عوامل محفزة لنقص الأكسجين

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى التنقل اذهب إلى البحث
hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit
المعرفات
الرمز HIF1A
أنتريه 3091
HUGO 4910
أوميم 603348
RefSeq NM_001530
يونيبروت Q16665
بيانات أخرى
الموقع الكروموسومي Chr. 14 q21-q24
aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator
المعرفات
الرمز ARNT
رموز بديلة HIF1B, bHLHe2
أنتريه 405
HUGO 700
أوميم 126110
RefSeq NM_001668
يونيبروت P27540
بيانات أخرى
الموقع الكروموسومي Chr. 1 q21
endothelial PAS domain protein 1
المعرفات
الرمز EPAS1
رموز بديلة HIF2A, MOP2, PASD2, HLF
أنتريه 2034
HUGO 3374
أوميم 603349
RefSeq NM_001430
يونيبروت Q99814
بيانات أخرى
الموقع الكروموسومي Chr. 2 p21-p16
ARNT2
المعرفات
الرمز ARNT2
رموز بديلة HIF2B, KIAA0307, bHLHe1
أنتريه 9915
HUGO 16876
أوميم 606036
RefSeq NM_014862
يونيبروت Q9HBZ2
بيانات أخرى
الموقع الكروموسومي Chr. 1 q24
HIF3A
المعرفات
الرمز HIF3A
أنتريه 64344
HUGO 15825
أوميم 609976
RefSeq NM_152794
يونيبروت Q9Y2N7
بيانات أخرى
الموقع الكروموسومي Chr. 19 q13

العوامل المحفزة لنقص الأكسجين (بالإنجليزية: Hypoxia-inducible factors) هي عوامل نسخ تستجيب لنقص الأوكسيجن المتوفر في بيئة الخلايا[1][2].

البناء[عدل]

معظم، ان لم تكن كل الكائنات التي تستخدم الأوكسيجن تقوم بعملية ترجمة عامل النسخ المحفوظ بشكل جيد إلى بروتين يتكون من جزئين مختلفين ألفا وبيتا، والذي تتم ترجمته لاحقا الى( aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator)[3][4]، عامل النسخ المحفز بنقص الأوكسجين الأول ينتمي إلى عائلة (PER-ARNT-SIM (PAS) وهي جزء من عائلة أكبر وهي ( basic helix-loop-helix (bHLH) )من العوامل الناسخة. وحدات ألفا وبيتا متشابهة بالبناء، وكلاهما تتكون من اجزاء وهي[5][6][7] :

1- النهاية النيتروجينية، وهو الجزء المختص بالارتباط بالحمض النووي

2- الجزء المركزي : ( Per-ARNT-Sim (PAS) تسهل عملية تكوين روابط بين جزيئات مختلفة.

3- النهاية الكربونية : مسؤولة عن البروتينات المنظمة.

النهاية الكربونية للجزء ألفا من العامل المحفز الأول بنقص الأوكسجين
العامل المحفز الأول بنقص الأوكسجين

الاعضاء[عدل]

ما يأتي اعضاء من عائلة العوامل المحفزة بنقص في الانسان :

العضو الجين البروتين
العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفا HIF1A العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين الفرع الفا
العامل الاول المحفز بنقص الاوكسجين بيتا ARNT aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator
العامل الثاني المحفز بنقص الاوكسجين الفا EPAS1 endothelial PAS domain protein 1
العامل الثاني المحفز بنقص الاوكسجين بيتا ARNT2 aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator 2
العامل الثالث المحفز بنقص الاوكجين الفا HIF3A العامل الثالث المحفز بنقص الاوكسجين الفرع الفا
العامل الثالث المحفز بنقص الاوكسجين بيتا ARNTL aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator 3

الوظيفة[عدل]

سلسلة اشارات العوامل المحفزة بنقص الاوكسجين تبدأ تأثيرات نقص الأوكسيجن على الخلية، غالبا ما تحافظ حالة نقص الاوكسيجن على الخلايا من التمايز الخلوي .ومع ذلك ،نقص الأوكسيجين يعزز تشكيل و تولدالأوعية الدموية وهذا ضروري من أجل تكوين نظام دوران الدم في الأجنة والأورام، وأيضا يساهم نقص الاوكسيجن ويعزز من هجرة الخلايا الكيراتينية والخلايا الطلائية في الجروح.[8]

بشكل عام،  عوامل تحفيز نقص الأوكسيجين مهمة في النمو، ففي الثدييات حدوث حذف في الجينات المسؤوالة عن العامل المحفز بنقص الاوكسجين الأول تؤدي إلى وفاة الجنين في الفترة المحيطة بالولادة، وقد تبين أنه ضروري من أجل بناء الخلايا الغضروفية مما يسمح لها بالتكيف مع ظروف نقص الأوكسيجن داخل صفائح نمو العظام . كما وتلعب العوامل المخفزة بنقص الاوكسجين دورا محوريا في تنظيم عمليات الأيض البشرية.[9]

مبدأ العمل[عدل]

يقوم انزيم يسمى HIF prolyl-hydroxylases باضافة مجموعة هيدروكسيد على الحمض الأميني برولين الموجود بالوحدة ألفا من بروتين العوامل المحفزة بنقص الأوكسيجين، مما يسمح بالتعرف عليها بواسطة VHL و E3 ubiquitin ligase )، حيث يقوم بتمييزها من أجل تكسيرها وتدميرها بسرعة من قبل الانزيم الذي يكسر البروتين وهذا يحدث فقط في حال كان تركيز الاوكسيجن طبيعي.في ظروف نقص الاوكسيجن يتم تثبيط عمل HIF prolyl-hydroxylase ، لأنه يستخدم الاوكسيجن كمساعد في عمله .[10]

تثبيط نقل الالكترون في مركب نازع هيدروجين السكسينات بسبب الطفرات الحاصلالة في الجينات SDHB أو SDHD يسبب تراكم السكسينات والذي يؤدي إلى تثبيط الانزيم HIF prolyl-hydroxylase و بالتالي حدوث الاسقرار في العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين النوع ألفا وهذا ما يسمى بنقص الأوكسيجن الكاذب.

حدوث نقص في الأوكسيجن يؤدي إلى حدوث استقرار في العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين مما يؤدي إلى زيادة عمليات النسخ والترجمة لعدة جينات مختلفة من أجل الحفاظ على حياة الخلية وهذا يتضمن الانزيمات المسؤولة عن عملية التحلل الجلايكولي والتي تسمح بانتاج أدينوسين ثلاثي الفوسفات دون الحاجة لوجود الاوكسيجن، كما يتضمن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية والتي تحفز تكوين الاوعية الدموية. يعمل العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين عن طريق الارتباط بالعناصر المستجيبة له في المحفزات والتي تحتوي على التسلسل الجيني NCGTG حيث ان N عبارة عن A أو G.

و قد تبين ان muscle A-kinase-anchoring protein ينظم E3 ubiquitin ligases مما يؤثر على استقرار و تحديد موقع العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين داخل موقع عمله في النواة. استنزاف muscle A-kinase-anchoring protein او حدوث تعطيل في استهدافها إلى المنطقة المحيطة بالنواة في الخلايا العضلية القلبية يؤدي إلى حدوث تغير في استقرار العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين و بالتالي فإن "تقسيم" مكونات الاإشارات الحساسة للأوكسجين من الممكن أن يؤثر على الاستجابة لنقص الأوكسجين.[11]

تتناقض المعرفة المتقدمة للاليات التنظيمية الجزيئية لنشاط العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين تحت ظروف نقص الاوكسجين بشكل حاد مع ندرة المعلومات حول الجوانب الميكانيكية و الوظيفية التي تحكم تنظيم العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين بواسطة عامل نووي معزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة تحت ظروف الاوكسجين الطبيعية.و مع ذلك، فإن تثبيت العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين النوع ألفا موجود ايضا في حالات عدم نقص الاوكسجين من خلال الية غير معروفة إلى الان.و كشفت دراسات حول حمض نووي ريبوزي متداخل صغير أن لكل عامل نووي معزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة تأثير تفاضلي على مستويات RNA الناقل لللعامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين النوع ألفا ، مشيرا إلى أن العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة من الممكن أن ينظم التعبير القاعدي للعامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين ألفا.و اخيرا، فقد تبين انه عندما يتم تحفيز العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة الذاتي بواسطة علاج عامل نخر الورم الفا ، تتغير مستويات العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين الفا بطريقة تعتمد على العامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة .[12] يمتلك العاملان المحفزان بنقص الاوكسجين الأول و الثاني وظائف فيسيولوجية مختلفة.العامل الثاني المحفز بنقص الاوكسجين مسؤول عن تنظيم تكوين الاريثروبويتن في البالغين.[13]

الاصلاح أو التجديد[عدل]

في الظروف العادية بعد الجروح يقوم الانزيم الذي يضيف مجموعة هيدروكسيد على البرولين بتحليل العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين ألفا . في حزيران عام 2015 ، وجد العلماء ان استمرار تنظيم العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين الفا بواسطة مثبطات الانزيم الذي يضيف مجموعة هيدروكسيد على البرولين يجدد الانسجة المفقودة او التالفة في الثدييات التي لديها استجابة للاصلاح .و ينتج عن استمرار انتاج العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين الفا في الشفاء مع استجابة تندب في الثدييات مع استجابة تجددية سابقة لفقدان الأنسجة. يمكن أن ينقلب فعل تنظيم العامل الأول المحفز بنقص الاوكسجين ، أو تشغيل العملية الرئيسية لتجديد الثدييات.[14]

الاستخدام الدوائي[عدل]

فقر الدم[عدل]

حديثا تم تطوير العديد من الأدوية التي تعمل كمثبط مختص للعوامل المحفزة بنقص الأوكسيجن. المركبات الأكثر وضوحا هي ( Roxadustat (FG-4592); Vadadustat(AKB-6548), Daprodustat (GSK1278863), Desidustat (ZYAN- and Molidustat (Bay 85-3934)[15][16][17][18]، وجميعها تؤخذ عبر الفم لمعالجة فقر الدم[19].

المركبات المهمة الأخرى من هذه العائلة تستخدم في البحث ولكنها لم تطور[20][21] بعد للاستخدام البشري ومنها (MK-8617[22], YC-1[23], IOX-2[24], 2-methoxyestradiol[25], GN-44028[26], AKB-4924[27], Bay 87-2243[28], FG-2216[29][30] and FG-4497) وهي تعمل عن طريق تثبيط (prolyl-hydroxylase enzyme) استقرار (HIF-2α) في الكلية يزداد ما ينتج عن زيادة في انتاج (erythropoietin) من الجسم[31]، كلا مركبات ال (FibroGen) قامت بعمل ذلك خلال المرحلة الثانية في التجارب السريرية ، لكنها علقت مؤقتا في أيار 2007 بعد موت مشترك في التجربة يأخذ(FG-2216) بسبب التهاب سريع في الكبد( فشل الكبد). ومع ذلك، ليس واضحا بعد اذا كان سبب الموت هو استخدام (FG-2216) او هنالك اسباب أخرى . الاستمرار في الاختبارات أكثر على (FG-4592) تركت في أوائل ال 2008 ، وذلك بعد قيام منظمة الغذاء والدواء بمراجعة واقرار استجابة شاملة من ال (FibroGen)[32].

(Roxadustat, vadadustat, daprodustat and molidustat)جميعها تطورت الآن للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية في علاج فقر الدم الناتج عن نقص ال (erythropoietin)[15][16][17].

السرطان والالتهاب[عدل]

وفي حالات أخرى وبعكس العلاجات المذكورة سابقا، فإن دراسات وأبحاث جديدة تقترح أن حث العامل المحفز بنقص الأوكسجين على العمل والترجمة في حالة وجود نسب طبيعية من الأوكسجين في الدم يؤدي إلى مضاعفات شديدة في حالة المرض مع وجود مكون[33][34][35] يعمل على احداث التهابات مزمنة. وقد تم ايضاح أن هذه الالتهابات المزمنة تكون أبدية و تعمل على تشويه البيئة الداخلية المحيطة ما يؤدي إلى وجود عوامل نسخ نشطة ومختلفة عن الوضع الطبيعي.

وبالتالي فإن التغيرات الحاصلة في عوامل النمو(chemokine, cytokine, and ROS) ويحدث التوازن في الوسط الخلوي والذي بدوره يزود محور النمو والحياة الذي يتطلبه تطور السرطان وانتشاره كورم خبيث.

و لهذه النتائج مضاعفات كثيرة للعديد من الحالات المرضية التي تكون غير منظمة ال (NF-κB and HIF-1) ، ومن هذه الحالات: التهاب المفاصل(الروماتيزم) والسرطان[36][37][38][39].

وقد اعتقد أن فهم العوامل المشتركة بين مفاتيح النسخ هذه (NF-κB and HIF) سيساعد بشكل كبير في عملية تطوير الدواء[12][40].

نشاط العامل المحفز بنقص الأوكسجين يعتبر أححد متطلبات عملية تكوين الأوعية الدموية اللازمة لنمو الورم السرطاني، وبالتالي فإن مثبطات هذا العامل مثل ([41] phenethyl isothiocyanate and Acriflavine) لا تزال تحت التطوير والدراسة من عام 2006 من أجل آثارها المضادة للسرطان.[42][43][44]

دراسة الأعصاب[عدل]

اقترح بحث أجري على الفئران أن استقرار العوامل المحفزة بنقص الاوكسيجن تستخدم ( HIF prolyl-hydroxylase inhibitor ) والذي يقوم بتحفيز الذاكرة، وذلك عن طريق زيادة انتاج ال ( erythropoietin)[45]. محفزات مسار العوامل المحفزة بنقص الاوكسيجن مثل ( ML-228 ) من الممكن أن يكون لها تأثيرات حامية للأعصاب، وهي مثيرة للاهتمام من أجل انتاج علاجات تخص السكتة الدماغية و اصابات الحبل الشوكي.[46][47]

المراجع[عدل]

  1. ^ Smith، Thomas G.؛ Robbins، Peter A.؛ Ratcliffe، Peter J. (May 2008). "The human side of hypoxia-inducible factor". British Journal of Haematology. 141 (3): 325–334. ISSN 1365-2141. PMID 18410568. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. 
  2. ^ Wilkins، Sarah E.؛ Abboud، Martine I.؛ Hancock، Rebecca L.؛ Schofield، Christopher J. (2016-04-19). "Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF System". ChemMedChem. 11 (8): 773–786. ISSN 1860-7187. PMID 26997519. doi:10.1002/cmdc.201600012. 
  3. ^ Wang، G. L.؛ Jiang، B. H.؛ Rue، E. A.؛ Semenza، G. L. (1995-06-06). "Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (12): 5510–5514. ISSN 0027-8424. PMID 7539918. 
  4. ^ Jiang، B. H.؛ Rue، E.؛ Wang، G. L.؛ Roe، R.؛ Semenza، G. L. (1996-07-26). "Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1". The Journal of Biological Chemistry. 271 (30): 17771–17778. ISSN 0021-9258. PMID 8663540. 
  5. ^ Zhulin، I. B.؛ Taylor، B. L.؛ Dixon، R. (September 1997). "PAS domain S-boxes in Archaea, Bacteria and sensors for oxygen and redox". Trends in Biochemical Sciences. 22 (9): 331–333. ISSN 0968-0004. PMID 9301332. 
  6. ^ Ponting، C. P.؛ Aravind، L. (1997-11-01). "PAS: a multifunctional domain family comes to light". Current biology: CB. 7 (11): R674–677. ISSN 0960-9822. PMID 9382818. 
  7. ^ Yang، Jinsong؛ Zhang، Lei؛ Erbel، Paul J. A.؛ Gardner، Kevin H.؛ Ding، Kan؛ Garcia، Joseph A.؛ Bruick، Richard K. (2005-10-28). "Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor". The Journal of Biological Chemistry. 280 (43): 36047–36054. ISSN 0021-9258. PMID 16129688. doi:10.1074/jbc.M501755200. 
  8. ^ Benizri، E.؛ Ginouvès، A.؛ Berra، E. (April 2008). "The magic of the hypoxia-signaling cascade". Cellular and molecular life sciences: CMLS. 65 (7-8): 1133–1149. ISSN 1420-682X. PMID 18202826. doi:10.1007/s00018-008-7472-0. 
  9. ^ Formenti، Federico؛ Constantin-Teodosiu، Dumitru؛ Emmanuel، Yaso؛ Cheeseman، Jane؛ Dorrington، Keith L.؛ Edwards، Lindsay M.؛ Humphreys، Sandy M.؛ Lappin، Terence R. J.؛ McMullin، Mary F. (2010-07-13). "Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (28): 12722–12727. ISSN 1091-6490. PMID 20616028. doi:10.1073/pnas.1002339107. 
  10. ^ Semenza، Gregg L. (August 2004). "Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level". Physiology (Bethesda, Md.). 19: 176–182. ISSN 1548-9213. PMID 15304631. doi:10.1152/physiol.00001.2004. 
  11. ^ Wong، Wei؛ Goehring، April S.؛ Kapiloff، Michael S.؛ Langeberg، Lorene K.؛ Scott، John D. (2008-12-23). "mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha". Science Signaling. 1 (51): ra18. ISSN 1937-9145. PMID 19109240. doi:10.1126/scisignal.2000026. 
  12. أ ب van Uden، Patrick؛ Kenneth، Niall S.؛ Rocha، Sonia (2008-06-15). "Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB". The Biochemical Journal. 412 (3): 477–484. ISSN 1470-8728. PMID 18393939. doi:10.1042/BJ20080476. 
  13. ^ Haase، Volker H. (July 2010). "Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 299 (1): F1–13. ISSN 1522-1466. PMID 20444740. doi:10.1152/ajprenal.00174.2010. 
  14. ^ Zhang، Yong؛ Strehin، Iossif؛ Bedelbaeva، Khamilia؛ Gourevitch، Dmitri؛ Clark، Lise؛ Leferovich، John؛ Messersmith، Phillip B.؛ Heber-Katz، Ellen (2015-06-03). "Drug-induced regeneration in adult mice". Science Translational Medicine. 7 (290): 290ra92. ISSN 1946-6242. PMID 26041709. doi:10.1126/scitranslmed.3010228. 
  15. أ ب Becker، Kimberly؛ Saad، Maha (April 2017). "A New Approach to the Management of Anemia in CKD Patients: A Review on Roxadustat". Advances in Therapy. 34 (4): 848–853. ISSN 1865-8652. PMID 28290095. doi:10.1007/s12325-017-0508-9. 
  16. أ ب Pergola، Pablo E.؛ Spinowitz، Bruce S.؛ Hartman، Charlotte S.؛ Maroni، Bradley J.؛ Haase، Volker H. (11 2016). "Vadadustat, a novel oral HIF stabilizer, provides effective anemia treatment in nondialysis-dependent chronic kidney disease". Kidney International. 90 (5): 1115–1122. ISSN 1523-1755. PMID 27650732. doi:10.1016/j.kint.2016.07.019. 
  17. أ ب Ariazi، Jennifer L.؛ Duffy، Kevin J.؛ Adams، David F.؛ Fitch، Duke M.؛ Luo، Lusong؛ Pappalardi، Melissa؛ Biju، Mangatt؛ DiFilippo، Erin Hugger؛ Shaw، Tony (December 2017). "Discovery and Preclinical Characterization of GSK1278863 (Daprodustat), a Small Molecule Hypoxia Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor for Anemia". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 363 (3): 336–347. ISSN 1521-0103. PMID 28928122. doi:10.1124/jpet.117.242503. 
  18. ^ Flamme، Ingo؛ Oehme، Felix؛ Ellinghaus، Peter؛ Jeske، Mario؛ Keldenich، Jörg؛ Thuss، Uwe (2014). "Mimicking hypoxia to treat anemia: HIF-stabilizer BAY 85-3934 (Molidustat) stimulates erythropoietin production without hypertensive effects". PloS One. 9 (11): e111838. ISSN 1932-6203. PMID 25392999. doi:10.1371/journal.pone.0111838. 
  19. ^ Cases، Aleix (December 2007). "The latest advances in kidney diseases and related disorders". Drug News & Perspectives. 20 (10): 647–654. ISSN 0214-0934. PMID 18301799. 
  20. ^ Maxwell، Patrick H.؛ Eckardt، Kai-Uwe (March 2016). "HIF prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anaemia and beyond". Nature Reviews. Nephrology. 12 (3): 157–168. ISSN 1759-507X. PMID 26656456. doi:10.1038/nrneph.2015.193. 
  21. ^ Bruegge، K.؛ Jelkmann، W.؛ Metzen، E. (2007). "Hydroxylation of hypoxia-inducible transcription factors and chemical compounds targeting the HIF-alpha hydroxylases". Current Medicinal Chemistry. 14 (17): 1853–1862. ISSN 0929-8673. PMID 17627521. 
  22. ^ Debenham، John S.؛ Madsen-Duggan، Christina؛ Clements، Matthew J.؛ Walsh، Thomas F.؛ Kuethe، Jeffrey T.؛ Reibarkh، Mikhail؛ Salowe، Scott P.؛ Sonatore، Lisa M.؛ Hajdu، Richard (2016-12-22). "Discovery of N-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide (MK-8617), an Orally Active Pan-Inhibitor of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 1-3 (HIF PHD1-3) for the Treatment of Anemia". Journal of Medicinal Chemistry. 59 (24): 11039–11049. ISSN 1520-4804. PMID 28002958. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01242. 
  23. ^ Yeo، Eun-Jin؛ Chun، Yang-Sook؛ Cho، Young-Suk؛ Kim، Jinho؛ Lee، June-Chul؛ Kim، Myung-Suk؛ Park، Jong-Wan (2003-04-02). "YC-1: a potential anticancer drug targeting hypoxia-inducible factor 1". Journal of the National Cancer Institute. 95 (7): 516–525. ISSN 0027-8874. PMID 12671019. 
  24. ^ Deppe، Janina؛ Popp، Tanja؛ Egea، Virginia؛ Steinritz، Dirk؛ Schmidt، Annette؛ Thiermann، Horst؛ Weber، Christian؛ Ries، Christian (May 2016). "Impairment of hypoxia-induced HIF-1α signaling in keratinocytes and fibroblasts by sulfur mustard is counteracted by a selective PHD-2 inhibitor". Archives of Toxicology. 90 (5): 1141–1150. ISSN 1432-0738. PMID 26082309. doi:10.1007/s00204-015-1549-y. 
  25. ^ Wang، R.؛ Zhou، S.؛ Li، S. (2011). "Cancer therapeutic agents targeting hypoxia-inducible factor-1". Current Medicinal Chemistry. 18 (21): 3168–3189. ISSN 1875-533X. PMID 21671859. 
  26. ^ Minegishi، Hidemitsu؛ Fukashiro، Shinji؛ Ban، Hyun Seung؛ Nakamura، Hiroyuki (2013-02-14). "Discovery of Indenopyrazoles as a New Class of Hypoxia Inducible Factor (HIF)-1 Inhibitors". ACS medicinal chemistry letters. 4 (2): 297–301. ISSN 1948-5875. PMID 24900662. doi:10.1021/ml3004632. 
  27. ^ Okumura، Cheryl Y. M.؛ Hollands، Andrew؛ Tran، Dan N.؛ Olson، Joshua؛ Dahesh، Samira؛ von Köckritz-Blickwede، Maren؛ Thienphrapa، Wdee؛ Corle، Courtney؛ Jeung، Seung Nam (September 2012). "A new pharmacological agent (AKB-4924) stabilizes hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) and increases skin innate defenses against bacterial infection". Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany). 90 (9): 1079–1089. ISSN 1432-1440. PMID 22371073. doi:10.1007/s00109-012-0882-3. 
  28. ^ Görtz، Gina-Eva؛ Horstmann، Mareike؛ Aniol، Barbara؛ Reyes، Buena Delos؛ Fandrey، Joachim؛ Eckstein، Anja؛ Berchner-Pfannschmidt، Utta (12 2016). "Hypoxia-Dependent HIF-1 Activation Impacts on Tissue Remodeling in Graves' Ophthalmopathy-Implications for Smoking". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 101 (12): 4834–4842. ISSN 1945-7197. PMID 27610652. doi:10.1210/jc.2016-1279. 
  29. ^ Beuck، Simon؛ Schänzer، Wilhelm؛ Thevis، Mario (November 2012). "Hypoxia-inducible factor stabilizers and other small-molecule erythropoiesis-stimulating agents in current and preventive doping analysis". Drug Testing and Analysis. 4 (11): 830–845. ISSN 1942-7611. PMID 22362605. doi:10.1002/dta.390. 
  30. ^ Silva، Pedro Leme؛ Rocco، Patricia R. M.؛ Pelosi، Paolo (August 2015). "FG-4497: a new target for acute respiratory distress syndrome?". Expert Review of Respiratory Medicine. 9 (4): 405–409. ISSN 1747-6356. PMID 26181437. doi:10.1586/17476348.2015.1065181. 
  31. ^ Hsieh، Matthew M.؛ Linde، N. Seth؛ Wynter، Aisha؛ Metzger، Mark؛ Wong، Carol؛ Langsetmo، Ingrid؛ Lin، Al؛ Smith، Reginald؛ Rodgers، Griffin P. (2007-09-15). "HIF prolyl hydroxylase inhibition results in endogenous erythropoietin induction, erythrocytosis, and modest fetal hemoglobin expression in rhesus macaques". Blood. 110 (6): 2140–2147. ISSN 0006-4971. PMID 17557894. doi:10.1182/blood-2007-02-073254. 
  32. ^ The FDA Accepts the Complete Response for Clinical Holds of FG-2216/FG-4592 for the Treatment of Anemia
  33. ^ Eltzschig، Holger K.؛ Bratton، Donna L.؛ Colgan، Sean P. (November 2014). "Targeting hypoxia signalling for the treatment of ischaemic and inflammatory diseases". Nature Reviews. Drug Discovery. 13 (11): 852–869. ISSN 1474-1784. PMID 25359381. doi:10.1038/nrd4422. 
  34. ^ Salminen، Antero؛ Kaarniranta، Kai؛ Kauppinen، Anu (08 2016). "AMPK and HIF signaling pathways regulate both longevity and cancer growth: the good news and the bad news about survival mechanisms". Biogerontology. 17 (4): 655–680. ISSN 1573-6768. PMID 27259535. doi:10.1007/s10522-016-9655-7. 
  35. ^ Taylor، Cormac T.؛ Doherty، Glen؛ Fallon، Padraic G.؛ Cummins، Eoin P. (2016-10-03). "Hypoxia-dependent regulation of inflammatory pathways in immune cells". The Journal of Clinical Investigation. 126 (10): 3716–3724. ISSN 1558-8238. PMID 27454299. doi:10.1172/JCI84433. 
  36. ^ Cummins، Eoin P.؛ Keogh، Ciara E.؛ Crean، Daniel؛ Taylor، Cormac T. (February 2016). "The role of HIF in immunity and inflammation". Molecular Aspects of Medicine. 47-48: 24–34. ISSN 1872-9452. PMID 26768963. doi:10.1016/j.mam.2015.12.004. 
  37. ^ Hua، Susan؛ Dias، Thilani H. (2016). "Hypoxia-Inducible Factor (HIF) as a Target for Novel Therapies in Rheumatoid Arthritis". Frontiers in Pharmacology. 7: 184. ISSN 1663-9812. PMID 27445820. doi:10.3389/fphar.2016.00184. 
  38. ^ Singh، Davinder؛ Arora، Rohit؛ Kaur، Pardeep؛ Singh، Balbir؛ Mannan، Rahul؛ Arora، Saroj (2017). "Overexpression of hypoxia-inducible factor and metabolic pathways: possible targets of cancer". Cell & Bioscience. 7: 62. ISSN 2045-3701. PMID 29158891. doi:10.1186/s13578-017-0190-2. 
  39. ^ Huang، Yanqing؛ Lin، Daniel؛ Taniguchi، Cullen M. (October 2017). "Hypoxia inducible factor (HIF) in the tumor microenvironment: friend or foe?". Science China. Life Sciences. 60 (10): 1114–1124. ISSN 1869-1889. PMID 29039125. doi:10.1007/s11427-017-9178-y. 
  40. ^ D'Ignazio، Laura؛ Bandarra، Daniel؛ Rocha، Sonia (February 2016). "NF-κB and HIF crosstalk in immune responses". The FEBS journal. 283 (3): 413–424. ISSN 1742-4658. PMID 26513405. doi:10.1111/febs.13578. 
  41. ^ Lee، KangAe؛ Zhang، Huafeng؛ Qian، David Z.؛ Rey، Sergio؛ Liu، Jun O.؛ Semenza، Gregg L. (2009-10-20). "Acriflavine inhibits HIF-1 dimerization, tumor growth, and vascularization". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (42): 17910–17915. ISSN 1091-6490. PMID 19805192. doi:10.1073/pnas.0909353106. 
  42. ^ Syed Alwi، Sharifah S.؛ Cavell، Breeze E.؛ Telang، Urvi؛ Morris، Marilyn E.؛ Parry، Barbara M.؛ Packham، Graham (November 2010). "In vivo modulation of 4E binding protein 1 (4E-BP1) phosphorylation by watercress: a pilot study". The British Journal of Nutrition. 104 (9): 1288–1296. ISSN 1475-2662. PMID 20546646. doi:10.1017/S0007114510002217. 
  43. ^ Semenza، Gregg L. (October 2007). "Evaluation of HIF-1 inhibitors as anticancer agents". Drug Discovery Today. 12 (19-20): 853–859. ISSN 1359-6446. PMID 17933687. doi:10.1016/j.drudis.2007.08.006. 
  44. ^ Melillo، Giovanni (September 2006). "Inhibiting hypoxia-inducible factor 1 for cancer therapy". Molecular cancer research: MCR. 4 (9): 601–605. ISSN 1541-7786. PMID 16940159. doi:10.1158/1541-7786.MCR-06-0235. 
  45. ^ Adamcio، Bartosz؛ Sperling، Swetlana؛ Hagemeyer، Nora؛ Walkinshaw، Gail؛ Ehrenreich، Hannelore (2010-03-17). "Hypoxia inducible factor stabilization leads to lasting improvement of hippocampal memory in healthy mice". Behavioural Brain Research. 208 (1): 80–84. ISSN 1872-7549. PMID 19900484. doi:10.1016/j.bbr.2009.11.010. 
  46. ^ Xing، Jihong؛ Lu، Jian (2016). "HIF-1α Activation Attenuates IL-6 and TNF-α Pathways in Hippocampus of Rats Following Transient Global Ischemia". Cellular Physiology and Biochemistry: International Journal of Experimental Cellular Physiology, Biochemistry, and Pharmacology. 39 (2): 511–520. ISSN 1421-9778. PMID 27383646. doi:10.1159/000445643. 
  47. ^ Chen، Hailong؛ Li، Junjie؛ Liang، Shuhan؛ Lin، Bin؛ Peng، Qi؛ Zhao، Peng؛ Cui، Jiawei؛ Rao، Yaojian (March 2017). "Effect of hypoxia-inducible factor-1/vascular endothelial growth factor signaling pathway on spinal cord injury in rats". Experimental and Therapeutic Medicine. 13 (3): 861–866. ISSN 1792-0981. PMID 28450910. doi:10.3892/etm.2017.4049. 

روابط خارجية[عدل]