصبة و الكزاز و الانفلونزا و ذات الرئة. غالباً يتم التحري عن استمرار المقاومة لدى النساء الحوامل لفيروس الحصبة الألمانية. لقاح الفيروس الحليمومي البشري ينصح به في الولايات المتحدة (من 2011) [32] و بريطانيا(من 2009) [33] . توصيات اللقاحات للأعمار الكبيرة تركز على ذات الرئة والانفلونزا، و التي تعتبر المسبب الأهم للوفاة في هذه الفئة العمرية.في عام 2006 تم تقديم لقاح ضد القوباء المنطقية، مرض يسببه فيروس الحماق، و يصيب الأعمار الكبيرة غالباً.

التاريخ[عدل]

إدوارد جينر

قبل بداية التلقيح بمواد مستخلصة من حالات جدري البقر( تمنيع غيري النمط)، كانت الإصابة بالجدري تمنع عبر التلقيح المتعمد بفيروس الجدري، و التي دعيت فيما بعد بعملية التجدير لتمييزها عن لقاح الجدري. التلميحات الاقرب من ممارسة تطعيم الجدري في الصين تأتي خلال القرن العاشر .[34] كما يمارس الصينيون أقدم استخدام موثق للتجدير، التي يعود تاريخها إلى القرن الخامس عشر. تنفيذ طريقة "نفخ الأنف" التي يتم تناولها عن طريق نفخ المواد الجدرية المسحوقة، وعادة الجلبة، حتى الخياشيم يديرها. وقد سجلت تقنيات النفخ المختلفة على مر القرون السادس عشر والسابع عشر داخل الصين [35]:60 . ورد تقريران عن ممارسة الصين التلقيح من قبل الجمعية الملكية في لندن في 1700. واحدا تلو الدكتور مارتن ليستر الذي حصل على تقرير من قبل موظف في شركة الهند الشرقية المتمركزة في الصين وآخر من قبل Clopton Havers .[36] جاءت هذه المعلومة للغرب من الامبراطورية العثمانية عام 1721 بواسطة (ليدي ميري وورنتلي موتاغ ) و التي عرفته ل (هانس سلون) طبيب الملك (البريطاني) .[37]

في وقت ما في أواخر الستينات في 1760م (ادوارد جينر )أثناء تدربه على مهنته كجراح صيدلي، علم عن القصة، و التي شاعت في المناطق الريفية، أن عمال الألبان لن يصابوا بعد ذلك بالمرض القاتل أو المشوه الجدري، لأنهم أصيبوا بجدري البقر، و الذي له تأثير بسيط جداً على الإنسان. في عام 1796، استخلص جينر قيحاً من يد فتاة تعمل حلابة بقر مصابة بجدري الأبقار، لينقله إلى ذراع طفل عمره ثمان سنوات عبر خدش يده، و بعد ستة أسابيع تم تجدير هذا الصبي بفيروس الجدري فلاحظ أنه لم يصب بالجدري [38][39] . وسع جينر دراساته، و في عام 1798 أعلن أن لقاحه آمن للأطفال و البالغين، و أنه قابل للنقل من ذراع لأخرى مقللاً الاعتماد على المخازين غير الموثوقة من الأبقار المصابة .[38][39] و منذ أن أصبح التلقيح بجدري البقر أكثر أماناً من إدخال الجدري ،[40] وعلى الرغم أن التلقيح بالجدري ظل يجرب في بريطانيا، تم منعه في 1840.[41] تم اكتشاف الجيل الثاني من اللقاحات من قبل لويس باستور في أعوام 1880 ،و الذي طور لقاحات من أجل كوليرا الدجاج، و الجمرة[7] ، و منذ أواخر القرن التاسع عشر أصبح للقاحات هيبة عالمية، و وضعت لها قوانين إلزامية.[38] شهد القرن العشرين اكتشاف لقاحات عديدة ناجحة، بما فيها لقاحات ضد الدفتيريا، و الحصبة، و النكاف، و الحصبة الألمانية. و شهد إنجازات كبيرة كتطوير لقاح لشلل الأطفال في الخمسينات من 1950 ،و استئصال الجدري في و ال 1970 ،1960 في الستينات و السبعينات، كان موريس هيلمان الأكثر إنتاجاً في تطوير اللقاحات في القرن العشرين. و عندما أصبحت اللقاحات أكثر شيوعاً، الكثير من الناس اعتبروها كأمر مسلم به . على أي حال بقيت اللقاحات متهربة من أمراض هامة كالحلأ البسيط، والملاريا، و الإيدز [38] .

العلامات المميزة[عدل]

الجدول الزمني للمطاعية
العام العلامة المميزة
1000 ممارسة الصينيين لعملية التجدير
1545 وباء الجدري في الهند
1578 وباء السعال الديكي في باريس
1625 بدايات الجدري في شمال أمريكا
1633 استعمار وباء الجدري في ولاية massashusets
1661 امبراطورية كامبغكسي اعطت دعم ملكي من أجل التلقيح
1676 أرشف توماس سدنهام الاصابة بالحصبة
1676 الطاعون الهندي في ايروكوا أرشف من قبل لويس دو بود دو فرونتس
1694 ماتت الملكة ماري الثانية بمرض الجدري في 28 كانون الأول
1699 اندلاع مرض الحمى الصفراء في مستعمرات أمريكا
1718 السيدة ماري مونتاغ تم تلقيح ابنها البالغ من العمر ست سنوات في القسطنطينية من قبل الدكتور شارلز ميتلاند
1721 السيدة ماري مونتاغ تم تلقيح ابنتها عمرها سنتين من قبل الدكتور شارلز ميتلاند في بريطانيا
1736 مات ابن بنجامين فرانكلين عن عمر 4 سنوات بمرض الجدري
1740 أعطى فريدريخ هوفمان الوصف الأول للحصبة الألمانية
1757 وضح فرانسيس هوم الطبيعة الخامجة للحصبة
1798 نشر ادوارد جينر حساباته في تأثير لقاح الجدري الذي ابتكره
1800 أحضر بنجامين ووترهاوس لقاح الجدري إلى أمريكا
1817 بدأ انتشار وباء الكوليرا
1817 درس بانوم إمراضية الحصبة في جزيرة فاروي
1854 فيليبو باسيني عزل ضمات الكوليرا
1874 بدأ تطبيق قانون لقاح إلزامي للجدري و إعادة اللقاح في ألمانيا [42]
1880 طور لويس باستور لقاح حي مضعف لكوليرا الدجاج
1881 محاولة علنية ل لويس باستور لابتكار لقاح للجمرة في بويلي لو فورت
1881 اكتشف لويس باستور و جورج سترنبرغ المكورات الرئوية بشكل مستقل
1882 عزل كوخ الخمج بالمتفطرة السلية (التدرن)
1885 منع لويس باستور الإصابة بداء الكلب في جوزيف ميستر و ذلك عبر التلقيح قبل التعرض
1888 افتتح معهد باستور في 14 تشرين الثاني
1890 شيباسابورو كيتاساتو و ايميل فون بهرنغ منَعوا الخنازير في غينيا بذيفان الدفتيريا المعالج بالحرارة
1892 اكتشف فيفر البكتيريا المسبب لمرض الانفلونزا
1894 وثق اندلاع شلل الأطفال بشكل كبير لأول مرة في أمريكا في مدينة روتلاند ، فيرموت
1896 اكتشف كوخ لقاح الكوليرا و هو غير مدرك لاكتشافه من قبل من قبل فليبو باسيني
1898 سمح في بريطانيا الإعفاء من لقاح الجدري على أساس الوعي
1899 وبائيات الحمى الصقراء بين عمال قناة باناما نتج عنها نقل حقوق المشروع من فرنسا إلى الولايات المتحدة
1900 اكتشف كارلورس فانواي و ولتر رييد أن الحمى الصفراء تنتقل عبر البعوض بعد دراستها في كوبا
1906 جولز بورديت و اوكتاف جينغو عزلوا البورتيدلية المسببة للسعال الديكي
1908 كارل لاندستنر و اروين بوبر اكتشفوا الفيروس المسبب لشلل الأطفال
1924 عرف ال BCG كلقاح السل الحي
1935 طورماكس تيلر لقاح حي مضعف للحمى الصفراء D17
1945 تم تطوير لقاح للانفلونزا المسببة باستسقاء السائل الأمنيوسي
1949 زرع جون اندرز فيروس شلل الأطفال في بنية نسيجية
1955 عطل جون سالك استخدام لقاح شلل الأطفال المرخص من استخدام العموم [43]
1960 بدأت محاولات البرت سابين لاكتشاف لقاح حي مضعف لشلل الأطفال [44]
1960–1969 طورت لقاحات حية مضعفة للحصبة و النكاف و الحصبة الألمانية
1974–1984 طورت لقاحات عديدة السكاريد للمكورات السحائية، المكورات الرئوية و المستدميات النزلية
1980 أعلنت منظمة الصحة العالمية الاستئصال العالمي للجدري
1981 تم ترخيص لقاح التهاب الكبد B
1983 وضح هارالزد زور هوسن أن سرطان عنق الرحم يحرض بسبب الفيروس الحليمومي البشري
1983 تم تطوير اقتران السكريات مع البروتينات في الانفلونزا المسبببة ب المستدمية النزلية
1986 تم ترخيص لقاح التهاب الكبد B المعاد تركيبه و المشتق من الخميرة
1989 كونسبسيون كامبا و فريقها ابتكر اللقاح الأول ضد التهاب السحايا بالنيسيريات السحائية النمط B
1991 تم تطوير و ترخيص لقاح للكوليرا dukoral في السويد
1994 جاكينتة كونفيت طور لقاحاً للايشمانيا معتمداً على مبدأ لقاح السل BCG
1994 أعلن عن استئصال شلل الأطفال في الأمريكيتين
2002 أعلن عن استئصال شلل الأطفال في اوروبا
2006 تم ترخيص أول لقاح ضد لفيروس الحليمومي البشري
2014 إعلان استئصال شلل الأطفال من الهند [45]

المجتمع والثقافة[عدل]

المعارضة[عدل]

المقالة الرئيسية : Vaccine controversies

James Gillray, بثرة البقرة..او.. النتائج الرائحة للقاحات الجديدة ! (1802)

وجدت معارضة لموضوع اللقاحات من مجموعة كبيرة من النقاد منذ بداية حملات التلقيح.[46] على الرغم من فوائد منع المعاناة و الموت بسبب الأمراض المعدية الخطيرة و التي وضحت بشكل كبير ندرة التأثيرات الضارة التالية للتمنيع،[47] نشأت الكثير من النزاعات حول تسبيب اللقاحات الموت، أخلاقياتها، فعاليتها ، وأمانها. بعض نقاد اللقاحات قالوا أنها غير فعالة ضد الأمراض،[48] أو أن دراسات اللقاحات من حيث الأمان غير كافية [48] . بعض المجموعات الدينية لم تسمح باللقاحات [49] . و بعض المجموعات السياسية عارضت التلقيح الإلزامي على أساس الحرية الفردية [46] . كنتيجة، زاد الاهتمام بأن المعلومات المنتشرة غير الصحيحة عن مخاطر التلقيح من الناحية الطبية تزيد معدلات الأمراض المعدية المهددة للحياة، ليس فقط لدى الأطفال الذين رفض أهلهم تلقيحهم، و انما أيضاً عند الذين لا يمكن تلقيحهم بسبب عمرهم أو بسبب نقص المناعة لديهم، و الذين يمكن أن ينتقل لهم المرض من الحملة غير الملقحين(انظر مناعة القطيع).[50] يعتقد بعض الأهل أن اللقاحات تسبب التوحد رغم الإجماع العلمي على رفض هذه الفكرة[51]. في عام 2011 اندريو ووكفالد، مؤيد رائد للخلافات التي تتحدث عن الارتباط المزعوم بين التلقيح و التوحد، اكتشف أنه يتلقى دعم مادي ليعطي معلومات ونتائج أبحاث خاطئة و سحبت منه شهادته الطبية[52].

الاقتصاد و التطوير[عدل]

من التحديات الكبيرة التي واجهت اللقاحات الاقتصاد، العديد من الأمراض التي تتطلب لقاحات كالايدز و الملاريا ظهرت أساساً في البلدان الفقيرة. كان الحافز لدى الشركات الدوائية، و الشركات الحيوية التقنية لتطوير لقاحات لهذه الأمراض صغيراً جداً، لأن الايرادات المالية قليلة. حتى في الدول الأكثر ثراء كانت العائدات الاقتصداية ضئيلة، بينما كانت المخاطر كبيرة سواء اقتصادية أو غيرها[53] . اعتمدت أغلب اللقاحات حتى الآن على التمويل المدفوع من قبل الحكومات، الجامعات، المنظمات غير الربحية[54] . العديد من اللقاحات التي بدت عالية التكاليف كانت مفيدة و فعالة للصحة العامة.[55] ازداد عدد اللقاحات التي تدار بشكل كبير في العصور الحديثة.[56] هذه الزيادة، و خصوصاً في عدد اللقاحات التي تعطى للأطفال قبل دخول المدرسة ممكن أن تكون بسبب التولي و الدعم الحكومي أكثر من الحافز الاقتصادي citation needed .

براءات الاختراع[عدل]

كثرة براءات الاختراع بعمليات تطوير اللقاحات يمكن أن يرى أيضاً كعقبة في وجه تطوير اللقاحات، بسبب الحماية الضعيفة لبراءة الاختراع لهذا المنتج النهائي.حماية الاكتشاف المتعلق باللقاح غالباً يصنع عبر براءة الاختراع للعمليات المستخدمة بتطوير لقاحات جديدة بالإضافة إلى حماية السرية[57]. ووفقا لمنظمة الصحة العالمية، لم يكن العائق الأكبر أمام إنتاج اللقاح المحلي في البلدان الأقل نموا براءات الاختراع، ولكن المالية، ومتطلبات جوهرية البنية التحتية، وخبرات القوى العاملة اللازمة لدخول السوق. اللقاحات هي مزيج معقد من المركبات البيولوجية، وعلى عكس حالة من الادوية ، وليس هناك أي لقاحات عامة حقيقية . اللقاح الذي تنتجه منشأة جديدة يجب أن يخضع لاختبارات سريرية كاملة عن سلامة وفعالية مماثلة لتلك التي مر بها والتي أنتجت من قبل الشركة المصنعة الأصلية . بالنسبة لمعظم اللقاحات، وقد تم تسجيل براءة اختراع عمليات محددة. يمكن التحايل على طرق التصنيع البديلة، ولكن هذا يتطلب بنية تحتية R & D وقوة عاملة ماهرة بشكل مناسب. في حالة وجود عدد قليل من لقاحات جديدة نسبيا مثل لقاح فيروس الورم الحليمي البشري، قد تفرض براءات الاختراع حاجزا إضافيا.[58]

تصنيع اللقاحات[عدل]

عاملان يقومان بعمل فتحات في بيوض الدجاج لاستخدامها في صناعة لقاح الحصبة.

تصنيع اللقاحات له مراحل عديدة. في البداية ينتج مولد الضد. تنمو الفيروسات إما عبر خلايا أولية مثل بيوض الدجاج(كالانفلونزا) أو عبر خطوط خلوية مستمرة مثل خلايا الإنسان المزروعة كفيروس التهاب الكبد أ.[59] تنمو البكتيريا في المفاعلات الحيوية (مثل انفلونزا المستدميات النزلية النمط B).كذلك البروتين المعاد تشكيله المشتق من الفيروسات و الجراثيم يمكن أن ينتج من الخميرة، البكتيريا، اوالخلايا المزروعة. بعد أن ينتج مولد الضد يعزل من الخلايا المنتجة له. يمكن أن نحتاج لتعطيل الفيروس، و غالباً دون إجراءات تنقية إضافية مطلوبة. بروتينات إعادة التشكيل تحتاج لعمليات إضافية تتضمن الترشيح الفائق و التلوين العمودي. في النهاية يتشكل اللقاح بإضافة مساعدات، مثبتات، مواد حافظة حسب الحاجة. المساعدات تحرض الجواب المناعي لمولد الضد، المثبتات تزيد مدة التخزين(الصلاحية)، و المواد الحافظة تسمح باستخدام عبوات اللقاح متعددة الجرعات.[60] اللقاحات المختلطة أو المركبة أصعب من ناحية التصنيع و التطوير بسبب احتمال عدم التوافق أو التفاعلات بين مولدات الضد و المحتويات الأخرى الموجودة.[61]

تقنيات تصنيع اللقاح في تطوير مستمر. مستنبتات(مستحضرات) خلايا الثديات يتوقع أن تصبح مهمة بشكل كبير مقارنة بالخيارات التقليدية كبيوض الدجاج، و ذلك بسبب الإنتاجية الأكبر، و قلة وقوع المشاكل المتعلقة بالتلوث. تقنية إعادة التركيب التي تصنع لقاح مزال السمية وراثياً يتوقع أن تنمو و تشيع لتصنيع لقاحات للبكتيريا التي تستخدم الذيفانات. اللقاحات المركبة يتوقع أن تنقص الكميات التي تحويها من مولدات الضد و بالتالي تنقص التفاعلات غير المرغوبة باستخدام النماذج الجزيئية المرتبطة بالعامل الممرض.[61] في عام 2010 صنعت الهند 60% من لقاحات العالم كلفت حوالي 900 مليون دولار (670 مليون يورو).[62]

السواغات[عدل]

إلى جانب اللقاح الفعال نفسه، السواغات التالية شائعة الوجود في تكوينات اللقاحات:[63]

  • أملاح أو هلام الألمنيوم تضاف كمساعدات. تضاف المساعدات لتحرض استجابة مناعية للقاح أبكر و أقوى و أكثر استمراراً، فتسمح بذلك بالتقليل من جرعة اللقاح المعطاة.
  • الأجسام المضادة: تضاف لبعض الللقاحات لتمنع نمو الجراثيم أثناء تصنيع و تخزين اللقاح.
  • بروتين البيض يوجد في لقاحات الانفلونزا و الحمى الصفراء لأنها تحضر باستخدام بيوض الدجاج، و بروتينات أخرى يمكن أن تتواجد أيضاً.
  • الفورم الدهيد يستخدم لتعطيل منتجات البكتيريا في لقاحات الذيفانات.يستخدم الفورم الدهيد أيضاً لتعطيل الفيروسات غير المرغوبة، و قتل البكتيريا التي يمكن أن تلوث اللقاح خلال التصنيع.
  • غلوتامات أحادي الصوديوم MSG و 2 فينواوكسي ايتانول يستخدمان أيضاً كمثبتان في القليل من اللقاحات، لمساعدة اللقاح على البقاء ثابتاً عندما يتعرض للحرارة، الضوء، الحموضة، الرطوبة.
  • ثيميروسال: مواد حافظة تحتوي على الزئبق، تضاف إلى عبوة اللقاح التي تحوي أكثر من جرعة واحدة لتمنع تلوثه، و نمو بكتيريا كامنة مؤذية.بسبب الجدل حول الثيميروسال أزيل من معظم اللقاحات.

دور المواد الحافظة[عدل]

العديد من اللقاحات تحتاج المواد الحافظة لمنع التأثيرات الضارة الخطيرة كالخمج بالمكورات العنقودية، و الذي قتل في حادث واحد عام 1928 اثنا عشر طفل من أصل واحد و عشرين لقحوا بلقاح الدفتيريا دون مواد حافظة.[64] المواد الحافظة المتوفرة تتضمن ثيميروسال، فينوكسي ايتانول، و الفورم الدهيد.الثيميروسال أكثر فعالية تجاه البكتيريا، عمر تخزينه أو مدة صلاحيته أطول، و يحسن ثباتية اللقاح، و قوته ،و أمانه.و لكن في أمريكا، و دول الاتحاد الأوروبي، و غيرها من الدول الثرية لم يعد يستخدم كمواد حافظة في لقاحات الأطفال ، و اعتبر ذلك كإجراء وقائي بسبب احتوائه على الزئبق.[65] على الرغم من أن الادعاءات الجدلية توصلت إلى أن الثيميروسال يسبب التوحد، لا يوجد دليل علمي مقنع يدعم هذه الادعاءات.[66]

أنظمة التوصيل[عدل]

امرأة تأخذ لقاح الحصبة الالمانية في البرازيل 2008 .

تطوير أنظمة التوصيل الحديثة زاد الأمل باللقاحات الأكثر أماناً و فعالية التنقل و تستخدم. خطوط البحث تتضمن الجسيمات الشحميةliposomes و معقد الحث المناعيISCOM .[67] التطورات الملحوظة في تقنيات توصيل اللقاح تضمنت اللقاحات الفموية. المحاولات الباكرة لتطبيق اللقاحات الفموية أظهرت درجات متنوعة من الوعود، ابتدأت باكرة في القرن العشرين، في الوقت الذي كانت فيه احتمالية فعالية أي لقاح فموي مثار جدل.[68] في الثلاثينيات من 1930 كان هناك اهتمام متزايد في القيمة الوقائية للقاح، على سبيل المثال حمى التيفوئيد.[69]

لقاحات شلل الأطفال الفموية تغيرت لتصبح فعالة عندما أصبحت تدار من قبل فريق عمل تطوعي دون تدريب رسمي، أظهرت النتائج أيضاً السهولة المتزايدة و الفعالية لعملية إدارة اللقاحات. اللقاحات الفموية الفعالة لها عدة محاسن، على سبيل المثال لا يوجد خطر تلوث الدم. اللقاحات المعدة للاستخدام الفموي يجب ألا تكون سائلة، لأن الصلبة تكون أكثر ثباتية و أقل عرضة للتخرب أو التلف بالتجميد أثناء النقل أو التخزين.[70] هذه الثباتية تقلل الحاجة ل"سلسلة التبريد": التي تحتاجها الموارد لتحفظ اللقاحات في مجال درجة حرارة معينة من مرحلة التصنيع إلى نقطة الإدارة، و هذا بالتالي يمكن أن يقلل من كلفة اللقاح. طريقة الإبرة المجهرية، لا تزال في مرحلة التطوير، تستخدم "إسقاطات حادة وهمية مختلقة بترتيب تستطيع أن توصل مسارات لتوصيل اللقاح عبر الجلد".[71] جهاز توصيل اللقاح بدون إبرة التجريبي [72] ، يجرب حالياً على الحيوانات [73][74] بقعة بحجم الطابع تشابه ضماد لاصق تحوي على 20،000 أسقاطات مجهرية في الانش المربع. .[75] هذه الإدارة الجلدية تزيد بشكل كبير فعالية التلقيح، كما تتطلب كمية لقاحات أقل من الحقن.[76]

البلاسميدات[عدل]

أصبح استخدام البلاسميدات شرعياً في الدراسات قبل السريرية كاستراتيجية لقاح واقي من السرطانات و الأمراض المعدية.على أية حال، في الدراسات الإنسانية لم تنجح هذه المقاربة في تقديم فائدة سريرية ذات صلة بالموضوع نفسه.الفعالية الإجمالية للتمنيع ببلاسميدات DNA تعتمد على زيادة مناعية البلاسميدات بينما تصلح أيضاً العوامل المساهمة في التفعيل الخاص بالخلايا المؤثرة بالمناعة.[77]

الطب البيطري[عدل]

التطعيم ضد جدري أغنام الماعز والالتهاب الرئوي البلوري

استخدمت اللقاحات عند الحيوانات لغرض منع تعرضهم للأمراض، و لمنع نقلها للإنسان أيضا [78] . كلا الحيوانات سواء المحفوظة كالحيوانات الأليفة، أو المتروكة كالماشية يتم تلقيحها بشكل روتيني.في بعض الحالات يمكن تلقيح سكان البرية ، هذا ينفذ في بعض الحالات في الأطعمة المرتبطة بالمرض في المناطق الموبوءة بالمرض، كما تم ضبط داء الكلب عند الراكونات. أينما يحصل داء الكلب يصبح لقاح الكلب مطلوباً بالقانون. من اللقاحات الكلبية الأخرى: مرض الكلاب، الفيروسات الصغيرة الكلبية، الخمج بالتهاب الكبد الكلبي، الفيروس الغدي 2، داء البريميات، البورديتيلة، فيروس نظيرة النزلة الوافدة الكلبية، داء لايم، و غيرها. حالات اللقاح الحيوانية المستخدمة لدى الإنسان موثقة، سواء بشكل مقصود أو صدفة في بعض الحالات، الأمراض الناتجة و الأكثر مصادفة داء البروسيلات [79] .على أية حال التقارير عن حالات كهذه نادرة، و تمت عدة دراسات قليلة جداً حول أمانها و نتائج ممارستها. مع ظهور اللقاح الذي يؤخذ استنشاقاً في عيادات البيطريين للحيوانات الأليفة ، زاد في السنوات الأخيرة تعرض الإنسان للعوامل الممرضة التي لا يحملها بشكل طبيعي كالبورديتيلة الخامجة للقصبات.[79] في بعض الحالات، داء الكلب يعتبر الأكثر مشاهدة عند الحيوان، اللقاح الحيواني المشابه ضد عامل ممرض ممكن أن يكون بنفس مقاييس الأهمية، و اقتصادي أكثر من الإنساني.

لقاحات ال DIVA[عدل]

DIVA (تمييز الحيوانات المصابة بالمرض عن الحيوانات التي أخذت اللقاح) هذه اللقاحات جعلت من الممكن تمييز الحيوانات المريضة عن الملقحة. لقاحات ال DIVA تحمل على الأقل حاتمة واحدة أقل من العضويات الدقيقة المنتشرة في المجال. هناك فحص تشخيصي مرافق يحدد لنا الجسم المضاد ضد هذه الحاتمة و هو ما يمكننا من التمييز.

لقاحات ال DIVA الأولى[عدل]

لقاحات ال DIVA الأولى (و التي دعيت سابقاً لقاحات العلامة أو الدلالة و منذ عام 1999 سميت لقاحات الDIVA) و الفحوص التشخيصية المرافقة تم تطويرها من قبل J.T. van Oirschotو طلاب في المعهد البيطري المتوسط في ليليستاد، نيثرلاند.[80] [81] وجدوا أن بعض اللقاحات الموجودة ضد داء الكلب الكاذب (و الذي يطلق عليه مرض أوجزكيز أيضاً طرأ عليها حذف في صيغتها الجينية الفيروسية (من بينها صيغة ال gE). أجسام مضادة وحيدة النسيلة تم انتاجها لمنع هذا الحذف وتم اختيارها التطوير اليزا توضح أو تشرح وجود أجسام مضادة ضد gE . بالإضافة لذلك تم بناء قصة مصممة وراثياً حول لقاحات سلبية ال gE.[82] بنفس الطريقة، تم تطوير لقاحات ال DIVA و الفحوص التشخيصية المرافقة ضد خمج فيروسات الحلأ البقرية1.[83][84]

استخدامها في الممارسة[عدل]

طبقت استراتيجية ال DIVA ببلدان عديدة، و نجحت باستئصال فيروس داء الكلب الكاذب. تم تلقيح الخنازير بشكل مكثف و تمت مراقبتهم عبر الفحوص التشخيصية المرافقة و من ثم إزالة الخنازير المريضة من السكان .لقاحات ال DIVA لفيروسات الحلأ البقرية 1 أيضاً واسعة الاستخدام سريرياً في الممارسة.

لقاحات DIVA أخرى (قيد التطوير)[عدل]

وضع العلماء ولا يزالون يحاولون وضع الكثير من الجهود لتطبيق مبادئ الDIVA على مجال أوسع من الأمراض المعدية، على سبيل المثال الحمى الخنزيرية الكلاسيكية [85] انفلونزا الطيور [86] Actinobacillus pleuropneumonia[87] ذات الجنب بالجراثيم المشعشعةActinobacilluspleuropneumonia و الاصابة بالسالمونيلا عند الخنازير[88] .

الاتجاهات[عدل]

اتخذ تطوير اللقاحات عدة اتجاهات [89] :

  • حتى المدى القريب معظم اللقاحات كانت تستهدف الرضع و الأطفال الصغار، و لكن بدأت تستهدف المراهقين و الكبار بشكل أكبر [89][90] .
  • دمج اللقاحات مع بعضها أصبح أكثر شيوعاً، اللقاحات التي تحوي خمسة مكونات أو أكثر أصبحت مستخدمة بعدة أجزاء في العالم[89] . في عام 2013 أطلقت Biofarma منتج دعي ب pentabio و هو مزيج من اللقاحات: الدفتيريا، الكزاز، السعال الديكي، التهاب الكبد B و انفلونزا المستدميات النزلية النمط B و ذلك للرضع و الأطفال في برنامج التلقيح الاندونيسي [91].
  • يتم تطوير طرق جديدة في إدارة اللقاحات كلصقات الجلد، بخاخات بواسطة اجهزة استنشاق، و تناول نباتات معدلة وراثياً[89]
  • أصبحت اللقاحات تصمم لتحرض الاستجابة المناعية الفطرية و المكتسبة أيضاً [89]
  • تمت عدة محاولات لتطوير لقاحات للمساعدة في معالجة الامراض المزمنة كمعارضة لمنع حدوث المرض [89]
  • يتم تطوير لقاحات لتدافع عن الجسم ضد الهجمات البيولوجية الإرهابية كالجمرة و الطاعون و الجدري [89]
  • تقدير اختلافات الجنس و الحمل في استجابات اللقاح ممكن أن تغير الاستراتيجيات المستخدمة من قبل موظفي الصحة العامة [92]
  • يحاول العلماء الآن تطوير لقاحات اصطناعية بإعادة تشكيل البنية الخارجية للفيروس [93]

المبادئ التي تتحكم بالاستجابة المناعية يمكن أن تستخدم الآن في اللقاحات المصنوعة ضد عدة أمراض إنسانية غير معدية، كالأورام و الأمراض المناعية الذاتية حسب الطلب [94] على سبيل المثال اللقاح التجريبي CYToo6-AngQb تم التحقيق حوله كعلاج محتمل لارتفاع ضغط الدم[95] العوامل المؤثرة على تطوير اتجاهات اللقاح تتضمن التطور في الطب المتنقل، التركيبة السكانية، علم التنظيم، الاستجابات السياسية، و الثقافية، و الاجتماعية[96]

النباتات كمفاعلات حيوية لصنع اللقاحات[عدل]

تعد النباتات المعدلة وراثياً أنظمة تعبيرية واعدة لتصنيع اللقاحات. النباتات المعقدة كالتبغ و البطاطا و البندورة و الموز يمكن أن يكون لديها مورثات مندمجة تجعل من الممكن تصنيع لقاحات مفيدة للإنسان منها.[97] تم تطوير الموز لصناعة لقاح بشري ضد التهاب الكبد B.[98] مثال آخر : تعبير البروتين المنصهر (المندمج) في نباتات الفصة المعدلة وراثياً ، للتوجيه الانتقائي للخلايا المقدمة للمستضد و بهذا زيادة قوة اللقاح ضد فيروس اللإسهال البقري BVDV.[99][100]

انظر أيضاً[عدل]

المراجع[عدل]

  1. ^ Fiore AE, Bridges CB, Cox NJ (2009). "Seasonal influenza vaccines". Curr. Top. Microbiol. Immunol. Current Topics in Microbiology and Immunology. 333: 43–82. doi:10.1007/978-3-540-92165-3_3. ISBN 978-3-540-92164-6. PMID 19768400. 
  2. ^ Chang Y, Brewer NT, Rinas AC, Schmitt K, Smith JS (July 2009). "Evaluating the impact of human papillomavirus vaccines". Vaccine. 27 (32): 4355–62. doi:10.1016/j.vaccine.2009.03.008. PMID 19515467. 
  3. ^ Liesegang TJ (August 2009). "Varicella zoster virus vaccines: effective, but concerns linger". Can. J. Ophthalmol. 44 (4): 379–84. doi:10.3129/i09-126. PMID 19606157. 
  4. ^
  5. ^ World Health Organization, Global Vaccine Action Plan 2011-2020. Geneva, 2012.
  6. ^ Baxby, Derrick (1999). "Edward Jenner's Inquiry; a bicentenary analysis". Vaccine. 17 (4): 301–7. doi:10.1016/s0264-410x(98)00207-2. PMID 9987167. 
  7. ^ أ ب Pasteur, Louis (1881). "Address on the Germ Theory". Lancet. 118 (3024): 271–2. doi:10.1016/s0140-6736(02)35739-8. 
  8. ^ Sullivan, Patricia (2005-04-13). "Maurice R. Hilleman dies; created vaccines". Wash. Post. تمت أرشفته من الأصل على 2012-09-15. اطلع عليه بتاريخ 2014-01-09. open access publication - free to read
  9. ^ Grammatikos, Alexandros P.؛ Mantadakis, Elpis؛ Falagas, Matthew E. (June 2009). "Meta-analyses on Pediatric Infections and Vaccines". Infectious Disease Clinics of North America. 23 (2): 431–57. doi:10.1016/j.idc.2009.01.008. PMID 19393917. 
  10. ^ Neighmond, Patti (2010-02-07). "Adapting Vaccines For Our Aging Immune Systems". Morning Edition. NPR. تمت أرشفته من الأصل على 2012-09-05. اطلع عليه بتاريخ 2014-01-09. open access publication - free to read
  11. ^ Schlegel؛ وآخرون. (August 1999). "Comparative efficacy of three mumps vaccines during disease outbreak in eastern Switzerland: cohort study". BMJ. 319 (7206): 352. doi:10.1136/bmj.319.7206.352. PMC 32261Freely accessible. PMID 10435956. اطلع عليه بتاريخ 2014-01-09. open access publication - free to read
  12. ^ Préziosi, M.؛ Halloran, M.E. (2003). "Effects of Pertussis Vaccination on Disease: Vaccine Efficacy in Reducing Clinical Severity". Clinical Infectious Diseases. Oxford Journals. 37 (6): 772–779. doi:10.1086/377270. 
  13. ^ Orenstein WA, Papania MJ, Wharton ME (2004). "Measles elimination in the United States". J Infect Dis. 189 (Suppl 1): S1–3. doi:10.1086/377693. PMID 15106120. 
  14. ^ أ ب ت "Measles—United States, January 1 – April 25, 2008". Morb. Mortal. Wkly. Rep. 57 (18): 494–8. May 2008. PMID 18463608. open access publication - free to read
  15. ^ أ ب ت ث Maglione, M. A.؛ Das, L.؛ Raaen, L.؛ Smith, A.؛ Chari, R.؛ Newberry, S.؛ Shanman, R.؛ Perry, T.؛ Goetz, M. B.؛ Gidengil, C. (1 July 2014). "Safety of Vaccines Used for Routine Immunization of US Children: A Systematic Review". PEDIATRICS. 134: 325–37. doi:10.1542/peds.2014-1079. PMID 25086160. 
  16. ^ أ ب ت "Possible Side-effects from Vaccines". Centers for Disease Control and Prevention. اطلع عليه بتاريخ 24 February 2014. 
  17. ^ http://www.cdc.gov/flu/about/qa/flushot.htm
  18. ^ "Vaccine Types". Niaid.nih.gov. 2012-04-03. اطلع عليه بتاريخ 2013-04-26. 
  19. ^ J.K. Sinha & S. Bhattacharya. A Text Book of Immunology (Google Book Preview). Academic Publishers. صفحة 318. ISBN 978-81-89781-09-5. اطلع عليه بتاريخ 2014-01-09. 
  20. ^ Kim W, Liau LM (2010). "Dendritic cell vaccines for brain tumors". Neurosurg Clin N Am. 21 (1): 139–57. doi:10.1016/j.nec.2009.09.005. PMC 2810429Freely accessible. PMID 19944973. 
  21. ^ Anguille, S؛ Smits, EL؛ Lion, E؛ van Tendeloo, VF؛ Berneman, ZN (June 2014). "Clinical use of dendritic cells for cancer therapy.". The Lancet. Oncology. 15 (7): e257–67. doi:10.1016/s1470-2045(13)70585-0. PMID 24872109. 
  22. ^ Meri, S؛ Jördens, M؛ Jarva, H (December 2008). "Microbial complement inhibitors as vaccines". Vaccine. 26 Suppl 8: I113–7. doi:10.1016/j.vaccine.2008.11.058. PMID 19388175. 
  23. ^ Monovalent في معجم دورلاند الطبي
  24. ^ Polyvalent vaccine at Dorlands Medical Dictionary تم أرشفته مارس 7, 2012 بواسطة آلة واي باك
  25. ^ "Questions and answers on monovalent oral polio vaccine type 1 (mOPV1) "Issued jointly by WHO and UNICEF"". 
  26. ^ Scott (April 2004). "Classifying Vaccines" (PDF). BioProcesses International: 14–23. اطلع عليه بتاريخ 2014-01-09. 
  27. ^ Sutter RW, Cochi SL, Melnick JL (1999). "Live attenuated polio vaccines". In Plotkin SA, Orenstein WA (eds.). Vaccines. Philadelphia: W. B. Saunders. صفحات 364–408. 
  28. ^ Kanesa-thasan N، Sun W، Kim-Ahn G، وآخرون. (2001). "Safety and immunogenicity of attenuated dengue virus vaccines (Aventis Pasteur) in human volunteers". Vaccine. 19 (23–24): 3179–3188. doi:10.1016/S0264-410X(01)00020-2. PMID 11312014. 
  29. ^ "WHO South-East Asia Region certified polio-free". WHO. 27 March 2014. اطلع عليه بتاريخ November 3, 2014. 
  30. ^ "ACIP Vaccine Recommendations Home Page". CDC. 2013-11-15. تمت أرشفته من الأصل على 2014-01-10. اطلع عليه بتاريخ 2014-01-10. 
  31. ^ "Vaccine Status Table". Red Book Online. American Academy of Pediatrics. April 26, 2011. اطلع عليه بتاريخ January 9, 2013. 
  32. ^ "HPV Vaccine Safety". Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2013-12-20. تمت أرشفته من الأصل على 2014-01-10. اطلع عليه بتاريخ 2014-01-10. 
  33. ^ "HPV vaccine in the clear". NHS choices. 2009-10-02. تمت أرشفته من الأصل على 2012-09-07. اطلع عليه بتاريخ 2014-01-10. open access publication - free to read
  34. ^ Needham, Joseph. (2000). Science and Civilization in China: Volume 6, Biology and Biological Technology, Part 6, Medicine. Cambridge: Cambridge University Press. p.154
  35. ^ Williams, Gareth (2010). Angel of Death. Basingstoke: Palgrave Macmillan. ISBN 978-0230274716. 
  36. ^ Silverstein, Arthur M. (2009). A History of Immunology (الطبعة 2nd). Academic Press. صفحة 293.  .
  37. ^ "How Islamic inventors changed the world". Science. Indep. London. 2006-03-11. تمت أرشفته من الأصل على 2012-07-16. اطلع عليه بتاريخ 2014-01-10. 
  38. ^ أ ب ت ث Stern AM, Markel H (2005). "The history of vaccines and immunization: familiar patterns, new challenges". Health Aff. 24 (3): 611–21. doi:10.1377/hlthaff.24.3.611. PMID 15886151. open access publication - free to read
  39. ^ أ ب Dunn PM (January 1996). "Dr Edward Jenner (1749–1823) of Berkeley, and vaccination against smallpox" (PDF). Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 74 (1): F77–8. doi:10.1136/fn.74.1.F77. PMC 2528332Freely accessible. PMID 8653442. 
  40. ^ Van Sant JE (2008). "The Vaccinators: Smallpox, Medical Knowledge, and the 'Opening' of Japan". J Hist Med Allied Sci. 63 (2): 276–9. doi:10.1093/jhmas/jrn014. 
  41. ^ Dudgeon JA (1963). "Development of smallpox vaccine in England in the eighteenth and nineteenth centuries". BMJ (5342): 1367–72. doi:10.1136/bmj.1.5342.1367. PMC 2124036Freely accessible. PMID 20789814. 
  42. ^ "German Vaccination Law". Internet Archive. اطلع عليه بتاريخ 29 November 2012. 
  43. ^ "SALK poliomyelitis vaccine information". J Natl Med Assoc. 47 (3): 183–4. May 1955. PMC 2617555Freely accessible. PMID 14368292. 
  44. ^ Payne AM (1960). "Oral immunization against poliomyelitis". Bull. World Health Organ. 23 (6): 695–703. PMC 2555376Freely accessible. PMID 20604072. 
  45. ^ "UNICEF India - Health - Polio Eradication". 
  46. ^ أ ب Wolfe R, Sharp L (2002). "Anti-vaccinationists past and present". BMJ. 325 (7361): 430–2. doi:10.1136/bmj.325.7361.430. PMC 1123944Freely accessible. PMID 12193361. 
  47. ^ Bonhoeffer J, Heininger U (2007). "Adverse events following immunization: perception and evidence". Curr Opin Infect Dis. 20 (3): 237–46. doi:10.1097/QCO.0b013e32811ebfb0. PMID 17471032. 
  48. ^ أ ب Halvorsen R (2007). The Truth about Vaccines. Gibson Square. ISBN 978-1-903933-92-3. 
  49. ^ Sinal SH, Cabinum-Foeller E, Socolar R (2008). "Religion and medical neglect". South Med J. 101 (7): 703–6. doi:10.1097/SMJ.0b013e31817997c9. PMID 18580731. 
  50. ^ Omer, SB؛ Salmon, DA؛ Orenstein, WA؛ deHart, MP؛ Halsey, N (May 2009). "Vaccine Refusal, Mandatory Immunization, and the Risks of Vaccine-Preventable Diseases" (PDF). New England Journal of Medicine. 360 (19): 1981–8. doi:10.1056/NEJMsa0806477. PMID 19420367. 
  51. ^ Gross L. A broken trust: lessons from the vaccine–autism wars. PLoS Biol. 2009;7(5):e1000114. doi:10.1371/journal.pbio.1000114. PMID 19478850. PMC 2682483.
  52. ^ the CNN Wire Staff (2011-01-06). "Retracted autism study an 'elaborate fraud,' British journal finds". CNN.com. اطلع عليه بتاريخ 2013-04-26. 
  53. ^ Goodman, Jesse L. (2005-05-04). "Statement by Jesse L. Goodman, M.D., M.P.H. Director Center for Biologics, Evaluation and Research Food and Drug Administration U.S. Department of Health and Human Services on US Influenza Vaccine Supply and Preparations for the Upcoming Influenza Season before Subcommittee on Oversight and Investigations Committee on Energy and Commerce United States House of Representatives". اطلع عليه بتاريخ 2008-06-15. 
  54. ^ Olesen OF, Lonnroth A, Mulligan B (2009). "Human vaccine research in the European Union". Vaccine. 27 (5): 640–5. doi:10.1016/j.vaccine.2008.11.064. PMID 19059446. 
  55. ^ Jit, Mark؛ Newall, Anthony T.؛ Beutels, Philippe (1 April 2013). "Key issues for estimating the impact and cost-effectiveness of seasonal influenza vaccination strategies". Human vaccines & immunotherapeutics. 9 (4): 834–840. doi:10.4161/hv.23637. PMC 3903903Freely accessible. PMID 23357859. 
  56. ^ Newall, A.T.؛ Reyes, J.F.؛ Wood, J.G.؛ McIntyre, P.؛ Menzies, R.؛ Beutels, P. (February 2014). "Economic evaluations of implemented vaccination programmes: key methodological challenges in retrospective analyses". Vaccine. 32 (7): 759–765. doi:10.1016/j.vaccine.2013.11.067. 
  57. ^ Hardman Reis T (2006). "The role of intellectual property in the global challenge for immunization". J World Intellect Prop. 9 (4): 413–25. doi:10.1111/j.1422-2213.2006.00284.x. 
  58. ^ "www.who.int" (PDF). 
  59. ^ "Three ways to make a vaccine" (infographic). اطلع عليه بتاريخ 2015-08-05  , in Stein, Rob (24 November 2009). "Vaccine system remains antiquated". The Washington Post. 
  60. ^ Muzumdar JM, Cline RR (2009). "Vaccine supply, demand, and policy: a primer". J Am Pharm Assoc. 49 (4): e87–99. doi:10.1331/JAPhA.2009.09007. PMID 19589753. 
  61. ^ أ ب Bae K, Choi J, Jang Y, Ahn S, Hur B (2009). "Innovative vaccine production technologies: the evolution and value of vaccine production technologies". Arch Pharm Res. 32 (4): 465–80. doi:10.1007/s12272-009-1400-1. PMID 19407962. 
  62. ^ Staff (15 November 2011). "India produces 60 percent of world`s vaccines". Indonesia. Antara. اطلع عليه بتاريخ 2015-08-05. 
  63. ^ CDC. "Ingredients of Vaccines — Fact Sheet". اطلع عليه بتاريخ December 20, 2009. 
  64. ^ "Thimerosal in vaccines". Center for Biologics Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration. 2007-09-06. اطلع عليه بتاريخ 2007-10-01. 
  65. ^ Bigham M, Copes R (2005). "Thiomersal in vaccines: balancing the risk of adverse effects with the risk of vaccine-preventable disease". Drug Saf. 28 (2): 89–101. doi:10.2165/00002018-200528020-00001. PMID 15691220. 
  66. ^ Offit PA (2007). "Thimerosal and vaccines—a cautionary tale" (PDF). N Engl J Med. 357 (13): 1278–9. doi:10.1056/NEJMp078187. PMID 17898096. 
  67. ^ Morein B, Hu KF, Abusugra I (2004). "Current status and potential application of ISCOMs in veterinary medicine". Adv Drug Deliv Rev. 56 (10): 1367–82. doi:10.1016/j.addr.2004.02.004. PMID 15191787. 
  68. ^ American Medicine. American-Medicine Publishing Company. 1926. 
  69. ^ South African Institute for Medical Research (1929). Annual report - South African Institute for Medical Research: Jaarverslag - Suid-Afrikaanse Instituut vir Mediese Navorsing. South African Institute for Medical Research. 
  70. ^ Firdos Alam Khan. Biotechnology Fundamentals. CRC Press. صفحة 270. 
  71. ^ Giudice EL, Campbell JD (2006). "Needle-free vaccine delivery". Adv Drug Deliv Rev. 58 (1): 68–89. doi:10.1016/j.addr.2005.12.003. PMID 16564111. 
  72. ^ WHO to trial Nanopatch needle-free delivery system| ABC News, 16 Sep 2014| http://www.abc.net.au/news/2014-09-16/vaxxas-says-needle-free-polio-vaccine-a-game-changer/5748072
  73. ^ "Australian scientists develop 'needle-free' vaccination". The Sydney Morning Herald. 18 August 2013. 
  74. ^ Vaxxas raises $25m to take Brisbane's Nanopatch global| Business Review Weekly, 10 February 2015 |http://www.brw.com.au/p/tech-gadgets/brisbane_nanopatch_the_reverse_brain_DPyEGHC1ih6919r8X37SdO
  75. ^ "Australian scientists develop 'needle-free' vaccination". Chennai, India: The Hindu. 28 September 2011. 
  76. ^ "Needle-free nanopatch vaccine delivery system". News Medical. 3 August 2011. 
  77. ^ Lowe (2008). "Plasmid DNA as Prophylactic and Therapeutic vaccines for Cancer and Infectious Diseases". Plasmids: Current Research and Future Trends. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-35-6. 
  78. ^ Patel, JR؛ Heldens, JG (March 2009). "Immunoprophylaxis against important virus disease of horses, farm animals and birds". Vaccine. 27 (12): 1797–1810. doi:10.1016/j.vaccine.2008.12.063. PMID 19402200. 
  79. ^ أ ب Berkelman, Ruth L. (1 August 2003). "Human Illness Associated with Use of Veterinary Vaccines". Clinical Infectious Diseases. 37 (3): 407–14. doi:10.1086/375595. PMID 12884166. open access publication - free to read
  80. ^ Van Oirschot JT, Rziha HJ, Moonen PJ, Pol JM, Van Zaane D (1986). "Differentiation of serum antibodies from pigs vaccinated or infected with Aujeszky's disease virus by a competitive enzyme immunoassay". The Journal of General Virology. 67 (6): 1179–82. doi:10.1099/0022-1317-67-6-1179. PMID 3011974. 
  81. ^ Van Oirschot JT (1999). "Diva vaccines that reduce virus transmission". Journal of Biotechnology. 73 (2–3): 195–205. doi:10.1016/S0168-1656(99)00121-2. PMID 10486928. 
  82. ^ Van Oirschot JT, Gielkens ALJ, Moormann RJM, Berns AJM (1990). "Marker vaccines, virus protein-specific antibody assays and the control of Aujeszky's disease". Veterinary Microbiology. 23 (1–4): 85–101. doi:10.1016/0378-1135(90)90139-M. PMID 2169682. 
  83. ^ Van Oirschot JT (1999). "Diva vaccines that reduce virus transmission". Journal of Biotechnology. 73 (2–3): 195–205. doi:10.1016/S0168-1656(99)00121-2. PMID 10486928. 
  84. ^ Kaashoek MJ, Moerman A, Madic J, Rijsewijk FAM, Quak J, Gielkens ALJ, Van Oirschot JT (1994). "A conventionally attenuated glycoprotein E-negative strain of bovine herpesvirus type 1 is an efficacious and safe vaccine". Vaccine. 12 (5): 439–44. doi:10.1016/0264-410X(94)90122-8. PMID 8023552. 
  85. ^ Hulst MM, Westra DF, Wensvoort G, Moormann RJM (1993). "Glycoprotein E1 of hog cholera virus expressed in insect cells protects swine from hog cholera". Journal of Virology. 67 (9): 5435–5442. PMC 237945Freely accessible. PMID 8350404. 
  86. ^ Capua I, Terregino C, Cattoli G, Mutinelli F, RodriguezJF (2003). "Development of a DIVA (Differentiating Infected from Vaccinated Animals) strategy using a vaccine containing a heterologous neuraminidase for the control of avian influenza". Avian Pathology. 32 (1): 47–55. doi:10.1080/0307945021000070714. PMID 12745380. 
  87. ^ Maas A, Meens J, Baltes N, Hennig-Pauka I, Gerlach G-F (2006). "Development of a DIVA subunit vaccine against Actinobacillus pleuropneumoniae infection". Vaccine. 24 (49): 7226–32. doi:10.1016/j.vaccine.2006.06.047. 
  88. ^ Leyman B, Boyen F, Van Parys A, Verbruggh E, Haesebrouck F, Pasmans F. (2011). "Salmonella Typhimurium LPS mutations for use in vaccines allowing differentiation of infected and vaccinated pigs". Vaccine. 29 (20): 3679–85. doi:10.1016/j.vaccine.2011.03.004. PMID 21419163. 
  89. ^ أ ب ت ث ج ح خ Plotkin SA (2005). "Vaccines: past, present and future". Nat Med. 11 (4 Suppl): S5–11. doi:10.1038/nm1209. PMID 15812490. 
  90. ^ Carlson B (2008). "Adults now drive growth of vaccine market". Gen. Eng. Biotechnol. News. 28 (11). صفحات 22–3. تمت أرشفته من الأصل على 2013-01-08. open access publication - free to read
  91. ^ "Bio Farma Urges OIC Countries to become Self-Reliant in Vaccine". June 18, 2013. اطلع عليه بتاريخ June 19, 2013. 
  92. ^ Klein SL, Jedlicka A, Pekosz A (May 2010). "The Xs and Y of immune responses to viral vaccines". Lancet Infect Dis. 10 (5): 338–49. doi:10.1016/S1473-3099(10)70049-9. PMID 20417416. 
  93. ^ Staff (28 March 2013). "Safer vaccine created without virus". The Japan Times. Agence France-Presse - Jiji Press. اطلع عليه بتاريخ 2013-03-28. 
  94. ^ Spohn G, Bachmann MF (2008). "Exploiting viral properties for the rational design of modern vaccines". Expert Rev Vaccines. 7 (1): 43–54. doi:10.1586/14760584.7.1.43. PMID 18251693. 
  95. ^ Samuelsson O, Herlitz H (2008). "Vaccination against high blood pressure: a new strategy". Lancet. 371 (9615): 788–9. doi:10.1016/S0140-6736(08)60355-4. PMID 18328909. 
  96. ^ Poland GA, Jacobson RM, Ovsyannikova IG (2009). "Trends affecting the future of vaccine development and delivery: the role of demographics, regulatory science, the anti-vaccine movement, and vaccinomics". Vaccine. 27 (25–26): 3240–4. doi:10.1016/j.vaccine.2009.01.069. PMC 2693340Freely accessible. PMID 19200833. 
  97. ^ Sala, F.؛ Manuela Rigano, M.؛ Barbante, A.؛ Basso, B.؛ Walmsley, AM؛ Castiglione, S (January 2003). "Vaccine antigen production in transgenic plants: strategies, gene constructs and perspectives". Vaccine. 21 (7–8): 803–8. doi:10.1016/s0264-410x(02)00603-5. PMID 23888738. 
  98. ^ Kumar, G. B. Sunil؛ T. R. Ganapathi؛ C. J. Revathi؛ L. Srinivas؛ V. A. Bapat (October 2005). "Expression of hepatitis B surface antigen in transgenic banana plants". Planta. 222 (3): 484–493. doi:10.1007/s00425-005-1556-y. PMID 15918027. 
  99. ^ Ostachuk A؛ Chiavenna SM؛ Gómez C؛ Pecora A؛ Pérez-Filgueira MD؛ Escribano JA؛ Ardila F؛ Dus Santos MJ؛ Wigdorovitz A (2009). "Expression of a ScFv–E2T fusion protein in CHO-K1 cells and alfalfa transgenic plants for the selective directioning to antigen presenting cells". Veterinary Immunology and Immunopathology. 128 (1): 315. doi:10.1016/j.vetimm.2008.10.224. 
  100. ^ Aguirreburualde MSP؛ Gómez C؛ Ostachuk A؛ Wolman F؛ Albanesi G؛ Pecora A؛ Odeon A؛ Ardila F؛ Escribano JA؛ Dus Santos MJ؛ Wigdorovitz A (2013). "Efficacy of a BVDV subunit vaccine produced in alfalfa transgenic plants". Veterinary Immunology and Immunopathology. 151 (3): 315–324. doi:10.1016/j.vetimm.2012.12.004. 

وصلات خارجية[عدل]