وارفارين

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى: تصفح، ‏ ابحث
Warfarin.svg
Warfarin ball-and-stick model.png
وارفارين
الاسم النظامي
(RS)-4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)- 2H-chromen-2-one
معرفات
رقم التسجيل في السجل الكيميائي CAS 81-81-2
كود إيه.‌تي.‌سي B01AA03
بوبكيم 54678486
بنك الأدوية DB00682
بيانات كيميائية
الصيغة C19H16O4 
الكتلة الجزيئية 308.33 g/mol
SMILES eMolecules & PubChem
حركيات دوائية
التوافر البيولوجي 79-100% (Oral)[1]
ارتباط بروتيني 99%[2]
أيض دوائي Hepatic: CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 and 3A4[2]
عمر النصف 20-60 hours (mean: 40 hours)[2]
إخراج Renal (92%)[2]
اعتبارات علاجية
Licence data

US

فئة السلامة أثناء الحمل

D(AU) X(US)

الحالة القانونية

Prescription Only (S4)(AU) ?(CA) POM(UK) -only(US)

طريق الإعطاء Oral or intravenous

الوارفارين (بالإنجليزية: Warfarin) ويعرف أيضا بأسماء تجارية مثل (Coumadin, Jantoven, Marevan, Lawarin, Uniwarfin and Waran) هو دواء مضاد للتخثر يستخدم عادة للوقاية من الخُثار و من انسداد الأوعية الدموية (أي تشكّل جلطة دموية (خثرة) في القلب أو الأوعية الدموية ومن ثَمِّ انتقالها إلى منطقة أخرى من الجسم).

في عام 1920 ابتُليت الماشية في شمال أمريكا و كندا باندلاع مرض غير عادي يتسم بنزيف مميت ، فتموت الماشية إما من تلقاء أنفسها أو من جراء إصابات طفيفة. واكتُشف لاحقا السبب وراء ذلك المرض وكان علف مخزون متعفن مصنوع من البرسيم الحلو وثُبت أن به عامل نزفية (بالإنجليزية: haemorrhagic factor) يخفض من نشاط البروثرومبين (بالإنجليزية: prothrombin).

استُنبط اسم الوارفارين (بالإنجليزية: Warfarin) من الأحرف الأولى ل WARF خريجي مؤسسة بحوث ويسكونسن (Wisconsin Alumni Research Foundation) و اللاحقة arin من كومارين (بالإنجليزية: coumarin).

ظهر الوارفرين تجاريًا لأول مرة عام 1948، حيث تم تسويقه أصلاً كمبيد للقوارض، ومازال يُستخدم لهذا الغرض على الرغم من ظهور البروديفاكوم (بالإنجليزية: Brodifacoum) وانتشار استخدامه لنفس الغرض. في بدايات الخمسينيات من القرن الماضي وبعد بضعة سنوات من تسويقه تبين أنه فعال في اتقاء الخثار و الانصمام الرئوي في حالات مرضية عديدة. تم إقرار استخدام الوارفارين كدواء في عام 1954، ولا يزال شائع الاستخدام حتى أيامنا هذه ، حيث أن الوارفارين هو أكثر دواء معتمد ومنتشر بأمريكا الشمالية كعقار مضاد للتخثر عن طريق الفم [3].

على الرغم من فاعلية العلاج بالوارفارين إلا أن له العديد من العيوب ، إذ أن الكثير من العقارات شائعة الاستخدام تتداخل معه دوائيا ، وكذلك هناك أطعمة أخرى تتداخل معه دوائيا مثل الخضروات الورقية لأنها تحتوي على قدر كبير من فيتامين ك. ولذلك ، من أجل إدارة فترة علاج فعّالة للوارفارين يستلزم مداومة تحليل دم المريض طوال فترة العلاج لمراقبة سيولة الدم المسماة: النسبة المعيارية الدولية (بالإنجليزية: International Normalized Ratio) والمعروفة اختصاراً بـ INR ، إلى جانب الحفاظ على كميات متقاربة من فيتامين ك في الغذاء اليومي لكيلا تتأثر فعالية الجرعة الدوائية اليومية للوارفارين فتتأثر درجة سيولة الدم المستهدفة خلال فترة العلاج. إن ارتفاع السيولة INR يعرض المريض لخطر النزيف ، سواء أكان النزيف خارجياً من الأنف مثلا أو مُهدد للحياة مثل النزيف الداخلي فى الدماغ أو القلب مثلاً. أما إذا انخفضت سيولة الدم INR تحت الحد المطلوب علاجياً (بالإنجليزية: therapeutic target)، فهذا يُعني أن جرعة الوارفارين الدوائية ليست كافية لحماية المريض من انْصِمامٌ خُثارِيّ (بالإنجليزية: thromboembolic) قد يعرض المريض لأخطار ، منها على سبيل المثال النوبة القلبية أو السكتة الدماغية.

الإستخدامات الطبية[عدل]

يُستخدم الوارفارين لتخفيض ميل الدم إلى التخثر ، أو يُستخدم كوقاية ثانوية لمنع المزيد من الخثرات في الأفراد الذين شُكلت بالفعل لديهم خثرة (جلطة دموية). العلاج بالوارفارين يمكن أن يساعد في منع تكوين جلطات الدم في المستقبل ويساعد على تقليل خطر انسداد الأوعية الدموية (بالإنجليزية: embolism) والتي عادة مايكون سببها انتقال الخثرة (الجلطة) مع سريان الدم إلى مكان آخر فتسده و تمنع تدفق الدم إلى العضو الحيوي الذي تغذيه [4].

الوارفارين أنسب لمنع تخثر الدم في الحالات الآتية : في مناطق الجسم التي يبطئ فيها جريان الدم (كما هو الحال في الأوردة أو عند تجمع الدم وراء الصمامات الإصطناعية والطبيعية) وفي الدم المتجمع بالأذينين حال القلب المختل وظيفيا. وبالتالي، فإن المؤشرات العامة السريرية لإستخدام الوارفارين هي : الرجفان الأذيني ، وجود صمامات قلب اصطناعية ، تجلط وريدي عميق، والانسداد الرئوي (حيث تتكوّن الخثرات الأولى في الأوردة). يستخدم الوارفارين أيضا في متلازمة أضداد الفوسفوليبيد. وقد استُخدم الوارفارين في بعض الأحيان بعد النوبات القلبية (احتشاء عضلة القلب)، ولكنه أقل فعالية بكثير في منع جلطات جديدة في الشرايين التاجية.

لمنع تكون الخثرات في الشرايين غالباُ ما تستخدم العقاقير المضادة للصفيحات (بالإنجليزية: Antiplatelet drug) (antiaggregant) ، والتي تعمل من خلال آلية مختلفة عن الوارفارين الذي ليس التي لديه عادة أي تأثير على وظائف الصفائح الدموية [5].

مضادات التخثر البديلة[عدل]

في بعض البلدان، يتم استخدام كومارينات (بالإنجليزية: coumarins) أخرى بدلا من الوارفارين، مثل أسينوكومارول (بالإنجليزية: Acenocoumarol) و فينوبروكومون (بالإنجليزية: Phenprocoumon) ، وهما ليسا قابلين للتبديل مع الوارفارين تماما ، فإن عمر النصف الحيوي أقصر في حالة الأسينوكومارول وأكثر في حالة الفينوبروكومون ، مقارنة مع الوارفارين.

هناك عدة أنواع أخرى من العقاقير المضادة للتخثر التي لها نفس فعالية الوارفارين ولكنها لا تحتاج إلى متابعة الرصد خلال فترة العلاج ، مثل دابيغاتران (dabigatran) و أبيكسابان (apixaban) و ريفاروكسيبان (rivaroxaban). وقد تم اعتماد تلك العقاقير في عدد من البلدان كبديل للاستخدامات التقليدية للوارفارين مثل الرجفان الأذيني، . وهناك أيضا عقاقير أخرى تندرج تحت نفس التصنيف الدوائي ولكنها مازالت قيد التطوير.

من الأهمية بمكان قبل اختيار العقاقير البديلة للوارفارين في العلاج ، معرفة أنه لا يوجد حالياً عَامِل انعكاس (بالإنجليزية: reversal agents) لإبطال مفعول مضادات التخثر البديلة السابق ذكرها [6]. وعليه يؤخذ في الحسبان الخطة العلاجية حال حدوث نزيف غير مرغوب به لأى سبب كان ، إذ أن مفعول العقار البديل سيظل مستمراً حسب عمر النصف الحيوي ولن يمكن ايقاف أثره قبل انقضاء مدته.

المداواة[عدل]

المداواة وتحديد جرعات الوارفارين مُعقّد لأنه من المعروف أن الوارفارين يتفاعل مع العديد من الأدوية المستخدمة، وبعض الأطعمة [3]. هذه التفاعلات قد تزيد أو تقلل من تأثير الوارفارين على منع تخثر الدم. لتحقيق أمثل تأثير علاجي دون المخاطرة بآثار جانبية خطيرة مثل النزيف، ينبغي مداومة الرصد والمتابعة الدقيقة لمستوى منع تخثر الدم (بالإنجليزية: anticoagulation) عن طريق فحص دم دوري لقياس مستوى الـ INR. خلال المرحلة الأولى من العلاج يتم فحص الـ INR يوميا؛ ويمكن زيادة الفترة بين قياسات تحليل الدم الدورية إذا كان المريض محافظاً على المستويات العلاجية للـ INR مستقرة على جرعة وارفارين ثابتة دون تغير [5]. يوجد الآن نقطة رعاية سريرية أحدث ، وقد زادت من سهولة اختبار الـ INR في العيادات الخارجية ، فبدلا من سحب الدم، تنطوي نقطة الرعاية السريرية الحديثة على وخز بسيط للإصبع [7].

جرعة المداومة (أو جرعةُ الصِّيانة)[عدل]

تم استخلاص التوصيات من قبل العديد من الهيئات الوطنية، بما في ذلك الكلية الأمريكية لأطباء الصدر (بالإنجليزية: American College of Chest Physicians) ومختصرها (CHEST) ، للمساعدة في إدارة تعديلات الجرعة الدوائية للوارفارين [8].

يمكن أن تتذبذب جرعة الصيانة للوارفارين بشكل كبير اعتمادا على كمية فيتامين ك1 (K1) في النظام الغذائي للمريض ، ولذلك فإنه من الأهمية بمكان الحفاظ على كمية فيتامين ك1 (K1) في طعام المريض عند مستوى مستقر أو ثابت قدر المستطاع لمنع مثل هذه التقلبات في جرعة الصيانة للوارفارين. إن أهم مصادر فيتامين ك1 (K1) في الطعام هى الخضروات المورقة لأنها تميل إلى احتواء كميات عالية من فيتامين ك1 (K1) :

الإختبار الذاتي[عدل]

يتزايد عدد المرضى الذين يستخدمون الإختبار الذاتي والمراقبة المنزلية لمنع تخثر الدم (بالإنجليزية: anticoagulation) للأدوية المُتناولة عن طريق الفم. نُشرت مبادئ توجيهية دولية بشأن الإختبار المنزلي في عام 2005 [11]. وجاء في الإرشادات: "اجتمعت الآراء على أن الاختبار الذاتي للمريض والإدارة الذاتية للمريض طرق فعالة لمراقبة علاج منع تخثر الدم للأدوية المتناولة عن طريق الفم، وجائت نتائجها على أقل التقديرات جيدة وربما أفضل من تلك التي حققتها عيادات منع تخثر الدم. يجب اختيار جميع المرضى الملائمين وتدريبهم. الاختبار الذاتي و أجهزة الإدارة الذاتية المتاحة حالياً تُعطي نتائج INR شبيهة بتلك التي تم الحصول عليها في الاختبارات المعملية" [11]. أظهرت المراجعة المنهجية و التحليل التلوي في عام 2006 لأربعة عشر (14) تجربة عشوائية أن الاختبار الذاتي المنزلى أدى إلى حدوث انخفاض في المضاعفات (تجلط الدم و نزيف رَئيسِيّ كَبير) وتحسن الوقت للمدى العلاجي (بالإنجليزية: therapeutic range) [12].

موانع الإستخدام[عدل]

يُمنع الاستطباب بالوارفارين (بالإنجليزية: Contraindication) خلال أشهر الحمل لأنه يمر عبر حاجز المشيمة ويمكن أن يسبب نزفاً للجنين. يرتبط استخدام الوارفارين خلال فترة الحمل عادة مع الإجهاض التلقائي (بالإنجليزية: Miscarriage)، ولادة جنين ميت (الإملاص) (بالإنجليزية: Stillbirth) ، وفاة الأطفال حديثي الولادة (بالإنجليزية: Perinatal mortality) ، أو الولادة المبكرة (بالإنجليزية: Preterm birth) [13].

الكومارينات (مثل الوارفارين) هي أيضا ماسخة (بالإنجليزية: teratogens) أي تسبب تشوهات خلقية لحديثي الولادة. إن حدوث عيوب خلقية في الأجنة التي تتعرض للوارفارين في الرحم تبدو نسبتها حوالي 5٪ ، وذلك على الرّغم من أنّ أرقاماً أعلى (تصل إلى 30٪) وردت في بعض الدراسات [14]. هناك مجموعتان مختلفتان من التشوهات الخلقية التي يمكن أن تنشأ في الجنين [13] ، ويكون ذلك بناءً على أي فترة من فترات الحمل تم التعرض فيها للوارفارين.

أشهر الثلث الأول من الحمل[عدل]

عادة ما يتم تجنب الوارفارين في الثلث الأول من الحمل، واستخدام هيبارين منخفض الوزن الجزيئي مثل إنوكسابارين (بالإنجليزية: enoxaparin) بدلاً منه. يظل خطر نزف الأمهات والمضاعفات الأخرى قائماً مع استخدام مع الهيبارين، ولكن الهيبارين لا يعبر حاجز المشيمة، لذلك لا يسبب تشوهات خلقية [14]. هناك حلول مختلفة يمكن اتباعها عند اقتراب موعد الولادة.

عندم تناول الوارفارين (أو مشتقات آخر من مشتقات 4-hydroxycoumarin) خلال الأشهر الثلاثة الأولى للحمل ، ولاسيما بين الأسبوعين السادس والتاسع من الحمل ، فمن الممكن حدوث كوكبة من العيوب الخلقية المعروفة باسم متلازمة الوارفرين الجنينية (FWS) (بالإنجليزية: Fetal warfarin syndrome)، أو حدوث اعتلال الوارفارين المُضْغِيّ (بالإنجليزية: warfarin embryopathy)، أو حدوث اعتلال الكومارين المُضْغِيّ (بالإنجليزية: coumarin embryopathy). يتميز FWS أساسا بتشوهات الهيكل العظمي والتي تشمل نقص التنسج الأنفي (أي عدم نمو أو عدم اكتمال نمو النسيج الأنفي)، ضيق أو اتساع جسر الأنف (بالإنجليزية: nasal bridge)، انحراف العمود الفقري (الجنف)، و تكلسات في العمود الفقري و عظم الفخذ و العَظْم العَقِبِيّ ، والتي تظهر بمظهر مُرَقَّط غريب على الأشعة السينية. يمكن أيضا أن تحدث تشوهات الأطراف، مثل قصر الأصابع (أصابع يد و قدم قصيرة على غير العادة) أو عدم اكتمال نمو الأطراف. تشمل الخصائص غير الهيكلية الشائعة لمتلازمة الوارفرين الجنينية (FWS) : انخفاض الوزن عند الولادة و العاهات الخلقية[13][14].

أشهر الثلث الثاني من الحمل و ما بعدها[عدل]

استخدام الوارفارين في الثلثين الثاني والثالث من أشهر الحمل يرتبط عادة بتشوهات خلقية أقل بكثير لكنها تختلف كثيرا عن متلازمة الوارفرين الجنينية (FWS). التشوهات الخلقية الأكثر شيوعا المرتبطة باستخدام الوارفارين في أواخر أشهر الحمل هي اضطرابات الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك التشنج و نوبات الصرع، وعيوب العين [13][14].

وبسبب تلك العيوب الخلقية للمولودين إذا استخدمت الأم الوارفارين في أواخر الحمل ، فإن منع تخثر دم الأم بالوارفارين يطرح مشكلة عند النساء الحوامل اللاتي يتطلبن الوارفارين من أجل الإستطبابت الحيوية، مثل الوقاية من السكتة الدماغية للأمهات ذات صمامات القلب الاصطناعية.

وفقا للكلية الأميركية لأطباء الصدر (ACCP) (بالإنجليزية: American College of Chest Physicians)، فإن الوارفارين يمكن أن يُستخدم في النساء المرضعات اللاتي يرغبن في إرضاع أطفالهن ، إذ لا توحي البيانات المتوفرة إلى أن الوارفارين يعبر إلى حليب الثدي [15]. وبالمثل، يجب فحص مستويات سيولة الدم INR لتجنب الآثار السلبية المعروفة للوارفاين [15].

الآثار السلبية[عدل]

النزف[عدل]

الآثار الجانبية الوحيدة الأكثر شيوعا للوارفارين هى النزف. يبقى خطر النزيف الحاد صغيراُ ولكن مُوَكَّد (تم الإبلاغ عن معدل سنوي متوسط من 1 إلى 3٪ [16]) ولابد قبل أخذ قرار العلاج بالوارفارين أن تكون فائدة العلاج تفوق هذا الخطر الكامن. جميع أنواع النزيف شائعة، ولكن أكثرها مأساوية هي تلك التي تكون في الدماغ (نزيف داخل المخ / السكتة الدماغية النزفية) والحبل الشوكي [16]. خطر النزيف يزداد إذا كان الـ INR خارج النطاق (بسبب عرضي أو جرعة زائدة متعمدة أو بسبب التفاعلات) [17] ، و يزداد هذا الخطر بصورة كبيرة وبمجرد أن يتجاوزالـ INR قيمة 4.5 [18].

هناك عدة طرق لتقدير درجات الخطر ، تقوم بالتنبؤ باحتمال حدوث نزيف في الأشخاص الذين يستخدمون الوارفارين ومضادات التخثر المماثلة. من أهم تلك الطرق التي يشيع استخدامها طريقة احراز نقاط الخطر المعروفة اختصاراً باسم HAS-BLED والتي تتضمن الأسباب المعروفة للنزيف ذات الصلة الوارفارين:

  • (H) عدم انضباط ارتفاع ضغط الدم - Hypertension
  • (A) وظائف الكلى أو كبد غير طبيعية - Abnormal renal and liver function
  • (S) وحدوث سكتة دماغية سابقة - Stroke
  • (B) حدوث حالة نزيف سابقة - Bleeding
  • (L) كون الـ INR غير مستقر سابقاً أثناء العلاج بمضادات تخثر الدم - Labile INRs
  • (E) كبار السن أكثر من 65 عاماً - Elderly
  • (D) الأدوية المرتبطة بالنزيف (مثل الاسبرين) أو تناول الكحول - Drugs or alcohol

بينما يُوصَى باستخدام طرق تقدير درجات الخطر في المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية [19] ، إلا أن فعالية تلك التقديرات تبقى معتدلة في توقع احتمال حدوث نزيف و لكن نتائجها ليست جيدا في التنبؤ بالسكتة النزفية (بالإنجليزية: hemorrhagic stroke) [20]. ويمكن أن يزداد خطر النزيف في مرضى الغسيل الكلوي [21]. هناك طريقة أخرى تُستخدم لتقييم احتمال حدوث نزيف أثناء العلاج بمضادات تخثر الدم، وتحديدا الوارفارين أو الكومادين، وهى حرز مخاطر ATRIA الذي يَستخدم تقييم كمّي إضافي من نتائج الفحص السريري لتحديد تدرج خطر النزف للمريض [22].

تزداد مخاطر النزيف أبعد من ذلك عندما يتم الجمع بين الوارفارين مع الأدوية المضادة للصفيحات مثل كلوبيدوجريل ، و الأسبرين ، أو الأدوية المضادة للالتهابات اللاستيرويدية [23].

نخر الوارفارين[عدل]

نخر الوارفارين هو أحد المضاعفات النادرة والخطيرة التي قد تنتج جراء المعالجة بالوارفارين ، والذي يحدث بشكل متكرر كثيراً بعد فترة وجيزة من بدء العلاج بالوارفارين للمرضى الذين يعانون من نقص في بروتين سي (C) المعروف أيضا باسم أوتوبروثرومبين (بالإنجليزية: autoprothrombin IIA) أو العامل الرابع عشر (بالإنجليزية: factor XIV) في تخثر الدم.

بروتين سي (C) هو مضاد تخثر أساسي في الدم ، يثبطه الوارفارين مثلما يثبط كل العوامل الأخري المحفزة للتخثر في الدم. و من أجل أن ينشط ويصبح فاعلاُ ، يتطلب بروتين سي (C) إضافة مجموعة كربوكسيل (كرسلة) والتي تعتمد بدورها على فيتامين ك (K). ولكن بما أن الوارفارين يقلل مستويات بروتين سي (C) في الدم أسرع من العوامل الأخرى لتجلط الدم ، فإنه على النقيض من ذلك ، يُزيد من ميل الدم على التخثر في الفترة الأولى عند بدء العلاج ، مما يؤدي إلى تخثر ضخم يصاحبه نخر في الجلد (الموت المبكر لخلايا الجسم الحية) و غنغرينا في الأطراف. وللتغلب على ذلك فإن العديد من المرضى يتم إعطائهم الهيبارين عند بدأ العلاج بالوارفارين ، في نفس الوقت. والنظير الطبيعي لهذه الحالة هى: الفرفرية الخاطفة (بالإنجليزية: Purpura fulminans) التي تصيب الأطفال الذين لديهم متماثلة الجينات (متماثلة الزيجوت) (بالإنجليزية: homozygous) لبعض طفرات البروتين سي (C) [24].

هشاشة العظام[عدل]

أفادت التقارير الأولية بأن الوارفارين يمكن أن يُقلل من كثافة المعادن في العظام، أظهرت العديد من الدراسات وجود صلة بين استخدام الوارفارين و الكسور المتعلقة بهشاشة العظام. أُجريت دراسة عام 1999 على 572 من النساء اللواتي كن يتناولن الوارفارين بسبب اصابتهن بخثار وريدي عميق (تشكل خثرة بداخل وريد عميق)، وبينت الدراسة أن خطر الكسر في العمود الفقري و كسر ضلوع القفص الصدري قد ازداد ، بينما أنواع الكسور الأخرى فلم تكن أكثر شيوعا عن المعدل المعروف [25]. نظرت دراسة عام 2002 في عينة مختارة عشوائية قدرها 1523 مريضا يعانون من كسور هشاشة العظام ، و لم تجد أي زيادة في التعرض لمضادات التخثر مقارنة مع الضوابط المعروفة، و لم يكشف تصنيف المرضى تبعا لمدّة العلاج بأدوية منع تخثر الدم عن وجود أي ميل نحو زيادة كسور الهشاشة في عينة المرضى [26]. وأظهرت دراسة أجريت عام 2006 بأثر رجعي على نتائج سابقة من 14564 مريض يتلقون رعاية طبية ، أن استخدام الوارفارين لأكثر من سنة واحدة ارتبط مع زيادة قدرها 60٪ لخطر الإصابة بالكسور المتعلقة بهشاشة العظام في الرجال ، بينما لم يكن هناك ارتباط مع النساء. تعتقد الدراسة أن الآلية والسبب وراء ذلك هى مزيج من خفض كمية تناول فيتامين ك (K) الذي هو ضروري لصحة العظام، بالإضافة إلى تثبيط يسببه الوارفارين لعملية إضافة كربوكسيل (كرسلة) لبعض بروتينات العظام و التي تتم (أي عملية الكرسلة) بواسطة فيتامين ك ، وهذا يجعل بروتينات العظام تلك في حالة غير وظيفية [27].

متلازمة إصبع القدم الأرجواني[عدل]

إحدى المضاعفات الأخرى النادرة التي قد تحدث في وقت مبكر أثناء العلاج الوارفارين (عادة في غضون أول 3-8 أسابيع من بدء العلاج) هي متلازمة إصبع القدم الأرجواني. يُعتقد أن هذه الحالة تنجم عن تكسر الكوليسترول وانطلاقه حرأ مع مسار الدم ثم ترسبه بكميات صغيرة مسبباً انسداد في الأوعية الدموية لجلد القدمين وظهور لوناً أرجوانياً مائل إلى الزرقة يمكن أن يصاحبه ألم.

يُعتقد أن تلك الحالة ثؤثر على إصبع القدم الكبير، ولكنها تؤثر في الحقيقة على أجزاء أخرى من القدمين أيضا بما في ذلك الجزء السفلي من القدم (سطح أخمصي). حدوث متلازمة إصبع القدم الأرجواني قد يتطلب وقف الوارفارين فوراً [28].

تكلس الصمامات والشرايين[عدل]

العديد من الدراسات الوبائية (علم انتشار الأمراض) أظهرت وجود علاقة بين استخدام الوارفارين وتكلس الصمامات و الأوعية الدموية. لا يوجد علاج محدد متاح حالياً، ولكن هناك بعض الوسائل التي مازالت قيد البحث [29].

الجرعة الزائدة[عدل]

الآثار الجانبية الرئيسية لاستخدام الوارفارين هى النزف، و خطر النزيف يزداد إذا كانت الـ INR خارج نطاق المدى العلاجي (بسبب جرعة زائدة عرضية أو متعمدة أو بسبب التفاعلات) [17]. العديد من تفاعلات الأدوية يمكن أن تزيد من تأثير الوارفارين ، و تكون السبب أيضا في جرعة زائدة (بالإنجليزية: Overdose) [3].

بالنسبة للأشخاص الذين يحتاجون إلى التراجع السريع عن أثر الوارفارين إما بسبب نزيف خطير أو بسبب احتياجهم لعملية جراحية طارئة، فإنه من الممكن عكس آثار الوارفارين باستخدام فيتامين ك (K) مع مركّب البروثرومبين المركّز (بالإنجليزية: Prothrombin complex concentrate) المعروف اختصاراً بـ PCC (بعض أسماءه التجارية: Beriplex, Octaplex, Kcentra, Cofact) أو مع البلازما الطازجة المجمدة (بالإنجليزية: Fresh frozen plasma) المعروفة اختصاراً بـ FFP ، وذلك بالإضافة إلى فيتامين ك (K) بالقسطرة الوريدية [30]. منتجات الدم ينبغي ألا تستخدم بشكل روتيني لعكس الوارفارين عندما يُمكن لفيتامين ك (K) أن يعمل وحده على عكس آثار الوارفارين [30].

للمرضى الذين يعانون من INR مرتفع ما بين 4.5 و 10.0، فإن جرعة صغيرة (حوالي 1000 ميكروغرام أو/ واحد مليغرام) من فيتامين ك (K) عن طريق الفم تكون كافية. عند استخدام الوارفارين فى العلاج بحيث تكون قيمة الـ INR واقعة في نطاق المدى العلاجي المطلوب ، فإن وقف الدواء ببساطة لمدة خمسة أيام عادة ما يكفي لعكس الآثار ولنزول الـ INR لقيمة أقل من 1.5 [31].

تفاصيل عكس آثار الوارفارين موجودة في المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية من الكلية الأمريكية لأطباء الصدر (بالإنجليزية: American College of Chest Physicians) [32].

التفاعلات[عدل]

يتفاعل الوارفارين مع العديد من الأدوية الشائعة الاستخدام، كما أن عملية التمثيل الغذائي للوارفارين تختلف اختلافا كبيرا بين المرضى [3]. كذلك تتفاعل بعض الأطعمة مع الوارفارين [3]. وبصرف النظر عن التفاعلات الأيضية، فإن الأدوية ذات درجات عالية من الإرتباط بالبروتين يمكن أن تحل محل الوارفارين في ألبيومين الدم مسببةً زيادة في الـ INR [33] ، وهذا يجعل العثور على الجرعة الصحيحة صعباً، ويسلط الضوء على ضرورة الرصد والمتابعة لدرجو سيولة الدم خلال فترة العلاج. عند الشروع في دواء معروف بتفاعله مع الوارفارين (مثل سيمفاستاتين)، فإنه لابد من زيادة عدد مرات تحليل INR أو تعديل الجرعات حتى الوصول إلى جرعة مثالية جديدة مناسبة.

الكثير من المضادات الحيوية شائعة الاستخدام، مثل ميترونيدازول أو الماكروليدات، تزيد في تأثير الوارفارين زيادة كبيرة إذ أنها تحد من عملية التمثيل الغذائي للوارفارين في الجسم. يمكن أيضاً للمضادات الحيوية الأخرى واسعة الطيف (التي تعمل ضد طائفة واسعة من البكتيريا المسببة للأمراض) أن تقلل من كمية النبيتات الجرثومية الطبيعية في الأمعاء (مجموعة الميكروبات الموجودة في الجهاز الهضمي)، الأمر الذي يؤدي إلى كميات كبيرة من فيتامين ك1 (K1) ، مما يؤدي بالتالي إلى تقليل تأثير الوارفارين [34]. بالإضافة إلى ذلك، الطعام الذي يحتوي على كميات كبيرة من فيتامين ك1 (K1) يقلل من تأثير الوارفارين [3][16]. كذلك يظهر أن نشاط الغدة الدرقية أيضا له تأثير على متطلبات جرعات الوارفارين [35] ؛ إذ أن قصور الدرقية (انخفاض وظيفة الغدة الدرقية) (بالإنجليزية: Hypothyroidism) يجعل الناس أقل استجابة لعلاج الوارفارين [36]، في حين أن فرط الدرقية (فرط نشاط الغدة الدرقية) يعزز من التأثير المانِع للتَّخَثُّرِ [37]. هناك العديد من الآليات التى اقتُرحت لتفسير هذا بما في ذلك التغيرات في معدل انهيار عوامل التجلط والتغيرات في التمثيل الغذائي للوارفارين [35][38].

ومن المعروف أن الاستخدام المفرط للكحول يؤثر أيضا على استقلاب الوارفارين وبذلك يمكنه رفع الـ INR وبالتالي يزيد من خطر النزيف [39]. تُدرج إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في نشرة منتج الوارفارين ، أن الكحول واجب تجنبها.

يتفاعل الوارفارين أيضا مع العديد من الأعشاب والتوابل [40]، بعضها يسُتخدم في الأغذية (مثل الزنجبيل و الثوم) وغيرها يُستخدم للأغراض الطبية (مثل الجينسنغ و الجنكه بيلوبا). كل قد يزيد النزيف و التكدم في الأشخاص الذين يتناولون الوارفارين. كذلك تم الإبلاغ عن آثار مماثلة مع زيت لسان الثور (starflower) أو زيوت الأسماك [41]. يوصى أحياناً بنبتة العرن المثقوب (أو سانت جون)، للمساعدة في التقليل من فعالية جرعة مُعطاة من الوارفارين؛ ذلك لأنها تحث الانزيمات التي تفتت الوارفارين في الجسم ، مما يسبب انخفاضاً في التأثير المضاد للتخثر [42].

تلقت لجنة سلامة الأدوية (CSM) بالمملكة المتحدة عدة تقارير بين عامي 2003 و 2004 عن زيادة الـ INR وخطر النزيف في الأشخاص الذين يتناولون الوارفارين و عصير أحد أنواع التوت البري الذي يُدعى : "العنبية حادة الخباء" (بالإنجليزية: cranberry juice) [43][44]. لا يوجد حتى الآن بيانات كافية لإقامة علاقة سببية ، و أفادت نشرة في عام 2006 عدم وجود أي حالات مماثلة من هذا التفاعل تم الإبلاغ عنها لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) [45]. ومع ذلك، فقد أوصى العديد بتنبيه كلا من الأطباء والمرضى بإدراك امكانيه حدوث تلك العلاقة بين الوارفارين وهذا العصير [46]. لا تزال الآلية وراء هذا التفاعل غير واضحة [45].

الكيمياء[عدل]

على اليمين : cyclic hemiketal tautomer
على اليسار Acyclic tautomerتُظهر
دراسات التصوير البلوري بالأشعة السينية للوارفارين (بالإنجليزية: X-ray crystallographic) أنه يتواجد في شكل صنواني، مثل الهيميكيتال الحَلَقِيّ (بالإنجليزية: cyclic hemiketal) الذي يتكون من الـ 4-هيدروكسي (سابقة تدل على وجود مجموعة الهيدروكسيل) كومادين (بالإنجليزية: 4-hydroxycoumadin) والـ كيتون في مستبدلة الوضع-3 (بالإنجليزية: 3-position substituent) [47].
ومع ذلك، فإن وجود الكثير من 4-هيدروكسي كومادين المضاد للتخثر (مثل فينوبروكومون (بالإنجليزية: Phenprocoumon) ) لا يملكون مجموعة كيتون في مستبدلة الوضع-3 لتشكيل مثل هذه البنية، فإن ذلك يدل على أن الهيميكيتال يجب أن يتحلل إلى صورة 4-هيدروكسي من أجل يصبح الوارفارين نشِطاً [48].

الصيدلة[عدل]

ألوان حبوب الوارفارين تعكس التركيز الدوائي لكل حبة دواء. تختلف الألوان بين الشركات المنتجة له.
تبين الصورة ألوان أقراص الوارفارين المعتمدة فى المملكة المتحدة وهى : 3 ملغ (الأزرق)، 5 ملغ (الوردي) و 1 ملغ (البني).

الحرائك الدوائية[عدل]

يتكون الوارفارين من خليط راسمي (مزيج عنقودي) يتكون من اثنين من المتصاوغات المرآتية النشطة على صورة R و S ، لكل منهما مسار مختلف. S-وارفارين أقوى وأكثر فعالية 2 إلى 5 مرات من R-ايزومير في إنْشاء استجابة منع التخثر [5].

مفعول الوارفارين أبطأ من الهيبارين الإعتيادي المضاد للتخثر ، إلا أن للوارفارين عدد من المزايا. احداها أنه يجب إعطاء الهيبارين عن طريق الحقن، في حين أن الوارفارين متاح للتناول عن طريق الفم. نصف عمر الوارفارين طويل و يحتاج أن يعطى مرة واحدة فقط يوميا. الهيبارين يمكن أيضا أن يسبب حالة تخثر، قلة الصفيحات الناجم عن الهيبارين (وهو انخفاض في مستويات الصفائح الدموية يتم بواسطة الأجسام المضادة)، مما يزيد من خطر تجلط الدم. يستغرق الوارفارين عدة أيام للوصول إلى التأثير العلاجي نظرا لعدم تأثر عوامل التخثر به (نصف الوقت للثرومبين يمتد لعدة أيام). إن فترة نصف العمر الطويلة للوارفارين تجعله يظل فعالا لعدة أيام بعد أن يتم إيقافه. إِضَافَةً إلى ذَلِك ، إذا ما أُعطي الوارفارين في بداية العلاج من دون غطاء إضافي مضاد للتخثر (أي دواء آخر) فإن ذلك يمكن أن يزيد من خطر تجلط الدم (إذ أن الوارفارين عند الفترة الأولى لبدء العلاج به يمكنه أن يُعزز تشكيل جلطة ،انظر أدناه : "آلية العمل"). لهذه الأسباب الرئيسية، عادة ما يُعطى المرضى في المستشفيات الهيبارين مع الوارفرين في بداية العلاج ، حيث يغطي الهيبارين الفترة التي يحتاجها الوارفارين ليظهر مفعوله وهي 3-5 أيام ، ثم يتم سحب الهيبارين بعد أيام قليلة والإستمرار على الوارفارين.

آلية العمل[عدل]

الطريقة التي يعمل بها هذا الدواء تقوم على منع تكوين ڤيتامين K ووهو ڤيتامين ضروري لإضافة مجموعة كربوكسيل الي حمض الجلوتاميك لعدد من عوامل التجلط هم : العامل الثاني (ثرومبين) و السابع ، والتاسع ، و العاشر. وكذلك ضرورى لبروتين s وبروتين c لذا، فإن عدم توافر فيتامين K يحد من فاعلية عوامل التخثر مما يجعل الدم قليل اللزوجة. يقوم فيتامين ك بتنشيط انزيم الكربوكسيليز ليقوم بإضافة مجموعة كربوكسيل إلى حمض الجلوتاميك في عوامل التجلط وذلك ضروري لعمل رابطة مع طبقة الفوسفولبيد في الأوعية الدموية.

تأثير جينات الشخص على استجابته للدواء[عدل]

دراسة تأثير جينات الشخص على استجابته للدواء (بالإنجليزية: Pharmacogenomics) هي علم يجمع بين علم الصيدلة (الأدوية) و عِلم المجينيات أو المحتوى الوراثي (بالإنجليزية: Genome) (وهو العلم الذي يُعنَى بدراسة الجينات ووظائفها). يتحدد نشاط الوارفارين جزئيا عن طريق العوامل الوراثية. تعدد الأشكال (بالإنجليزية: Polymorphism) في اثنين من الجينات هما VKORC1 و CYP2C9 يلعب دورا كبيرا بشكل خاص في الإستجابة للوارفارين.

  • تعدد أشكال VKORC1 يفسر 30% من تغيرات الجرعة لدى المرضى [49] : بعض الطفرات المعينة تجعل VKORC1 أقل عرضة للكبت و الإخماد من قِبَل الوارفارين [50]. هناك نوعان من الأنماط الفردانية (بالإنجليزية: haplotype) الرئيسية التي تفسر 25٪ من التباين: المجموعة (A) للنمط الفرداني ذو الجرعة المنخفضة ، ومجموعة (B) للنمط الفرداني ذو الجرعة العالية [51]. تعدد أشكال VKORC1 يفسر لماذا الأميركان الأفارقة هم في المتوسط أكثر مقاومة نسبيا للوارفارين (بهم نسبة أعلى من مجموعة B)، في حين أن الأمريكان الآسيويين عادة ما يكونون أكثر حساسية للوارفارين (بهم نسبة أعلى من المجموعة A) [51]. المجموعة A من الأنماط الفردانية لـ VKORC1 تصل أسرع للمدى العلاجي لـ INR ، ولكنها أيضا تأخذ وقتا أقصر للوصول إلى قيمة INR أكثر من 4، ما يرتبط مباشرة مع النزيف [52].
  • تعدد أشكال CYP2C9 يفسر 10% من تغيرات الجرعة لدى المرضى[49] ، أساسا بين المرضى ذوي العرق القوقازي ، ولكن هذه المتغيرات نادرة الحدوث في أجناس الأمريكان الأفارقة ومعظم سكان آسيا [53]. هذه الأشكال المتعددة من CYP2C9 لا تؤثر على وقت الوصول إلى قيمة الـINR الفعالة للمريض بعكس VKORC1، ولكنها تقصّر الوقت المطلوب للوصول إلى قيمة INR أكبر من 4 [52].

على الرغم من أن الإختبارات الصيدلانية باستخدام علم الجينوم لجرعات الوارفارين واعدة ، إلا أن استخدام الوارفارين في الممارسة السريرية ما يزال قضية خِلافيّة. في أغسطس 2009 خلُصت مراكز الرعاية الصحية والخدمات الطبية (وكالة فيدرالية ضمن وزارة الصحة الأمريكية) إلى أن : "الأدلة المتاحة للاختبارات الصيدلانية باستخدام علم الجينوم لا تثبت أن تأثير أَلائِل (بدائل) الجين CYP2C9 أو VKORC1 على التنبؤ بالاستجابة للوارفارين يُحسن النتائج الصحية في المستفيدين من الرعاية الطبية" [54]. وأظهر التحليل التلوي في 2014 أن استخدام الجرعات على أساس التركيب الوراثي للمريض لا تمنح فائدة بالنسبة لوقت العلاج داخل النطاق العلاجي، أو المنع المفرط لتخثر الدم (عندما يكون الـ INR خارج النطاق العلاجي وأكبر من 4)، أو انخفاض في حالة نزيف كبير أو حالة انصمام خثاري [55].

الاستطبابات[عدل]

يُستخدم الورفارين غالبا استخداماً وقائيا وليس علاجياً. هناك حالات مرضية تتسبب في تكوين خثرات دم بشكل متواصل. من أشهر تلك الحالات الرجفان الأذيني.

اقرأ أيضًا[عدل]

مراجع[عدل]

  1. ^ Holford, NH (December 1986). "Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Warfarin Understanding the Dose-Effect Relationship". Clinical Pharamacokinetics (Springer International Publishing) 11 (6): 483–504. doi:10.2165/00003088-198611060-00005. PMID 3542339. 
  2. ^ أ ب ت ث "PRODUCT INFORMATION COUMADIN" (PDF). TGA eBusiness Services. Aspen Pharma Pty Ltd. 19 January 2010. اطلع عليه بتاريخ 11 December 2013. 
  3. ^ أ ب ت ث ج ح Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M, Wells PS (May 2005). "Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions". Arch. Intern. Med. 165 (10): 1095–106. doi:10.1001/archinte.165.10.1095. PMID 15911722. 
  4. ^ "coumadin". The American Society of Health-System Pharmacists. اطلع عليه بتاريخ 3 April 2011. 
  5. ^ أ ب ت Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL (2003). "American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy". J. Am. Coll. Cardiol. 41 (9): 1633–52. doi:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. PMID 12742309. 
  6. ^ Hirsh J, O'Donnell M, Eikelboom JW (July 2007). "Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances". Circulation 116 (5): 552–60. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974. PMID 17664384. 
  7. ^ Perry، DJ (2010). "Point-of-care testing in haemostasis". Br J Haematol 150 (5): 501–14. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x. PMID 20618331. 
  8. ^ "Point-of-Care Guides: May 15, 2005. American Family Physician". تمت أرشفته من الأصل على 29 September 2007. اطلع عليه بتاريخ 20 August 2007. 
  9. ^ "Warfarin diet: What foods should I avoid?". Mayoclinic.com. اطلع عليه بتاريخ 9 August 2011. 
  10. ^ National Institutes of Health. "important information to know when you are taking : Coumadine and vitamine K". اطلع عليه بتاريخ 27 March 2014. 
  11. ^ أ ب Ansell J, Jacobson A, Levy J, Völler H, Hasenkam JM (March 2005). "Guidelines for implementation of patient self-testing and patient self-management of oral anticoagulation. International consensus guidelines prepared by International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation". Int. J. Cardiol. 99 (1): 37–45. doi:10.1016/j.ijcard.2003.11.008. PMID 15721497. 
  12. ^ Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P (February 2006). "Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis". Lancet 367 (9508): 404–11. doi:10.1016/S0140-6736(06)68139-7. PMID 16458764. 
  13. ^ أ ب ت ث Macina, Orest T.; Schardein, James L. (2007). Human Developmental Toxicants. Boca Raton: CRC Taylor & Francis. صفحات 193–4. ISBN 0-8493-7229-1.  Retrieved on 15 December 2008 through Google Book Search.
  14. ^ أ ب ت ث Loftus, Christopher M. (1995). Neurosurgical Aspects of Pregnancy. Park Ridge, Ill: American Association of Neurological Surgeons. صفحات 11–3. ISBN 1-879284-36-7. 
  15. ^ أ ب Bates، SM (2012). "VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.". Chest 141 (2 Suppl): e691S–736S. doi:10.1378/chest.11-2300. PMC 3278054. PMID 22315276. اطلع عليه بتاريخ 20 April 2014. 
  16. ^ أ ب ت Holbrook (2012). "Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.". Chest 141 (2 Suppl): e152S–84S. doi:10.1378/chest.11-2295. PMC 3278055. PMID 22315259. 
  17. ^ أ ب Garcia D, Crowther MA, Ageno W (2010). "Practical management of coagulopathy associated with warfarin". BMJ 19 (340): c1813. doi:10.1136/bmj.c1813. PMID 20404060. 
  18. ^ Brown DG, Wilkerson EC, Love WE (March 2015). "A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons". Journal of the American Academy of Dermatology 72 (3): 524–34. doi:10.1016/j.jaad.2014.10.027. PMID 25486915. 
  19. ^ Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) (2012). "2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association". Eur Heart J 33 (21): 2719–47. doi:10.1093/eurheartj/ehs253. 
  20. ^ Shoeb M, Fang MC (2013). "Assessing bleeding risk in patients taking anticoagulants". J Thromb Thrombolysis 35 (3): 312–9. doi:10.1007/s11239-013-0899-7. PMC 3888359. PMID 23479259. 
  21. ^ Elliott MJ, Zimmerman D, Holden RM (2007). "Warfarin anticoagulation in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates". Am. J. Kidney Dis. 50 (3): 433–40. doi:10.1053/j.ajkd.2007.06.017. PMID 17720522. 
  22. ^ "A New Risk Scheme to Predict Warfarin-Associated Hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Firbrillation)". J Am Coll Cardiol 58 (4): 395–401. 2011. doi:10.1016/j.jacc.2011.03.031. PMID 21757117. 
  23. ^ Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S (2007). "Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding". CMAJ 177 (4): 347–51. doi:10.1503/cmaj.070186. PMC 1942107. PMID 17698822. 
  24. ^ Chan YC, Valenti D, Mansfield AO, Stansby G (2000). "Warfarin induced skin necrosis". Br J Surg 87 (3): 266–72. doi:10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. PMID 10718793. 
  25. ^ Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, Silverstein MD, O'Fallon WM, Castro MR, Melton LJ (1999). "Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture". Arch. Intern. Med. 159 (15): 1750–6. doi:10.1001/archinte.159.15.1750. PMID 10448778. 
  26. ^ Pilon D, Castilloux AM, Dorais M, LeLorier J (2004). "Oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures among elderly". Pharmacoepidemiol Drug Saf 13 (5): 289–94. doi:10.1002/pds.888. PMID 15133779. 
  27. ^ Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF (2006). "Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2". Arch. Intern. Med. 166 (2): 241–6. doi:10.1001/archinte.166.2.241. PMID 16432096. 
  28. ^ Talmadge DB, Spyropoulos AC (2003). "Purple toes syndrome associated with warfarin therapy in a patient with antiphospholipid syndrome". Pharmacotherapy 23 (5): 674–7. doi:10.1592/phco.23.5.674.32200. PMID 12741443. 
  29. ^ Palaniswamy C, Sekhri A, Aronow WS, Kalra A, Peterson SJ (February 2011). "Association of warfarin use with valvular and vascular calcification: a review". Clin Cardiol 34 (2): 74–81. doi:10.1002/clc.20865. PMID 21298649. 
  30. ^ أ ب American Association of Blood Banks (24 April 2014)، "Five Things Physicians and Patients Should Question"، Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation (American Association of Blood Banks)، اطلع عليه بتاريخ 25 July 2014 
  31. ^ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, Steidl L, Mera V, Ultori C, Venco A, Ageno W (August 2002). "Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial". Ann. Intern. Med. 137 (4): 251–4. doi:10.7326/0003-4819-137-4-200208200-00009. PMID 12186515. 
  32. ^ "Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition)". Chest 133 (6 Suppl): 160S–198S. 2008. doi:10.1378/chest.08-0670. PMID 18574265. 
  33. ^ Gage BF, Fihn SD, White RH (October 2000). "Management and dosing of warfarin therapy". Am. J. Med. 109 (6): 481–8. doi:10.1016/S0002-9343(00)00545-3. PMID 11042238. 
  34. ^ أ ب Kurnik D, Loebstein R, Farfel Z, Ezra D, Halkin H, Olchovsky D (March 2004). "Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland". Medicine (Baltimore) 83 (2): 107–13. doi:10.1097/01.md.0000123095.65294.34. PMID 15028964. 
  35. ^ Stephens MA, Self TH, Lancaster D, Nash T (December 1989). "Hypothyroidism: effect on warfarin anticoagulation". South Med J 82 (12): 1585–6. doi:10.1097/00007611-198912000-00035. PMID 2595433. 
  36. ^ Chute JP, Ryan CP, Sladek G, Shakir KM؛ Ryan؛ Sladek؛ Shakir (1997). "Exacerbation of warfarin-induced anticoagulation by hyperthyroidism". Endocr Pract 3 (2): 77–9. doi:10.4158/EP.3.2.77. PMID 15251480. 
  37. ^ Kellett HA, Sawers JS, Boulton FE, Cholerton S, Park BK, Toft AD (January 1986). "Problems of anticoagulation with warfarin in hyperthyroidism". Q J Med 58 (225): 43–51. PMID 3704105. 
  38. ^ Weathermon R, Crabb DW (1999). "Alcohol and medication interactions". Alcohol Res Health 23 (1): 40–54. PMID 10890797. 
  39. ^ Austin, Steve and Batz, Forrest (1999). Lininger, Schuyler W., الناشر. A-Z guide to drug-herb-vitamin interactions: how to improve your health and avoid problems when using common medications and natural supplements together. Roseville, Calif: Prima Health. صفحة 224. ISBN 0-7615-1599-2. 
  40. ^ "Information Pharmacists' news" (PDF). Information Centre Bulletin. 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. February 2008. صفحة 1. اطلع عليه بتاريخ 14 January 2009. [وصلة مكسورة]
  41. ^ Dr Jo Barnes BPharm MRPharmS؛ Working Group on Complementary Medicine (September 2002). "Herb-medicine interactions: St John's Wort (Hypericum perforatum) Useful information for pharmacist" (PDF). 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. صفحة 5. اطلع عليه بتاريخ 14 January 2009. 
  42. ^ "Cranberry juice clot drug warning". BBC news. 18 September 2003. اطلع عليه بتاريخ 18 May 2008. 
  43. ^ Suvarna R, Pirmohamed M, Henderson L (December 2003). "Possible interaction between warfarin and cranberry juice". BMJ 327 (7429): 1454. doi:10.1136/bmj.327.7429.1454. PMC 300803. PMID 14684645. 
  44. ^ أ ب Aston JL, Lodolce AE, Shapiro NL (September 2006). "Interaction between warfarin and cranberry juice". Pharmacotherapy 26 (9): 1314–9. doi:10.1592/phco.26.9.1314. PMID 16945054. Free full text with registration at Medscape
  45. ^ Pham DQ, Pham AQ (March 2007). "Interaction potential between cranberry juice and warfarin". Am J Health Syst Pharm 64 (5): 490–4. doi:10.2146/ajhp060370. PMID 17322161. 
  46. ^ Valente، E. J.؛ Trager، W. F.؛ Jensen، L. H. (1975). "The crystal and molecular structure and absolute configuration of (−)-(S)-warfarin". Acta Cryst. B 31 (4): 954–960. doi:10.1107/S056774087500427X. 
  47. ^ Karlsson BC, Rosengren AM, Andersson PO, Nicholls IA (September 2007). "The spectrophysics of warfarin: implications for protein binding". J Phys Chem B 111 (35): 10520–8. doi:10.1021/jp072505i. PMID 17691835. 
  48. ^ أ ب Wadelius M, Chen LY, Downes K, Ghori J, Hunt S, Eriksson N, Wallerman O, Melhus H, Wadelius C, Bentley D, Deloukas P (2005). "Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose". Pharmacogenomics J. 5 (4): 262–70. doi:10.1038/sj.tpj.6500313. PMID 15883587. 
  49. ^ Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz HJ, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EG, Müller CR, Strom TM, Oldenburg J (February 2004). "Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2". Nature 427 (6974): 537–41. doi:10.1038/nature02214. PMID 14765194. 
  50. ^ أ ب Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, Blough DK, Thummel KE, Veenstra DL, Rettie AE (June 2005). "Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose". N. Engl. J. Med. 352 (22): 2285–93. doi:10.1056/NEJMoa044503. PMID 15930419. 
  51. ^ أ ب Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, Li C, Dudek SM, Frye-Anderson A, Kim RB, Roden DM, Stein CM (March 2008). "Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation". N. Engl. J. Med. 358 (10): 999–1008. doi:10.1056/NEJMoa0708078. PMID 18322281. 
  52. ^ Sanderson S, Emery J, Higgins J (2005). "CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis". Genet. Med. 7 (2): 97–104. doi:10.1002/ajmg.a.30391. PMID 15714076. 
  53. ^ Jensen TS, Jacques LB, Ciccanti M, Long K, Eggleston L, Roche J (3 August 2009). "Decision Memo for Pharmacogenomic Testing for Warfarin Response (CAG-00400N)". Centers for Medicare and Medicaid Services. اطلع عليه بتاريخ 27 March 2011. 
  54. ^ Stergiopoulos K, Brown DL (August 2014). "Genotype-Guided vs Clinical Dosing of Warfarin and Its Analogues: Meta-analysis of Randomized Clinical Trials". JAMA Intern Med 174 (8): 1330–1338. doi:10.1001/jamainternmed.2014.2368. PMID 24935087.