أمفيتامين

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
أمفيتامين

أمفيتامين
أمفيتامين
الاسم النظامي
(RS)-1-phenylpropan-2-amine
تداخل دوائي
يعالج
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Evekeo، وAdderall،[ملاحظة 1] وغيرها
مرادفات α-methylphenethylamine
ASHP
Drugs.com
أفرودة
مدلاين بلس a616004
الوضع القانوني ديلي مد:وصلة
إدمان المخدرات متوسط[2]
طرق إعطاء الدواء للأغراض الطبيَّة: فمويّ، ووَريديّ[3]
للأغراض الترفيهية: فمويّ، ومُسْتَقيمِيّ، ووَريديّ، وعَضليّ، وبالنَفْخ
بيانات دوائية
توافر حيوي فموي: 75–100%[4]
ربط بروتيني 20%[5]
استقلاب (أيض) الدواء سيتوكروم 2D6،[6] بيتا-هيدروكسيلاز الدوبامين،[7][8] أكسيجيناز أحادية ذات فلافين 3[7][9][10]
عمر النصف الحيوي دِكستروأمفيتامين (D-amph): 9–11 ساعة[6][11]
ليفوأمفيتامين (L-amph): 11–14 ساعة[6][11]
المتوقف على الأس الهيدروجيني: 7–34 ساعة[12]
إخراج (فسلجة) كلويّ بصفة أساسية؛
المدى المتوقف على الأس الهيدروجيني: 1–75%[6]
معرّفات
CAS 300-62-9 ☑Y
ك ع ت N06N06BA01 BA01 N06BA02‏ (منظمة الصحة العالمية) N06BA12‏ (منظمة الصحة العالمية) الجدول الثامن (أستراليا) الجدول الأول (كندا) الصِنف ب (المملكة المتحدة) الجدول الثاني (الولايات المتحدة) الجدول الثاني للمؤثرات العقلية (الأمم المتحدة)
بوب كيم CID 3007
IUPHAR 4804
ECHA InfoCard ID 100.005.543  تعديل قيمة خاصية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB00182
كيم سبايدر 13852819 ☑Y
المكون الفريد CK833KGX7E ☑Y
كيوتو D07445 ☑Y
ChEBI CHEBI:2679 
ChEMBL CHEMBL405 
NIAID ChemDB 018564
ترادف α-methylphenethylamine
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C9H13N 
بيانات فيزيائية
كثافة الكتلة .936 غ/سم3
نقطة الانصهار 146 °C (295 °F) [14]
نقطة الغليان 203 °C (397 °F) عند 760 ميليمتر زئبقي[15]

الأَمْفيتامين[ملاحظة 2] مُنبِّهٌ للجهاز العصبيِّ المركزيِّ يُستخدَم في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) والتَّغْفيق والسِّمْنَة، كما يشيع استعماله عقارًا استجماميًّا. اُكتُشف الأمفيتامين في عام 1987، وهو موجود في صورة مصاوغين مرآتيين:[ملاحظة 3] ليفوأمفيتامين ودِكستروأمفيتامين. تُشير الكلمة إلى مادة كيميائية معلومة، وهي القاعدة الحرة العنقودية التي هي أجزاء متساوية لمصاوغين مرآتيين في صورتهما الأمينية النقية. كثيرًا ما يُستخدم المصطلح استخدامًا عاميًّا للإشارة إلى مزيج المصاوغين المرآتيين أو إلى أي منهما. استُعمل الأمفيتامين تاريخيًّا لعلاج احتقان الأنف والاكتئاب. كما يُستعمَل مُعزِّزًا للأداء الرياضي ومعززا معرفيًّا، ويُستعمَل ترفيهيًّا مُشْبِّقًا ومُشْمِّقًا. وهو دواء بوصفة طبية، وكثيرًا ما تخضع حيازة الأمفيتامين غير المرخصة وتوزيعُه لسيطرة مُحكَمة للمخاطر الصحية الكبيرة المرتبطة باستعماله للأغراض الترفيهية.[المصادر 1]

كان بنزيدرين[ملاحظة 4] أولَ مستحضر دوائي للأمفيتامين، وهو صِنف لعلاج حالات طبية متنوعة. ويُوصَف حاليًّا الأمفيتامين العنقودي وأديرال[ملاحظة 5] ودكستروأمفيتامين والدواء الأولي الخامل لسدكسامفيتامين مُستحضراتٍ دوائية للأمفيتامين. يزيد الأمفيتامين النقل العصبي أحادي الأمين الاستثاري في الدماغ بتأثيراته المُّبِينة مُستهدِفًا نُظُم الناقلين العصبيين النورإبينفرين والدوبامين.[المصادر 2] يُسبب الأمفيتامين عند تناول الجرعات العلاجية تأثيرات وجدانيَّة ومعرفيَّة مثل الشَّمَق، وتغيير في الشَّهوة، واليقظة المتزايدة، وتحسين التضبيط المعرفي. كما أنه يَستحث تأثيراتٍ جسديَّة مثل تحسين زمن التفاعل، ومقاومة الكَلال، وزيادة قوة العضلات. قد تُسبِّب جرعات أكبر من الأمفيتامين تدهورًا في الوظائف المعرفيَّة، وانحلالًا عضليًّا سريعًا. يُصاحب التعاطي الترفيهي المُكثف للأمفيتامين خطرٌ كبير لحدوث الإدمان، ولكن يُستبعَد حدوثه نتيجة الاستخدام الطبي طويل الأمد أثناء الجرعات العلاجية. يمكن للجرعات العالية جدًا أن تُحدِّث ذُهانًا (أوهامًا أو جنون الارتياب) الذي نادرًا ما يحدث عند تناول الجرعات العلاجية حتى خلال الاستخدام طويل الأمد. تكون الجرعات الاستجمامية عمومًا أكبر بكثير من الجرعات الموصوفة، وحاملة لمخاطر آثار جانبية بالغة أكبر بكثير من الموصوفة.[المصادر 3] ينتمي الأمفيتامين إلى صِنف الفينيثيلامين، وهو المركب الأصل لأصنافه البنيوية الأمفيتامينات المستبدلة[ملاحظة 6] التي تحوي موادًا بارزة مثل البوبروبيون والكاثينون والميثامفيتامين والإكستاسي. كما يرتبط الأمفيتامين كيميائيًّا -بصفته أحد أصناف الفينيثيلامينات- بمعدِّلات الأمين النزر العصبيَّة الموجودة طبيعيًّا، وتحديدًا الفينيثيلامين وN-ميثيل فينيثيلامين، وكلاهما يُنتج داخل جسم الإنسان. الفينيثيلامين مركبٌ أصلٌ للأمفيتامين، بينما N-ميثيل فينيثيلامين مُصاوغٌ وضعيٌّ للأمفيتامين لا يختلف عنه إلا في مجموعة ميثيل.[المصادر 4]

الاستخدامات[عدل]

الطبية[عدل]

يُستخدَم الأمفيتامين لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط، والنوم القهري (اضطراب في النوم)، والسِّمنة، ويُوصَف أحيانًا دون تصريح طبي خاصة من أجل الاكتئاب والألم المزمن.[2][34][48] من المعروف أن التعرض طويل الأمد للأمفيتامين بجرعات عالية بشكل كافٍ لدى بعض الحيوانات يؤدي إلى تطور جهاز دوبامين غير طبيعي أو حدوث أذية عصبية،[49] لكن لدى البشر المصابين باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط يبدو أن الأمفيتامينات الدوائية، بجرعات علاجية، تحسن تطور الدماغ والنمو العصبي.[50][51][52] تشير مراجعات دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي إلى أن العلاج طويل الأمد بالأمفيتامين ينقص شذوذات بنية الدماغ ووظيفته التي تكون موجودة لدى المصابين باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط، وتحسن وظيفة عدة أجزاء من الدماغ مثل النواة الذنبية اليمنى في العقد القاعدية.[51][52][52]

أثبتت مراجعات الأبحاث السريرية على المنشطات سلامة الاستخدام المستمر طويل الأمد للأمفيتامين وفعاليته لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط.[42][53][54] أظهرت التجارب المنضبطة المعشاة على العلاج المستمر بالمنشطات لمعالجة اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط الممتد لعامين فعالية العلاج وسلامته.[53] أشارت مراجعتان إلى أن العلاج المستمر طويل الأمد بالمنشطات لاضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط فعال من أجل إنقاص الأعراض الرئيسية لاضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (على سبيل المثال: فرط الحركية، والإهمال، والاندفاع) ما يحسن جودة حياة والإنجاز الأكاديمي، ويؤدي إلى حدوث تحسن في عدد كبير من النتائج الوظيفية من بين 9 فئات من النتائج المرتبطة بالمجال الأكاديمي، والسلوك المضاد للمجتمع، والقيادة، والاستخدام غير الطبي للدواء، والبدانة، والمهنة، وتقدير الذات، والاستفادة من الخدمات (على سبيل المثال، الأكاديمية، والمهنية، والصحية، والمالية، والخدمات الكبيرة)، والوظيفة الاجتماعية.[53] سلّطت إحدى المراجعات الضوء على تجربة منضبطة معشاة على العلاج بالأمفيتامين لاضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط لدى الأطفال، ووجدت حدوث زيادة وسطية بنحو 4.5 نقطة في نسبة الذكاء، وزيادات مستمرة في الانتباه، وانخفاضات مستمرة في السلوكيات التخريبية وفرط الحركية.[53] أشارت مراجعة أخرى إلى أن، بالاعتماد على أطول دراسات متابعة قد أجريت حتى تاريخه، العلاج بالمنشطات مدى الحياة الذي يبدأ خلال الطفولة يكون فعالًا باستمرار في ضبط أعراض اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط وإنقاص خطر حدوث اضطراب تعاطي المخدرات عندما يصبح الشخص كبيرًا.

تشير النماذج الحالية من اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط إلى أن هذا الاضطراب يكون مرتبطًا بقصورات وظيفية في بعض جمل النواقل العصبية في الدماغ،[55] تتضمن هذه القصورات الوظيفية قصورًا في النقل العصبي للدوبامين في المسارات الدوبامينية، وفي النقل العصبي للنورإبينفرين في المسارات الإبينفرينية من الموضع الأزرق إلى القشرة أمام الجبهية.[55] تكون المنبهات النفسية مثل الميثيل فينيدات والأمفيتامين فعالة في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط لأنها تزيد من نشاط النقل العصبي في هاتين الجملتين.[55][25][56] يبدي نحو 80% من أولئك الذين يستخدمون هذه المنشطات تحسنًا في أعراض اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط.[57] يملك الأطفال المصابين باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط الذين يستخدمون الأدوية المنشطة علاقات أفضل عمومًا مع أقرانهم وأفراد عائلاتهم، وينجزون بشكل أفضل في المدرسة، ويكونون أقل تشتتًا واندفاعًا، ويكون قادرين على الانتباه فترة أطول.[58][59] نصت مراجعات أجرتها مؤسسة كوكرين حول علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط لدى الأطفال واليافعين والكبار بالأمفيتامينات الدوائية أن الدراسات قصيرة الأمد قد أثبتت أنه هذه الأدوية تنقص شدة الأعراض، لكنها تترافق بمعدلات توقف عن تناولها أعلى من تلك المرافقة للأدوية غير المنشطة نظرًا إلى تأثيراتها الجانبية السلبية.[60][61] أشارت مراجعة أجرتها مؤسسة كوكرين حول علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط لدى الأطفال المصابين باضطرابات النفضة مثل متلازمة توريت إلى أن المنشطات بشكل عام لا تجعل النفضات أسوأ، لكنها الجرعات العالية من الديكستروأمفيتامينات قد تؤدي إلى تفاقم النفضات لدى بعض الأفراد.[62]

تحسين الأداء[عدل]

الأداء المعرفي[عدل]

في 2015، وجدت مراجعة منهجية وتحليل تلوي لتجارب سريرية عالية النوعية أنه عندما يُستخدَم الأمفيتامين بجرعات منخفضة (علاجية) فإنه يؤدي إلى حدوث تحسن متواضع لكن لا لبس فيه في الوظيفة المعرفية بما في ذلك الذاكرة العاملة، والذاكرة العرضية طويلة الأمد، والتحكم التثبيطي، وبعض مجالات الانتباه، وذلك لدى الكبار الأصحاء الطبيعيين،[63][64] تُعرَف تأُثيرات الأمفيتامين المعززة للوظيفة المعرفية هذه بأنها متواسطة جزئيًا بالتنشيط غير المباشر لكل من مستقبل دوبامين D1 ومستقبل ألفا-2 الأدرينالي في القشرة أمام الجبهية.[63] وجدت مراجعة منهجية عام 2014 أن الجرعات المنخفضة من الأمفيتامين تحسن أيضًا دمج الذاكرة التي تؤدي بدورها إلى تحسن في تذكر المعلومات.[65] تعزز الجرعات العلاجية من الأمفيتامينات أيضًا كفاءة الشبكة القشرية، وهو تأثير يتواسط حدوث تحسن في الذاكرة العاملة عند كل الأشخاص.[66] يحسن الأمفيتامين ومنشطات اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط الأخرى التميز التحفيزي (الحافز لإنجاز مهمة ما)، ويزيد التيقظ ما يحسّن السلوك الموجه بالهدف.[67][68] قد تؤدي المنبهات مثل الأمفيتامين إلى تحسن الأداء في المهام الصعبة والمملة، ويستخدمه بعض الطلاب كمساعد على الدراسة وإجراء الامتحانات.[68] بحسب دراسات حول استخدام المنشطات غير الشرعي والمُبلَغ عنه ذاتيًا، فإن نحو 5 – 35% من طلاب الجامعة يستخدمون منشطات اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط المنقولة، التي تُستخدَم بصورة أساسية لتعزيز الأداء الأكاديمي لا لأغراض ترفيهية. على أي حال، يمكن أن تتداخل الجرعات العالية من الأمفيتامين التي تكون أعلى من المدى العلاجي مع الذاكرة العاملة والنواحي الأخرى للتحكم المعرفي.

الأداء الجسدي[عدل]

يستخدم بعض الرياضيين الأمفيتامين من أجل تأثيراته المعززة للأداء الجسدي والرياضي مثل زيادة التحمل والتيقّظ، على أي حال، إن الاستخدام غير الطبي للأمفيتامين ممنوع في الأحداث الرياضية التي تنظمها وكالات مكافحة المنشطات الجامعية والوطنية والدولية. لدى الأصحاء الذين يأخذون جرعات علاجية فموية من الأمفيتامين، تبين أنه يزيد القوة العضلية، والتسريع، والأداء الرياضي في الشروط غير الهوائية، والتحمل (على سبيل المثال، يؤخر بدء الإعياء) في الوقت الذي يزيد فيه من زمن الاستجابة. يحسن الأمفيتامين التحمل وزمن الاستجابة بشكل أساسي من خلال التثبيط الاستردادي وتحرير الدوبامين في الجملة العصبية المركزية. تزيد الأمفيتامينات والأدوية الدوبامينية الأخرى أيضًا من القوة عند مستويات ثابتة من الجهد الملموس من خلال تجاوز «مفتاح الأمان» ما يسمح بزيادة حدود درجة الحرارة المركزية من أجل الوصول إلى سعة احتياطية تكون عادة خارج الحدود. بالجرعات العلاجية، لا تعيق التأثيرات السلبية للأمفيتامين الأداء الرياضي، على أي حال، بالجرعات العالية جدًا، يمكن أن يُحدِث الأمفيتامين تأثيرات تعيق الأداء بشدة مثل الانهيار السريع للعضلات وارتفاع درجة حرارة الجسم. 

التعاطي الترفيهي[عدل]

يُستخدم الأمفيتامين -وخاصة المصاوغ المرآتي يميني التدوير (دكستروأمفيتامين)- كذلك ترفيهيا كمشمِّق (محدث للابتهاج) ومنشط جنسي، ويُستخدم كغيره من الأمفيتامينات كمخدر نوادي بسبب نشوته الغامرة بالشمق والنشاط. تُعتبر إمكانية إساءة استخدام الدكستروأمفيتامين لأغراض ترفيهية عالية لأن الأفراد الذين يتناولونه يفيدون عادة بأنهم أكثر يقظة وينتابهم شعور من الشمق والنشاط.[69][70][71] كان الاستخدام الترفيهي للأمفيتامين جزءا مهما من الثقافة الفرعية للحداثيين في ستينيات القرن الماضي، حيث كان يُستخدم كمصدر طاقة للرقص طوال الليل في الأندية مثل نادي مانشتر "تويستد ويل". أفادت تقارير صحفية بخروج الراقصين من الأندية في الخامسة صباحا بحدقات متوسعة.[72] استخدم الحداثيون العقار من أجل التنشيط واليقظة، وقد رأوا هذا الاستخدام مختلفا عن الثمالة التي تسببها المشروبات الكحولية والعقاقير الأخرى.[72] يحاجج الدكتور أندرو ويلسون أنه بالنسبة لأقلية معتبرة "ترمز الأمفيتامينات إلى الذكاء، اليقظة والانتباه، وروعة الصورة الشخصية" وأنهم سعوا خلف "التنشيط وليس الثمالة... خلف يقظة أكثر وليس الهروب" وخلف "الثقة وفصاحة الكلام" بدل "صخب الثمالة الخاص بالأجيال السابقة".[72]

تؤثر خصائص الدكستروأمفيتامين دوبامينية الفعل (المكافئة) على نظام المكافأة وهو مجموعة من البُنى العصبية المسؤولة على التميز المرغِّب ("الابتغاء" الشعور بالرغبة والاشتهاء نحو مكافأة أو محفز)، التعزيز الإيجابي والمشاعر المكفّأة إيجابيا وخاصة تلك التي لها علاقة باللذة.[73] يمكن أن ينتج عن جرعات ترفيهية كبيرة من الدكستروأمفيتامين أعراض الإفراط في الجرعة.[71] يقوم المتعاطون الترفيهيون أحيانا بفتح كبسولات الدكسدرين وسحق محتواها من أجل سعطه أو إذابته في الماء لحقنه.[71] قابلية إساءة استخدام أدوية التحرير الآني (نقيضها معدلة التحرير) أكبر عبرالسعط أو الحقن الوريدي بسبب بروفيلها الحركي الدوائي وسهولة سحقها (وخاصة الأقراص).[74][75] يمكن أن يكون الحقن في الدم خطيرا لأن الحشوات غير القابلة للذوبان في الأقراص يمكن أن تسد الأوعية الدموية الصغيرة.[71] يمكن أن يؤدي الاستخدام الزائد المزمن للدكستروأمفيتامين إلى إدمان شديد له، وتنتج بعد ذلك أعراض امتناع عند التوقف عن استخدامه.[71]

موانع الاستعمال[عدل]

وفقًا للبرنامج الدولي للسلامة الكيميائية (IPCS) وإدارة الغذاء والدواء الأميركية (USFDA)[ملاحظة 7] يُمنع استعمال الأمفيتامين على ذوي سوابق لمُعاقَرة المخدرات[ملاحظة 8] أو مرضٍ قلبيٍّ وعائيٍّ أو هِياجٍ حادٍ أو قلقٍ حادٍ.[27][34][77] كما يُمنع على المصابين بتصلب الشرينات المُتقدِّم أو الزَّرَق (ارتفاع ضغط العين) أو فرط الدرقية (فرط إفراز هرمون الغدة الدرقية) أو ارتفاع ضغط الدم المتوسط أو الحاد.[27][34][77] وتشير هاتان الوكالتان إلى أن الأشخاص الذين لاقوا تفاعلات أرجية لمُنبهاتٍ أُخرى أو مُتناولي مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) يجب ألَّا يتناولوا الأمفيتامين،[27][34][77] رُغم توثيق الاستخدام المُتَزامِن الآمن للأمفيتامين مع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين.[78][79] كما أفادت الوكالتان بضرورة مُراقبة أعراض مَن يعانون مِن القَهَم العُصابيّ أو الاضطراب ثنائي القطب أو الاكتئاب أو ارتفاع ضغط الدم أو مشاكل في الكَبِد أو الكُلَى أو الهَوَس أو الذُّهان أو ظاهرة رينو أو نَوبَات أو مشاكل في الغدة الدرقية أو عَرَّات أو متلازمة توريت أثناءَ تناول الأمفيتامين.[27][77] تُشير الدلائل المُستمدة من الدراسات البشرية إلى أن استخدام الأمفيتامين العلاجي لا يُسبب حالات شذوذ نمائية في الأجنة أو حديثي الولادة (أي أنه ليس ماسِخًا للبشر)، بل أن مُعاقرة الأمفيتامين لا تُظهِر مخاطر على الأجنة.[77] يَنتقل الأمفيتامين إلى حليب الأم، لذلك أوصى البرنامج الدولي للسلامة الكيميائية وإدارة الغذاء والدواء الأميركية الأُمهاتِ باجتناب الإرضاع عند استعماله.[27][77] وتوصي إدارة الغذاء والدواء الأميركية بمراقبة طولِ الأطفال والمراهقين الموصوف لهم أدوية الأمفيتامين ووزنُهم؛ نُظرًا لإمكانات إعاقات النمو.[27][ملاحظة 9]

الآثار الجانبية الضارة[عدل]

الآثار الجانبية الضارة للأمفيتامين متعددة ومتنوعة، وكمية الأمفيتامين المستخدمة هي العامل الأساسي في تحديد احتمالية وحِدّة التأثيرات الضارة.[27][38] الاستعمال الطويل الأمد لمنتجات الأمفيتامين مثل: الأديرال والدكسدرين والأدوية المكافئة لها لأغراض علاجية مرخصٌ حاليا من قبل إدارة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة.[27][35] الاستعمال الترفيهي للأمفيتامين يكون عادة بجرعات أكبر، وينطوي ذلك على مخاطر أكبر لحدوث تأثيرات جانبية ضارة من الجرعات المستخدمة للأغراض العلاجية.[38]

البدنية[عدل]

يمكن أن تشمل الأعراض الجانبية في الجهاز القلبي الوعائي: ارتفاع ضغط الدم أو انخفاظه بسبب استجابة وعائية مبهمية، ظاهرة رينو (انخفاض تدفق الدم لليدين والقدمين)، وتسرع القلب (ارتفاع دقات القلب).[27][38][80] قد تشمل الأعراض الجانبية الجنسية لدى الذكور: العنانة، الانتصاب المتواتر، أو الانتصابات المستمرة.[27] من الأعراض الجانبية في الجهاز الهضمي: ألم البطن، الإمساك، الإسهال والغثيان.[2][27][81] تشمل الأعراض الجانبية البدنية الأخرى المحتملة: فقدان الشهية، ضبابية الرؤية، جفاف الحلق، صرير الأسنان، نزيف الأنف، التعرق المفرط، التهاب الأنف دوائي المنشأ، عتبة نوبة منخفضة، عرات (نوع من اضطرابات الحركة)، وفقدان الوزن.[المصادر 5] الأعراض الجانبية البدنية الخطيرة نادرة عادة عند تناول الجرعات الدوائية العلاجية النموذجية.[38]

يحفز الأمفيتامين المراكز التنفسية النخاعية ويُنتج أنفاسا أعمق وأسرع.[38] لدى الفرد العادي وفي الجرعات العلاجية، يكون هذا التأثير غير ملاحَظٍ في العادة، لكنه يكون جليا لدى الأفراد الذين يعانون خللا في التنفس.[38] يسبب الأمفيتامين كذلك انقباض العضلة الدافعة للبول الأمر الذي يسبب عسرا في التبول. يمكن أن يكون هذا التأثير مفيدا في علاج التبول في الفراش والتبول اللاإرادي.[38] تأثيرات الأمفيتامين على القناة الهضمية لا يمكن التنبؤ بها، إذا كان النشاط المعوي مرتفعا فإن الأمفيتامين يمكن أن يخفض الحركة المعدية المعوية (المعدل الذي يتحرك به الطعام في الجهاز الهضمي)، أما إذا كانت العضلات الملساء الخاصة بالقناة مسترخية فإنه يزيد من الحركة المعوية.[38] يملك الأمفيتامين تأثيرا خفيفا من تسكين الألم ويمكنه أن يحسن من تأثيرات تخفيف الألم الخاصة بالأفيونات.[2][38]

تشير الدراسات التي أجريت في 2011 بتكليف من إدارة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة إلى عدم وجود ارتباط بين أحداث الأعرض الجانبية الخطيرة القلبية الوعائية (الموت المفاجئ، النوبة القلبية والسكتة الدماغية) والاستخدام الطبي للأمفيتامين أو عقاقير الأدهد الأخرى لدى الأطفال والشباب والبالغين.[المصادر 6] مع ذلك، يُمنع الاستطباب بأدوية الأمفيتامين على الأفراد المصابين بمرض قلبي وعائي.[المصادر 7]

النفسية[عدل]

تشمل الأعراض الجانبية الأكثر شيوعا للأمفيتامين عند استخدام جرعات علاجية عادية: زيادة في اليقظة، التوجس، التركيز، المبادرة، الثقة بالذات، التعامل الاجتماعي، تقلبات المزاج (مزاج مرِح يتبعه مزاج متوسط الاكتئاب)، الأرق أو الصحوة، وانخفاض الشعور بالتعب.[27][38] تشمل الأعراض الأقل شيوعا: القلق، تغيرا في الشهوة، هوس العظمة، التهيجية، سلوكات متكررة أو تعلقية والتململ.[المصادر 8] يعتمد حدوث هذه التأثيرات على شخصية المتناول للعقار وحالته الذهنية في ذلك الوقت.[38] يمكن أن يحدث ذهان الأمفيتامين (مثل الوهام وجنون الارتياب) عند المتعاطين للعقار بكميات كبيرة.[27][39][40]، ورغم أن حدوثه نادر، لكن يمكن للذهان أن يحدث كذلك عند تناول جرعات علاجيات أثناء العلاج طويل الأمد.[27][40][41] تبعا لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية:"لا يوجد دليل ثابت ومنتظم" أن عقاقير الأمفيتامين تسبب تصرفا عنيفا أو عدائيا.[27]

ثبُت أن الأمفيتامين قد يسبب كذلك تفضيل المكان المشروط للبشر الذين يتناولونه بجرعات علاجية،[60][88] ويعني ذلك أن الأفراد قد يتطور لديهم تفضيل لقضاء الوقت في الأماكن التي كانوا يتعاطون فيها الأمفيتامين سابقا.[88][89]

اضطرابات التعزيز[عدل]

تأشير متسلسل في النواة المتكئة ينتج عنه إدمان المنبه النفسي.
The image above contains clickable links
The image above contains clickable links
يوضح هذا المخطط حوادث التأشير في مركز المكافأة بالدماغ التي يسببها التعاطي المزمن بجرعات كبيرة للمنبهات النفسية (المنشطات) مثل: الأمفيتامين، الميثأمفيتامين والفينيثيل​أمين، والتي تزيد من تركيز الدوبامين في المشبك. عقب التحرير المزدوج للدوبامين والغلوتامات قبل المشبكيين بواسطة هذه المنبهات النفسية،[90][91] تحفز المستقبلات بعد المشبكية لهذه النواقل العصبية حوادث تأشير داخلية عبر مسار معتمد على كامب ومسار معتمد على الكالسيوم تؤدي في النهاية إلى زيادةٍ في فسفرة CREB.[90][92][93] يزيد CREB المفسفر من مستويات Δفوسب والذي بدوره يقوم بتثبيط جين c-Fos بمساعدة مثبطات مساعدة.[90][94][95] يعمل تثبيط c-Fos كمفتاح جزيئي يسمح بتراكم Δفوسب في العصبون.[96] تتراكم نسخة مفسفرة ومستقرة جدا من Δفوسب (نسخة تدوم في العصبونات 1-2 شهر) رويدا رويدا عقب التعرض المتكرر لجرعات كبيرة من المنبهات عبر هذه العملية.[94][95] يعمل Δفوسب " كواحد من بروتينات التحكم الرئيسية" التي تُنتِج تغيرات بنيوية متعلقة بالإدمان في الدماغ، وعقب التراكم الكافي له وبمساعدة أهدافه مع الاتجاه (مثل: العامل النووي كابا ب) يُحدث حالة الإدمان.[94][95]

الإدمان[عدل]

يصاحب التعاطي الترفيهي بجرعات كبيرة للأمفيتامين خطرٌ كبير لحدوث الإدمان، لكن حدوثه غير مرجح عند الاستخدام الطبي طويل الأمد للأمفيتامين بجرعات علاجية.[42][43][44] في الواقع، يخفض علاج الأدهد بالمنبهات الذي بدأ في الطفولة واسمتر طوال الحياة من خطر تطوير اضطرابات تعاطي المادة عند البلوغ.[42] يلعب فرط التنشيط المرَضِي للمسار الوسطي الطرفي -وهو مسار دوباميني يربط بين المنطقة السقيفية البطنية والنواة المتكئة- دورا مركزيا في الإدمان على الأمفيتامين.[97][98] يملك الأفراد الذين يتعاطون ذاتيا جرعات كبيرة من الأمفيتامين بشكل متواتر احتمالا أكبر في تطوير إدمان الأمفيتامين، لأن التعاطي المزمن له بجرعات عالية يزيد تدريجيا من مستوى دلتا فوسب (ΔFosB) المتكئي وهو "مفتاح جزيئي" و"بروتين تحكم رئيسي" للإدمان.[99][100][101] عندما يبلغ التعبير المفرط عن دلتا فوسب حدا كافيا، يبدأ هذا الأخير في زيادة حدة سلوك الإدمان (السعي القهري للحصول على العقار)، مع زيادة التعبير الجيني عن نفسه.[100][102] لا يوجد حاليا أدوية فعالة لعلاج إدمان الأمفيتامين، لكن يبدو أن الممارسة المستمرة للتمارين الهوائية تخفض من خطر تطوره.[103][104] يحسن العلاج بالتمارين الرياضية نتائج العلاج السريري ويمكن أن يُستخدم كعلاج مساند إلى جانب العلاجات السلوكية لعلاج الإدمان.[103][105][المصادر 9]

الآليات الجزيئية[عدل]

يسبب الاستخدام المزمن للأمفيتامين بجرعات مفرطة تغيراتٍ في التعبير الجيني في المسار الوسطي الطرفي والتي تحدث عبر آليات نسخية وفوق جينية.[101][106][107] أكثر عوامل النسخ[ملاحظة 10] أهمية في إحداث هذه التغيرات هي:دلتا فُوسْبِ (ΔFosB)[ملاحظة 11]، البروتين المرتبط بعنصر الاستجابة لكامب (CREBوالعامل النووي كابا ب (NF-κB).[101] آلية دلتا فُوسْبِ هي أهم آلية في حدوث الإدمان لأن التعبير المفرط (بمستويات عالية غير طبيعية تسبب بوضوح نمطا ظاهريا مرتبطا بالجين) عن دلتا فوسبِ في العصبونات الشوكية المتوسطة من النوع د1 في النواة المتكئة ضروري وكافٍ[ملاحظة 12] لحدوث العديد من التكيفات العصبية ويُنظم العديد من التأثيرات السلوكية (مثل تحسيس المكافأة والإعطاء الذاتي للعقار المتزايد) التي لها علاقة بالإدمان.[99][100][101] عندما يُعبر بإفراط عن دلتا فوسبِ بالقدر الكافي، يُسبب هذا الأخير حالة إدمان تتزايد حدتها مع ازدياد التعبير عن دلتا فوسبِ.[99][100] لدلتا فوسبِ دور في إدمان: الكحول، الكانابينويدات، الكوكايين، ميثيل فينيدات، النيكوتين، الأفيونات، فينسيكليدين، بروبوفول والأمفيتامينات وغيرها.[المصادر 10]

تعارض وظيفتا ΔJunD -عامل نسخ- وG9a -ناقل ميثيل الهستون- وظيفة دلتا فوسبِ ويمنعان زيادة التعبير عنه.[99][101][113] يمكن للتعبير المفرط بالقدر الكافي عن ΔJunD في النواة المتكئة بواسطة النواقل الفيروسية أن يمنع العديد من التغيُّرات العصبية والسلوكية التي تحدث عن الاستخدام المزمن للعقار (أي التغيرات التي يُحدثها دلتا فوسبِ).[101] على نحو مماثل، يَنتج عن التعبير المفرط عن G9a المتكئي زيادةٌ ملحوظة في الميثيلة المزدوجة للايسين رقم 9 في الهستون 3 (التعديل فوق الجيني H3K9me2) ويمنع إحداث اللدونة العصبية والسلوكية المتواسَطة بدلتا فوسبِ عند الاستخدام المزمن للعقار.[المصادر 11] يتم منع إحداث اللدونة عبر التثبيط المتواسط بـH3K9me2 لعوامل النسخ الخاصة بدلتا فوسبِ وكذلك عبر التثبيط المتواسط بـH3K9me2 لمختلف الأهداف (أي الكينازات والإنزيمات) التي يتآثر معها دلتا فوسبِ (مثل:CDK5).[101][113][114] يلعب دلتا فوسبِ كذلك دورا مهما في تنظيم الاستجابات السلوكية نحو المكافآت الطبيعية مثل: الأطعمة المستساغة والجنس والتمارين الرياضية.[101][102][117] بما أن المكافأة الطبيعية والعقاقير المسببة للإدمان كلاهما يسبب التعبير عن دلتا فوسبِ ويجعلان الدماغ ينتج المزيد منه، فإن التعاطي المزمن لهذه المكافآت يمكن أن ينتج عنه حالة مرضية مماثلة من الإدمان.[101][102] بناء على ذلك، دلتا فوسبِ هو أهم عامل في إحداث إدمان الأمفيتامين والإدمان الجنسي المسبَّب بالأمفيتامين، وهي سلوكات جنسية قهرية تنتج من النشاط الجنسي واستخدام الأمفيتامين المفرطيْن.[102][118][119] يرتبط هذا الإدمان الجنسي بمتلازمة خلل تنظيم الدوبامين التي تحدث لدى بعض المرضى الذين يتناولون عقاقير دوبامينية الفعل.[102][117]

تعتمد تأثيرات الأمفيتامين على تنظيم التعبير الجيني على مقدار الجرعة وسبيل تناولها.[107] معظم الأبحاث حول تنظيم التعبير الجيني والإدمان مبنية على دراسات أجريت على الحيوانات أُعطِي فيها الأمفيتامين عن طريق الوريد بجرعات كبيرة جدا. تُظهِر الدراسات القليلة التي استخدمت جرعات علاجية بشرية مكافئة (معدلة حسب الوزن) وكان الإعطاء فيها عن طريق الفم أن هذه التغيُّرات -إذا حدثت- تكون صغيرة نسبيا. يشير ذلك إلى أن الاستخدام الطبي للأمفيتامين ليس له تأثير كبير على تنظيم التعبير الجيني.[107]

العلاجات الدوائية[عدل]

اعتبارا من 2019، لا يوجد علاج دوائي فعال ضد إدمان الأمفيتامين.[43][120][121] أشارت دراسات في 2015 و2016 إلى أن الناهضات المنتقية لـTAAR1 لها إمكانية علاجية معتبرة لاستخدمها كدواء ضد إدمان المنبهات النفسية،[37][122] مع ذلك واعتبارا من 2016، مازالت المركبات المعروف بأنها ناهضات انتقائية لـTAAR1 عقاقير تجريبية.[37][122] يتواسط حدوث الإدمان زيادة في تنشيط مستقبلات الدوبامين والتموضع المشترك لمستقبلات نمدا معها[ملاحظة 13] في النواة المتكئة.[98] تثبط أيونات المغنيسيوم مستقبلات نمدا عبر حصر قناة الكالسيوم المستقبلة.[98][123] اقترحت إحدى المراجعات بناء على تجارب حيوانية أن الاستخدام المَرَضي (المسبب للإدمان) للمنبهات النفسية يُخفض مستويات المغنيسيوم داخل الخلوي في الدماغ.[98] وأن العلاج بمكملات المغنيسيوم[ملاحظة 14] أظهر بأنه يُخفض من الإعطاء الذاتي للأمفيتامين لدى البشر، لكنه غير فعال كعلاج أحادي ضد إدمان الأمفيتامين.[98]

قيمت مراجعة منهجية وتحليل تلوي في 2019 فعالية 17 علاجا دوائيا مختلفا استُخدم في تجربة مُحكَّمَة معشاة لعلاج إدمان الأمفيتامين والميثأمفيتامين[120] ولم تجد سوى دليلا ضعيف القوة على أن ميثيل فينيدات يمكن أن يُخفض من الإعطاء الذاتي للأمفيتامين أو الميثأمفيتامين.[120] كان هنالك دليل منخفض إلى متوسط القوة على عدم وجود فائدة لمعظم الأدوية الأخرى المستخدمة في التجارب المُحكّمة المعشاة، وشملت هذه الأدوية: مضادات الاكتئاب (بوبروبيون، ميرتازابين، سيرترالين)، مضادات الذهان (أريبيبرازولمضادات الصرع (توبيرامات، باكلوفين، غابابنتيننالتريكسون، فارينيكلين، سيتيكولين، أوندانسيترون، غاباسينك، ريلوزول، أتوموكسيتين، دكستروأمفيتامين ومودافينيل.[120]

العلاجات السلوكية[عدل]

في 2018، وجدت مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي لـ50 تجربة تضمنت 12 تدخلا نفسيا اجتماعيا مختلفا ضد إدمان الأمفيتامين والميثأمفيتامين والكوكايين أن العلاج المركب من إدارة العوارض ونهج التعزيز المجتمعي كان الأكثر فعالية (معدل الامتناع عن التعاطي) وقبولية (أقل معدل لانسحاب المشاركين).[124] تشمل أشكال العلاج الاخرى التي اختُبرت في هذا التحليل: العلاج الأحادي بإدارة العوارض أو نهج التعزيز المجتمعي، العلاج السلوكي الإدراكي، برنامج الـ12 خطوة، العلاجات القائمة على المكافأة غير العارضة، العلاج النفسي الديناميكي، وعلاجات مركبة أخرى تضمنت توليفات من هذه العلاجات.[124]

فضلا عن ذلك، تقترح الأبحاث حول التأثيرات العصبية والحيوية للتمارين الرياضية أن التمارين الهوائية اليومية وخاصة تمارين التحمل مثل ركض الماراثون تمنع تطور إدمان العقاقير وأنها علاج مساند فعال ضد إدمان الأمفيتامين.[المصادر 9] تؤدي التمارين إلى نتائج علاجية أفضل حين تُستخدم كعلاج مساعد، وخاصة عند علاج إدمان المنبهات النفسية.[103][105][125] بشكل خاص، تخفض التمارين الهوائية الإعطاء الذاتي للمنبهات النفسية وتخفض عودة سلوك (الانتكاس) السعي خلف العقار، وتُحدث زيادة في كثافة مستقبل الدوبامين د2 في الجسم المخطط.[102][125] وهذه النتيجة معاكسة لنتيجة تعاطي المنبهات التي تخفض من كثافة مستقبل الدوبامين د2 في الجسم المخطط.[102] أفادت إحدى المراجعات بأن التمارين الرياضية يمكن أن تمنع إدمان العقاقير كذلك عبر تغيير التفاعلية المناعية لدلتا فوسبِ وFOS في الجسم المخطط أو أجزاء أخرى من نظام المكافأة.[104]

ملخص للدونة المرتبطة بالإدمان
هيئة اللدونة العصبية
أو اللدونة السلوكية
نوع المعزز المصادر
الأفيونات المنبهات النفسية طعام غني بالدهون أو السكر الجماع التمارين الرياضية
(هوائية)
إثراء بيئي
التعبير عن Δفوسب في العصبونات الشوكية المتوسطة من النوع 1
في النواة المتكئة.
[102]
لدونة سلوكية
زيادة التعاطي نعم نعم نعم [102]
التحسس العابر
للمنبه النفسي
نعم غير قابل للتطبيق نعم نعم موهّن موهّن [102]
الإعطاء الذاتي
للمنبه النفسي
[102]
تفضيل المكان المشروط
للمنبه النفسي
[102]
إعادة سلوك السعي
خلف المخدرات
[102]
لدونة كيميائية عصبية
فسفرة CREB في النواة المتكئة [102]
استجابة دوبامين محسسة
في النواة المتكئة
لا نعم لا نعم [102]
تأشير بالدوبامين معدّل
في الجسم المخطط
م​دد2، ↑م​دد3 م​دد1، ↓م​دد2، ↑م​دد3 م​دد1، ↓م​دد2, ↑م​دد3 م​دد2 م​دد2 [102]
تأشير أفيوني معدّل
في الجسم المخطط
لا تغيير
مستقبلات الأفيونيد μ
مستقبلات الأفيونيد κ
مستقبلات الأفيونيد μ
مستقبلات الأفيونيد κ
مستقبلات الأفيونيد μ مستقبلات الأفيونيد μ لا تغيير لا تغيير [102]
تغيّرات في الببتيدات الأفيونيدية
بالجسم المخطط
دينورفين
لا تغيير: إنكيفالين
دينورفين إنكيفالين دينورفين دينورفين [102]
اللدونة المشبكية الوسطية القشرية الطرفية
عدد الزوائد الشجرية
في النواة المتكئة
[102]
كثافة الشوكات التغصنية
في النواة المتكئة
[102]

الاعتماد والامتناع[عدل]

يتطور تحمل الدواء بسرعة عند إساءة استخدام الأمفيتامين (الاستخدام الترفيهي للأمفيتامين) لذلك يتطلب تعاطي العقار لفترات طويلة جرعات أكبر بشكل متزايد من أجل تحقيق نفس التأثير.[126][127] تبعا لمراجعة قامت بها مؤسسة كوكرين حول الامتناع لدى الأفراد الذين يستخدمون الأمفيتامين والميثأمفيتامين قهريا: "حين يتوقف متعاطوا الأمفيتامين بكميات كبيرة لفترة طويلة عن استخدامه فجأة، أبلغ العديد عن متلازمة امتناع محدودة الزمن تحدث خلال 24 ساعة بعد آخر جرعة لهم."[128] أشارت هذه المراجعة إلى أن أعراض الامتناع لدى المتعاطين بشدة ولفترات طويلة تكون متواترة وتحدث لدى حوالي 88% من الحالات وتستمر 3 إلى 4 أسابيع مع حدوث مرحلة "انهيار" ملحوظة خلال الأسبوع الأول.[128] يمكن أن تشمل أعراض الامتناع عن الأمفيتامين: القلق، اشتهاء العقار، مزاج مكتئب، التعب، زيادة الشهية، زيادة الحركة أو قلة الحركة، عدم وجود الحافز، الأرق أو النعاس، والأحلام الصافية.[128] ذكرت المراجعة أن حدة أعراض الامتناع مرتبطة ايجابيا مع عمر الفرد ومدى اعتمادهم على المادة.[128] يمكن تجنب الأعراض الانسحابية الخفيفة الناتجة عن توقف استعمال الأمفيتامين بجرعات علاجية عبر تخفيض الجرعة.[2]

الجرعة المفرطة[عدل]

قد تُسبِّب الجُرْعَة المُفْرِطة من الأمفيتامين أعراضًا عديدة مختلفة، ولكنها نادرًا ما تكون مُميتة عند الرعاية الملائمة.[2][77][129] تزداد شدة أعراض الجرعة المفرطة مع زيادة التجربع، وتنقص مع تَحَمُّل الدواء للأمفيتامين.[38][77]  ومن المعروف أن المُتَحَمِّلين يتناولون مقدار 5 غرامات من الأمفيتامين في اليوم، أي ما يقرب من 100 ضعف الجرعة العلاجية القصوى.[77] عادةً ما يُسبب تسمم الأمفيتامين المُميت تشنجات وغيبوبة.[27][38] ولقد أسفرت جرعات مُفْرِطة من الأمفيتامين، والميثامفيتامين، ومركبات أخرى تسببت باضطراب تعاطي الأمفيتامين عمَّا يَقرُب من 3788 حالة وفاة عالمية عامَ 2013 (3،425 - 4،145 حالة، نسبة الثقة 95%[ملاحظة 15][130] تُجدوَل أعراض الجرعة المتوسطة والكبيرة للغاية (الشديدة) أدناه.

أعراض الجرعة المفرطة حسب الجهاز
الجهاز الجرعة المفرطة الضعيفة أو المتوسطة[27][38][77] الجرعة المفرطة الشديدة[المصادر 12]
الجهاز الدوري
الجهاز العصبي المركزي
الجهاز العضلي الهيكلي
الجهاز التنفسي
  • تنفس سريع
الجهاز البولي
أُخرَى

السُمِّيَة[عدل]

تُسبِّب الجُرعة الكبيرة من الأمفيتامين في القوارض والرئيسيات سمية عصبية دوبامينيَّة، أو تلفًا في عصبونات الدوبامين يتميزُ بتَنَكُّسٍ انتهائيٍّ للدوبامين واختزال وظيفة النواقل والمستقبلات.[133][134] ولكن لا دليل على أن الأمفيتامين سام عصبيًّا مباشرةً عند البشر.[135][136] إلَّا أن الجُرعات الكبيرة من الأمفيتامين قد تُسبِّب سُميَّةً عصبيَّةً دوبامينيَّة مُباشرةً نتيجةً لفرط السخونة، والتَشَكُّل المُفرِط لمركبات الأكسجين التفاعلية، وزيادة الأكسدة الذاتيَّة [الإنجليزية] للدوبامين.[المصادر 13] تُشير النماذج الحيوانية للسُمية العصبية الناتجة عن التَّعرُّض لجُرعة كبيرة من الأمفيتامين إلى ضرورة حدوث السخونة المفرطة (أي أن درجة حرارة الجسم المركزية ≥ 40 °م) لتطور السمية العصبية المُحدَّثة بالأمفيتامين.[134] ويجْدَرُ أن تُعزِّزَ الارتفاعاتُ المُطوَّلةُ لدرجة حرارة الدماغ فوق 40 °م تطوّرَ السُّميَّة العصبيَّة المُحدَّثة بالأمفيتامين عند حيوانات المختبرات بتسهيل إنتاج مركبات الأكسجين التفاعلية، وتعطيل وظيفة البروتين الخلوي، وزيادة نَفوذِيَّة الحاجز الدموي الدماغي (BBB) بصفة عابرة.[134]

الذُّهان[عدل]

يُمكن لجُرعة مُفْرِطة من الأمفيتامين أن تُحدِّث ذُهانًا منبِّهًا يُسبب مجموعة متنوعة من الأعراض مثل الأوهام وجنون الارتياب.[39][40] تُشير مُراجَعة لمؤسسة كوكرين حول علاج الأمفيتامين، ودِكستروأمفيتامين، وحالات ذهان الميثامفيتامين إلى أن قُرابة 5 - 15% من المُتعاطين يَعيون بالشفاء التام.[39][140] ووفقًا للمُراجعة تُظهِر تجربة واحدة على الأقل أن الأدوية المضادة للذهان تحل بفاعليّة من أعراض ذُهان الأمفيتامين الحادة.[39] قَلَّمَا ينشأ الذُّهان نتيجة الاستخدام العلاجي للأمفيتامين.[40][41]

تآثرات العقار[عدل]

تتآثر العديد من أنواع المواد مع الأمفيتامين وينتج عن ذلك فعل عقار أو استقلاب معدلين للأمفيتامين أو للمادة المتآثرة معه أو لكليهما.[27] ستطيل مثبطات الإنزيمات التي تستقلب الامفيتامين (مثل سيتوكروم 2D6 وFMO3) عمر النصف الحيوي له ما يعني أن تأثيراته ستستمر لمدة أطول.[9][27] يتآثر الأمفيتامين كذلك مع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين، وبشكل خاص مع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين أ. بما أن كلاً من مثبطات أكسيداز أحادي الأمين والأمفيتامين تزيد مستويات الكاتيكولامينات في بلازما الدم (النورإبينفرين والدوبامين)،[27] فإن الاستخدام المتزامن لكليهما خطير.[27] يُعدل الأمفيتامين نشاط معظم العقاقير نفسية المفعول، ويمكن أن يخفض الأمفيتامين بشكل خاص تأثيرات المهدئات أو المكئِّبات ويزيد تأثيرات المنبهات ومضادات الاكتئاب.[27] يمكن أن يُخفض الأمفيتامين كذلك تأثيرات خافضات ضغط الدم ومضادات الذهان بسبب تأثيراته على ضغط الدم والدوبامين على التوالي.[27] يمكن أن تخفض مكملات الزنك الجرعة الصغرى المؤثرة للأمفيتامين حين تُستخدم كعلاج للأدهد.[ملاحظة 16][145]

عموما، لا يوجد تآثر مهم حين يُستهلك الأمفيتامين مع الطعام، لكن الأس الهيدروجيني الخاص بالمحتوى المعدي المعوي يؤثر على امتصاص وطرح الأمفيتامين على التوالي.[27] تُخفض المواد الحمضية من امتصاص الأمفيتامين وتزيد الطرح البولي له، والمواد القلوية تفعل العكس.[27] بسبب تأثير الأس الهيدروجيني على الامتصاص والطرح، يتآثر الأمفيتامين كذلك مع مخفضات الحموضة المعدية مثل: مثبطات مضخة البروتون ومضاد مستقبلات الهستامين هـ2 التي تزيد الأس الهيدروجيني المعدي المعوي (تجعل الوسط المعدي المعوي أقل حموضة).[27]

علم الأدوية[عدل]

الديناميكا الدوائية[عدل]

الديناميكا الدوائية للأمفيتامين في عصبون دوباميني
نموذج ديناميكا دوائية للأمفيتامين وTAAR1
عبر AADC
The image above contains clickable links
The image above contains clickable links
يدخل الأمفيتامين إلى العصبون قبل المشبكي عبر الغشاء العصبوني أو من خلال ناقل الدوبامين DAT.[36] وعندما يدخل، يرتبط بـTAAR1 أو يدخل الحويصلات المشبكية عبر VMAT2 .[36][146] حين يدخل الأمفيتامين الحويصلات المشبكية عبر VMAT2 يُخفض مدروج الأس الهيدروجيني بالحويصلة، وهو ما يسبب تحرير الدوبامين في العصارة الخلوية (المساحة الملونة بالبني الخفيف) عبر VMAT2. [146][147] عندما يرتبط الأمفيتامين بـTAAR1، يخفض معدل إطلاق العصبون الدوباميني عبر قنوات البوتاسيوم وينشط كيناز البروتين A‏ (PKA) وكيناز البروتين C‏ (PKC) الذين يقومان بعدها بفسفرة ناقل الدوبامين..[36][148][149] تؤدي فسفرة ناقل الدوبامين بـPKA إلى إداخله داخل العصبون قبل المشبكي ويتوقف بذلك نقل الدوبامين.[36] ناقل الدوبامين المفسفر بـPKC إما يعمل عكسيا أو على غرار نظيره المفسفر بواسطة PKA يتم إدخاله ويتوقف عن النقل.[36] معروفٌ كذلك بأن الأمفيتامين يزيد الكالسيوم داخل الخلوي، وهو تأثير له صلة بفسفرة ناقل الدوبامين عبر مسار معتمد على CAMKIIα ويسبب التدقف الخارجي للدوبامين.[150][151]

يمارس الأمفيتامين تأثيراته السلوكية عبر تعديل استخدام أحاديات الأمين كنواقل للإشارات العصبونية في الدماغ، وبالتحديد في العصبونات التي تستخدم الكاتيكولامينات في مسارات المكافأة والوظائف التنفيذية بالدماغ.[36][56] تزداد تراكيز النواقل العصبية التي لها دور رئيسي في نظام المكافأة والوظائف التنفيذية (الدوبامين والنورإبينفرين) بشكل كبير حسب جرعة الأمفيتامين، وذلك بسبب تأثيراته على نواقل أحادي الأمين.[36][56][146] ترجع تأثيرات الأمفيتامين المروِّجة للتعزيز والتميز التحفيزي في الغالب إلى نشاط دوبامني محسَّنٍ في المسار الوسطي الطرفي.[25] تعتمد تأثيرات الشمق والتحفيز الحركي الخاصة بالأمفيتامين على الكمية والسرعة التي تزيد بها تراكيز الدوبامين والنورإبينفرين في الجسم المخطط.[3]

الأمفيتامين ناهض تام وقوي للمستقبل المرتبط بالأمين النزر1 (تاار1) (مستقبل مقترن بالبروتين غ مقترن مع الوحدة فرعية ألفا Gs والوحدة فرعية ألفا Gq اكتُشف سنة 2001) وهو مهم لتنظيم أحاديات الأمين.[36][152] يزيد تنشيط تاار1 من إنتاج كامب عبر تنشيط محلقة الأدينيلات ويثبط وظيفة ناقل أحادي الأمين.[36][153] تملك المستقبلات الذاتية لأحادي الأمين (مثل د2 القصير، α2 قبل المشبكي، و5-HT1A قبل المشبكي) تأثيرات معاكسة لتأثير تاار1، ومعا توفر هذه المستقبلات نظاما لتنظيم أحاديات الأمين.[36][37] تملك الأمينات النزرة والأمفيتامين ألفة عالية لتاار1، ولا تملكها للمستقبلات الذاتية لأحاديات الأمين الأخرى.[36][37] أشارت الدراسات التصويرية إلى أن تثبيط استرداد أحادي الأمين الذي تسببه الأمينات النزرة والأمفيتامين متعلق بالموقع (يحدث في مواقع محددة) ويعتمد على التموضع المشترك لتاار1 مع مستقبلات أحادي الأمين في العصبونات الخاصة بها.[36]

فضلا عن ناقلات أحاديات الأمين العصبونية، يُثبط الأمفيتامين كذلك كِلا ناقلي أحادي الأمين الحويصليين VMAT1 وVMAT2 ويثبط كذلك SLC1A1 وSLC22A3 وSLC22A5.[المصادر 14]‏ SLC1A1 هو ناقل الحمض الأميني الاستثاري 3 (EAAT3) وهو ناقل غلوتامات يتواجد في العصبونات، SLC22A3 هو ناقل أحادي أمين خارج عصبوني يتواجد في الخلايا النجمية، وSLC22A5 هو ناقل كارنتين عالي الألفة.[المصادر 14] معروف كذلك أن الأمفيتامين يسبب بقوة التعبير الجيني عن النسخة المنظمة بالكوكايين والأمفيتامين (كارت)،[5][159] وهو ببتيد عصبي له دور في سلوك التغذية، الضغط النفسي والمكافأة، ويُحدث زيادات ملحوظة في نمو العصبونات والبقاء على قيد الحياة في التجارب المختبرية.[5][160][161] مستقبِل كارت لم يُحدد بعد، لكن توجد أدلة معتبرة على أن كارت يرتبط بمستقبل مقترن بالبروتين غ (GPCR) مقترن بالوحدة فرعية ألفا Gi فريد.[161][162] يُثبط الأمفيتامين كذلك أكسيدازات أحادي الأمين عند تناوله بجرعات كبيرة، الأمر الذي ينتج عنه استقلاب أقل لأحاديات الأمين والأمينات النزرة وهو ما يزيد من تراكيز أحاديات الأمين المشبكية.[24][163] لدى البشر، المستقبل بعد المشبكي الوحيد المعروف بأن الأمفيتامين يرتبط معه هو مستقبل 5-HT1A ويتصرف هنالك كناهض ذي ألفة ميكرومولية منخفضة.[164][165]

يتأتى البروفيل الكامل لتأثيرات عقار الأمفيتامين قصيرة المدى على البشر غالبا عبر زيادة في الاتصال الخلوي أو زيادة في النقل العصبي للدوبامين،[36] السيروتونين،[36] النورإبينفرين،[36] الأدرينالين،[146] الهستامين،[146] ببتيدات كارت،[5][159] الأفيونيدات داخلية المنشأ،[166][167][168] الهرمون الموجه لقشر الكظر،[169][170] الكورتيكوستيرويدات،[169][170] والغلوتامات.[150][155] ويؤثر على هذه المركبات من خلال تآثرات مع: كارت، مستقبل 5-HT1A، ناقل الحمض الأميني الاستثاري 3، المستقبل المرتبط بالأمين النزر1، ناقل أحادي الأمين الحويصلي 1، ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 وربما مستقبلات بيولوجية أخرى.[المصادر 15] يُنشِّط الأمفيتامين كذلك سبع أنهيدرازات كربونية بشرية، يُعبَّر عن العديد منها في الدماغ البشري.[171]

دكستروأمفيتامين ناهض أكثر قوة لتاار1 من ليفوأمفيتامين. ولذلك يسبب دكستروأمفيتامين تنشيطا أكبر للجهاز العصبي المركزي -حوالي ثلاث أو أربع مرات أكثر- لكن ليفوأمفيتامين يملك تأثيرات أكثر قوة بقليل على القلب والأوعية والجهاز العصبي المحيطي.[38][172]

الدوبامين[عدل]

في مناطق معينة من الدماغ، يزيد الأمفيتامين من تركيز الدوبامين في الشق المشبكي.[36] يمكن أن يدخل الأمفيتامين إلى العصبونات قبل المشبكية إما عبر ناقل الدوبامين أو عن طريق الانتشار عبر الغشاء العصبوني مباشرة.[36] كنتيجة لدخوله عبر ناقل الدوبامين، يسبب الأمفيتامين تثبيط استرداد تنافسي عند الناقل.[36] عقِب دخوله إلى العصبون قبل المشبكي، ينشط الأمفيتامين تاار 1 الذي يتسبب في فسفرة ناقل الدوبامين عبر تأشير بواسطة كيناز البروتين أ (PKA) وكيناز البروتين سي (PKC).[36] يمكن أن ينتج عن الفسفرة بواسطة أيٍّ من الكينازين إدخال ناقل الدوبامين إلى داخل العصبون (تثبيط استرداد غير تنافسي)، ولكن تُحدِث الفسفرة بواسطة كيناز البروتين سي وحده نقلا عكسيا للدوبامين بواسطة ناقل الدوبامين (أي خروج الدوبامين).[ملاحظة 16][36][173] معلومٌ كذلك أن الأمفيتامين يزيد الكالسيوم داخل الخلوي، وهو تأثير له صلة بفسفرة ناقل الدوبامين عبر مسار غير محدد يعتمد على كيناز البروتين المعتمد على الكالسيوم/ الكالموديولين (كامك)، والذي يتسبب بدوره في خروج الدوبامين.[152][150][151] يُخفض تاار1 معدل إطلاق العصبون الدوباميني عبر التنشيط المباشر لقنوات بوتاسيوم مقومة داخليا مقترنة بالبروتين ج وهو ما يمنع حدوث حالة دوبامينية الفعل مفرطة.[148][174]

الأمفيتامين هو كذلك ركيزة لناقل أحادي الأمين الحويصلي قبل المشبكي ڤِمات2.[146][147] عقِب دخوله (امتصاصه) بواسطة ڤِمات2، يسبب الأمفيتامين انهيار مدروج الأس الهيدروجيني في الحويصلة، مما يؤدي إلى تحرير جزيئات الدوبامين من الحويصلات المشبكية إلى العصارة الخلوية بواسطة ڤِمات2.[146][147] بعد ذلك، تُحرَّر جزيئات الدوبامين المتواجدة في العصارة الخلوية للعصبون قبل المشبكي في الشق المشبكي عن طريق النقل العكسي بواسطة ناقل الدوبامين.[36][146][147]

نورإبينفرين[عدل]

على غرار الدوبامين، يزيد الأمفيتامين -حسب الجرعة- من مستوى النورإبينفرين المشبكي، وهو البروتين الأولي المباشر للإبينفرين.[45][56] استنادا على التعبير العصبوني عن الرنا الرسول الخاص بتاار1، يُعتقد أن الأمفيتامين يؤثر على النوربينفرين بطريقة مماثلة لتأثيره على الدوبامين.[36][146][173] بعبارة أخرى، يُسبب الأمفيتامين خروج النورإبينفرين إلى الشق المشبكي بواسطة تاار1، ويُحدث تثبيط استرداد غير تنافسي عبر فسفرة ناقل النورإبينفرين، وتثبيط استرداد تنافسي في ناقل النورإبينفرين عند دخوله منه، ويسبب تحرير النورإبينفرين من الحويصلات عبر ڤِمات2.[36][146]

سيروتونين[عدل]

يمارس الأمفيتامين تأثيرات مماثلة -ولكن أقل تجليا- على السيروتونين كما يفعل على الدوبامين والنورإبينفرين.[36][56] يؤثر الأمفيتامين على السيروتونين عبر ڤِمات2 وكما هو الحال مع النوربينفرين يُعتقد أنه يسبب فسفرة ناقل السيروتونين بواسطة تأشير تبدأ عند الارتباط بتاار1.[36][146] على غرار الدوبامين، للأمفيتامين ألفة ميكرومولية منخفضة لمستقبل 5-HT1A البشري.[164][165]

نواقل عصبية، ببتيدات، هرمونات وإنزيمات أخرى[عدل]

قوة تنشيط الأنهيدراز الكربوني البشري
الإنزيم KA (nM) المصادر
hCA4 94 [171]
hCA5A 810 [171][175]
hCA5B 2560 [171]
hCA7 910 [171][175]
hCA12 640 [171]
hCA13 24100 [171]
hCA14 9150 [171]

يزيد التعاطي الشديد للأمفيتامين لدى البشر من إنتاج وتحرير الأفيونيدات داخلية المنشأ في عدة بُنى دماغية في نظام المكافأة.[166][167][168] ثبت أن مستويات الغلوتامات -وهو الناقل العصبي الاستثاري الرئيسي في الدماغ- خارج الخلوية تزيد في الجسم المخطط عقب تناول للأمفيتامين.[150] يُفترض أن هذه الزيادة في الغلوتامات خارج الخلوي تحدث عبر الإدخال المسبَّبِ بواسطة الأمفيتامين لناقل الحمض الأميني الاستثاري 3 وهو ناقل يسترد الغلوتامات يتواجد في عصبونات الدوبامين.[150][155] يسبب الأمفيتامين التحرير الانتقائي للهستامين من الخلايا البدينة وخروجه من العصبونات هستامينية المفعول عن طريق ڤِمات2.[146] يمكن أن يزيد التعاطي الشديد للأمفيتامين كذلك من مستويات الهرمون الموجه لقشر الكظرية والكورتيكوستيرويد في بلازما الدم عبر تحفيز المحور الوطائي النخامي الكظري.[34][169][170] ليس للأمفيتامين تأثير مباشر على النقل العصبي للأستيل كولين، ولكن أشارت العديد من الدراسات إلى أن تحرير الأسيتيل كولين يزداد بعد تناوله.[176] في الحيوانات، يزيد الأمفيتامين من مستويات الأسيتيل كولين في مناطق معينة من الدماغ وهو تأثير ينتج من تآثرات له مع الاتجاه.[176]

في ديسمبر 2017، نُشرت أول دراسة لتقييم التآثر بين الأمفيتامين وإنزيمات الأنهيدراز الكربونية البشرية،[171] ووجدت أن الأمفيتامين ينشِّط بشكل فعال سبعة من أصل 11 إنزيم أنهيدراز كربوني تم فحصها، ومن بين تلك الإنزيمات السبع يُعبَّر عن أربعة منها بشكل كبير في الدماغ البشري، تنشط هذه الأنهيدرازات الكربونية بتراكيز نانومولية إلى ميكرومولية منخفظة من الأمفيتامين (الجدول).[171] استنادا إلى أبحاث قبل سريرية، يسبب تنشيط الأنهيدراز الكربوني الدماغي تأثيرات تعزز الإدراك [177] ولكن بناء على الاستخدام السريري لمثبطات الأنهيدراز الكربوني قد يرتبط تنشيط الأنهيدراز الكربوني في الأنسجة الأخرى بتأثيرات ضارة مثل الزرق.[177]

الحركيات الدوائية[عدل]

يختلف التوافر الحيوي الفموي للأمفيتامين باختلاف الباهاء (pH) الهضمي،[27] حيث يُمتص جيدا من القناة الهضمية ويكون التوافر الحيوي عادة أكثر من 75٪ للدكستروأمفيتامين.[4] الأمفيتامين قاعدة ضعيفة مع ثابت تفكك الحمض يساوي 9.9[6] لذلك عندما يكون الباهاء قاعديا، يكون مزيدٌ من الدواء على هيئة قاعدة حرة قابلة للذوبان في الدهن ، ويُمتصُّ المزيد منه بواسطة أغشية الخلايا الغنية بالليبيد الخاصة بظهارة القناة الهضمية.[6][27] في المقابل، حين يكون الباهاء حمضيا فذلك يعني أن معظم الدواء على هيئة كاتيونية (ملح) قابلة للذوبان في الماء، ويُمتص بقدر أقل.[6] حوالي 20٪ من الأمفيتامين المنتشر في مجرى الدم مرتبط ببروتينات البلازما.[5] عقِب الامتصاص، يتوزع الأمفيتامين بسهولة في معظم أنسجة الجسم مع تركيزات عالية تظهر في السائل الدماغي الشوكي وأنسجة الدماغ.[12]

عمر النصف الخاص بمصاوغات الأمفيتامين المرآتية مختلف ويتغير بتغير باهاء البول.[6] في باهاء البول الطبيعي، عمر النصف الخاص بالدكستروأمفيتامين والليفوأمفيتامين هو 9-11 ساعة و11-14 ساعة على التوالي.[6] يُخفِّض البول عالي الحموضة عمر النصف الخاص بالمصاوغ المرآتي إلى 7 ساعات[12] ويزيد البول عالي القلوية عمر النصف إلى 34 ساعة.[12] يبلغ التحرير الآني والتحرير الممتد لأملاح كلا المتصاوغين ذروة التراكيز في البلازما خلال 3 ساعات و7 ساعات بعد تناول الجرعة على التوالي.[6] تتم إزالة الأمفيتامين عن طريق الكلى، حيث يُطرح 30-40٪ من الدواء دون تغيير عند باهاءٍ بوليٍّ طبيعي.[6] حين يكون الباهاء البولي قاعديا، يكون الأمفيتامين على هيئة القاعدة الحرة ولذلك يُطرح بقدر أقل.[6] حين يكون باهاء البول غير طبيعي، يمكن أن تتراوح نسبة استرداد الأمفيتامين في البول بين قدر أقله 1٪ وأقصاه 75٪ وذلك غالبا حسب ما إذا كان البول قاعديا أو حمضيا على التوالي.[6] عقب تناوله عن طريق الفم، يظهر الأمفيتامين في البول خلال 3 ساعات.[12] يُزال حوالي 90٪ من الأمفيتامين المستهلك بعد 3 أيام من آخر جرعة فموية.[12]

اللسدكسامفيتامين عقار أولي للدكستروأمفيتامين[178][179] وهو غير حساس للباهاء مثل الأمفيتامين حين يُمتص في الجهاز الهضمي.[179] عقب امتصاصه إلى مجرى الدم، يُحوّل لسدكسامفيتامين بالكامل إلى دكستروأمفيتامين والحمض الأميني L-لايسين بواسطة خلايا الدم الحمراء عن طريق الحلمأة بواسطة إنزيمات أمينو ببتيداز غير محددة.[178][179][180] هذه هي الخطوة المحدِّدة للمعدل في التنشيط الحيوي للسدكسامفيتامين.[178] يبلغ عمر نصف الإزالة الخاص باللسدكسامفيتامين عموما أقل من ساعة واحدة.[178][179] بسبب التحويل الضروري للسدكسامفيتامين إلى دكستروأمفيتامين، تصل مستويات الدكستروأمفيتامين مع ليسديكسامفيتامين إلى ذروتها متأخرة بحوالي ساعة واحدة مقارنة بجرعة مكافئة من دكستروأمفيتامين آنية التحرر.[178][180] يُظهِر إعطاء ليسديكسامفيتامين عن طريق الوريد زيادة كبيرة في وقت الوصول إلى الذروة وانخفاضا في مستويات الذروة مقارنة بالإعطاء الوريدي لجرعة مكافئة من ديكستروأمفيتامين ويفترض أن ذلك بسبب خطوة تنشيطه بواسطة خلايا الدم الحمراء المحدِّدة لمعدل التفاعل.[178] الحركيات الدوائية للسدكسامفيتامين متماثلة بغض النظر عما إذا كان إعطاؤه تم عبر الفم أو الأنف أو الوريد.[178][180] لذلك وخلافا للدكستروأمفيتامين، فإن إعطاءه بالحقن لا يعزز من تأثيراته الشخصية.[178][180] بسبب سلوكه كعقار أولي وبسبب اختلافاته في الحركيات الدوائية، يملك ليسديكسامفيتامين تأثيرا علاجيا أطول من الدكستروأمفيتامين آني التحرير وإحتمالية إساءة استخدامه تكون أقل.[178][180]

سيتوكروم 2D6، بيتا-هيدروكسيلاز الدوبامين (DBH)، أحادي الأكسيجيناز المحتوي على الفلافين 3 (FMO3)، ليغاز كوأ-بوتيرات (XM-ligase)، ناقل أسيل-N الغليسين (GLYAT) هي الإنزيمات التي يُعرف بأنها تستقلب الأمفيتامين أو مستقلباته لدى البشر.[المصادر 16] للأمفيتامين منتجات استقلابية متنوعة يتم طرحها ومنها: 4-هيدروكسي​أمفيتامين، 4-هيدروكسي​نورإفدرين، 4-هيدروكسي​فينيل​أسيتون، حمض البنزويك، حمض الهيبوريك، نورإفدرين وفينيل​أسيتون.[6][16] محاكيات الودي النشطة من بين هذه المستقلبات هي: 4-هيدروكسي أمفيتامين[181] و4-هيدروكسي نورإفدرين[182] ونورإفدرين.[183] تتضمن المسارات الأيضية الرئيسية: هيدروكسلة بارا عطرية، هيدروكسلة ألفا وبيتا أليفاتية، أكسدة-N، نزع ألكيل-N ونزع أمين.[6][184] تشمل المسارات الأيضية المعروفة والمستقلبات القابلة للاكتشاف والإنزيمات المستقلبة في البشر ما يلي:

المسارات الأيضية للأمفيتامين لدى البشر.[المصادر 16]
The image above contains clickable links
The image above contains clickable links
المستقلبات الرئيسية النشطة للأمفيتامين هي 4-هيدروكسي أمفيتامين ونورإيفيدرين.[16] عند باهاء البول الطبيعي، يُطرح حوالي 30-40٪ من الأمفيتامين دون تغيير ويُطرح حوالي 50٪ كمستقلبات غير نشطة (الصف السفلي).[6] تُطرح النسبة المتبقية 10-20٪ كمستقلبات نشطة.[6] يُستقلب حمض البنزويك بواسطة XM-ligase إلى ناتج وسيط -بنزويل-كوأ- والذي يُستقلب بعد ذلك إلى حمض الهيبوريك بواسطة GLYAT.[186]

الميكروبيوميات الدوائية[عدل]

يختلف الميتاجينوم البشري (أي مجموع التركيبات الجينية للفرد وجميع الكائنات الدقيقة التي تعيش على جسمه أو بداخله) اختلافا معتبرا بين الأفراد.[190][191] نظرا لأن العدد الإجمالي للكائنات الميكروبية والفيروسية في جسم الإنسان (أكثر من 100 تريليون) يفوق عدد الخلايا البشرية بشكل كبير (عشرات التريليونات)،[ملاحظة 18][190][192] هنالك إمكانية كبيرة لحدوث تآثرات بين الأدوية وميكروبيوم الفرد منها: تغيير الأدويةِ لتكوين الميكروبيوم البشري، استقلاب الدواء عن طريق الإنزيمات الميكروبية ما يُعدّل بروفيل الحركيات الدوائية الخاص بالدواء، استقلاب الدواء الميكروبي الذي يؤثر على الفعالية السريرية للدواء وبروفايل سميته.[190][191][193] يُعرف المجال الذي يدرس هذه التآثرات باسم: علم الميكروبيوم الدوائي.[190]

على غرار معظم الجزيئات الحيوية والمواد الغريبة (مثل الأدوية) التي تُعطى عن طريق الفم، يُتوقع أن يخضع الأمفيتامين لاستقلاب تعددي بواسطة الميكروبات المعوية البشرية (البكتيريا بشكل أساسي) قبل امتصاصه إلى مجرى الدم.[193] في عام 2019 تم التعرف على أول إنزيم ميكروبي يستقلب الأمفيتامين وهو أكسيداز التيرامين في سلالة من الإشريكية القولونية الموجودة عادة في الأمعاء البشرية.[193] وُجِد أن هذا الإنزيم يستقلب الأمفيتامين والتيرامين والفينيثيلامين بألفة ارتباط متساوية تقريبا لجميع المركبات الثلاثة.[193]

مركبات داخلية المنشأ ذات صلة[عدل]

للأمفيتامين بنية ووظيفة مشابهتين جدا للأمينات النزرة داخلية المنشأ وهي جزيئات طبيعية الظهور تعمل كمعدِّلات عصبية يتم إنتاجها في الجسم والدماغ.[36][45][194] المركبات الأقرب صلة للأمفيتامين بين الأمينات النزرة هما: الفينيثيلامين -المركب الأصل للأمفيتامين- وN-ميثيل فينيثيلامين، وهو مصاوغ للأمفيتامين (أي أنه يملك صيغة جزيئية مماثلة).[36][45][195] لدى البشر، يُنتج الفينيثيلامين مباشرة من L-فينيل ألانين بواسطة إنزيم نازعة كربوكسيل الحمض الأميني العطري (AADC) الذي يحول ليفودوبا إلى الدوبامين كذلك.[45][195] من جهة أخرى، يُستقلب الفينيثيلامين إلى N-ميثيل فينيثيلامين بواسطة ناقلة ميثيل-N فينيل إيثانولامين وهو نفس الإنزيم الذي يستقلب نورإبينفرين إلى إبينفرين.[45][195] على غرار الأمفيتامين، ينظِم كلٌّ من الفينيثيلامين وN-ميثيل فينيثيلامين النقل العصبي لأحاديات الأمين عبر تاار1، [36][194][195] وعلى خلاف الأمفيتامين يُفكَّك هذان المركبان بواسطة أكسيداز أحادي الأمين ب ولذلك لهما عمر نصفٍ أقصر من عمر نصف الأمفيتامين.[45][195]

الكيمياء[عدل]

أمفيتامين عُنْقُوْدِيّ
An image of amphetamine free base
قِنِّينَة قاعدة أمفيتامين حُرَّة عديمة اللون.
An image of phenyl-2-nitropropene and amphetamine hydrochloride
هيدروكلوريد الأمفيتامين (الوعاء الأيسر)
فينيل-2-نيتروبروبين (الكوبان الأيمنان)

الأمفيتامين متماثل ميثيل للناقل العصبي فينيل ألانين، وصيغته الكيميائية C9H13N. يتكون الأمفيتامين من مزيج عنقودي بنسبة 1:1 من مصاوغين مرآتيين، وتكون ذرة الكربون المجاورة للأمين الأولي مركزًا فراغيًّا.[5] ويمكن فصل هذا المزيج العنقودي إلى مصاوغيه البصريين:[ملاحظة 19] ليفوأمفيتامين ودكستروأمفيتامين.[5] تكون القاعدة الحُرَّة النقية للأمفيتامين في درجة حرارة الغرفة قابلة للحركة، وعديمة اللون، وسائلة متطايرة برائحة أمين قوية كيميائيًّا، وطعم حَامِض وحَارِق.[15] تشمل أملاح الأمفيتامين الصلبة كثيرة التحضير أديبات الأمفيتامين،[196]، وأسبارتاته،[27] وهيدروكلوريده،[197] وفوسفاته،[198] وسكراته،[27] وكبريتاته،[27] وتاناته.[199] وكبريتات الدكستروأمفيتامين ملح نقي التصاوغ المرآتي الأكثر شيوعًا.[46] كما أن الأمفيتامين مركب أصل لأصنافه البنيوية التي تشمل عددًا من مشتقاته نفسانية المفعول.[5][7] يُمثل الأمفيتامين في الكيمياء العضوية رُبيطةً لاانطباقيةً ممتازةً لاصطناع 1،1-ثنائي-2-نفثول [الإنجليزية] اللامتناظر.[200]

المشتقات المستبدلة[عدل]

تُمثل الأمفيتامينات المستبدلة ومشتقاتها مجموعة واسعة من المواد الكيميائية المحتوية على الأمفيتامين بصفة أساسية؛[7][47][201] لاسيما أنَّ هذه الأصناف الكيميائية تشمل مركبات مُشتَقة تتكون باستبدال مُستبدَلات بذرة هيدروجين واحدة أو أكثر في البنية الصميمية للأمفيتامين. وتشمل الأصناف الأمفيتامين بحد ذاته، ومُنبِّهات أُخرى مثل الميثامفيتامين، والإنتاكتوجينات سيروتونينية الفعل مثل الإكستاسي، ومزيلات الاحتقان مثل إفيدرين من بين المجموعات الفرعية الأخرى.[7][47][201]

الاصطناع[عدل]

طُوِّرت طرق اصطناعية عديدة للأمفيتامين[202][203] منذ إعلان التحضير الأول له عام 1887.[204] وتستعمِل الطريقة الأكثر شيوعًا لكل من الاصطناع المشروع وغير المشروع للأمفيتامين اختزالًا غير معدني، والمُسمى تفاعل لوْيكارت [الإنجليزية] (الطريقة 1).[46][205] يَنتُج في الخطوة الأولى من تفاعل الفينيل أسيتون مع الفورماميد -إما بإضافة حمض الفورميك أو باستعمال الفينيل أسيتون عاملا مختزلا- N-فورميل أمفيتامين [الإنجليزية]. وبعد ذلك يُحَلَّل هذا الوسيط مائيًّا باستعمال حمض الهيدروكلوريك، ومن ثم يُقعَّد ويُنزع بمذيب عضوي ويُركَّز ويُقطَّر لإنتاج قاعدة حُرَّة. وبعد ذلك تُذاب القاعدة الحُرة في مذيب عضوي، ويُضاف حمض الكبريتيك، ويترسب الأمفيتامين في صورة ملح كبريتات.[205][206]

طوِّرت فُصول لاانطباقية [الإنجليزية] عديدة لِفصل مُصاوغي الأمفيتامين المرآتين.[202] فعلى سبيل المثال، يُمكن مُعالجة الأمفيتامين الراسيمي (العنقودي) بـ دي-حمض الطرطريك لتكوين ملح مُصاوغ لاتخايلي يتبلور تجزيئيًّا لإنتاج دِكستروأمفيتامين.[207] ويبقى الفصل اللانطباقي الطريقة الأكثر اقتصادًا للحصول على الأمفيتامين النقي بصريًّا على نطاق واسع.[208] كما طوِّرت اصطناعات لامتناظرة عديدة للأمفيتامين. ففي أحد الأمثلة يُكثَّف (R)-1-فينيل إيثان أمين النقي بصريًّا مع الفينيل أسيتون لإنتاج قاعدة شيف لا انطباقية. ويُختزل هذا المُركب الوسيط في الخطوة الرئيسة بهدرجة حفزية مع انتقال الكيرالية إلى ذرة كربون ألفا إلى المجموعة الأمينية. وينتُج عن انشطار رابطة الأمين البنزيلية بالهدرجة دِكستروأمفيتامين نقي بصريًّا.[208]

طورت طرق اصطناعية بديلة عديدة للأمفيتامين اعتمادًا على التفاعلات العضوية التقليدية.[202][203] مثلا، ألكلة فريدل كرافتس للبنزين بكلوريد الأليل لإنتاج بيتا كلوروبروبيلبنزين الذي يتفاعل بعد ذلك مع الأمونيا لإنتاج الأمفيتامين الراسيمي (الطريقة 2).[209] مثال آخر، استعمال تفاعل ريتَر (الطريقة 3). يتفاعل الفينيل بروبين مع الأسيتونتريل في هذه الطريقة في حمض الكبريتيك لإنتاج كبريتات عضوية، والتي بدورها تُعالَج بهيدروكسيد الصوديوم لإنتاج الأمفيتامين عبر أستاميد وسيط.[210][211] تبدأ طريقة ثالثة بـ 3-بوتانوات الإيثيل، والذي يمكن تحويله إلى 2-ميثيل-3-فينيل-حمض البروبانويك من خلال ألكلة مزدوجة مع يوديد الميثيل ثُم كلوريد البنزيل. ويمكن تحويل هذا الوسيط الاصطناعي إلى أمفيتامين باستعمال إعادة ترتيب هوفمان أو كورتيوس (الطريقة 4).[212]

تتميز اصطناعات كثيرة للأمفيتامين باختزال [الإنجليزية] النترو أو الإيمين أو الأكسيم أو المجموعات الوظيفية الأُخرى ذات النيتروجين.[203] مثلًا، ينتج عن تكاثف كنوفيناغل للبنزألدهيد مع النتروإيثان فينيل-2-نتروإيثان [الإنجليزية]. وبعدَ ذلك تُختزل [الإنجليزية] الرابطة المزدوجة وموجوعة النترو لهذا المركب الوسيط، إما باستعمال الهدرجة الحفزية أو عن طريق المعالجة بهيدريد ألومنيوم الليثيوم (الطريقة 5).[205][213] طريقة أخرى هي تفاعل الفينيل أسيتون مع الأمونيا لإنتاج إيمين وسيط يُختزل إلى الأمين الأولي باستعمال الهيدروجين على مُحفِْز البالاديوم أو هيدريد ألومنيوم الليثيوم (الطريقة 6).[205]

طُرق اصطناع الأمفيتامين
Diagram of amphetamine synthesis by the Leuckart reaction
الطريقة 1: اصطناع عن طريق تفاعل لويكارت 
Diagram of a chiral resolution of racemic amphetamine and a stereoselective synthesis
الأعلى: فصل لاانطباقي للأمفيتامين 
الأسفل: اصطناع انتقائي فراغي للأمفيتامين  
Diagram of amphetamine synthesis by Friedel–Crafts alkylation
الطريقة 2: اصطناع عن طريق ألكلة فريدل كرافت 
Diagram of amphetamine via Ritter synthesis
الطريقة 3: اصطناع ريتَر
Diagram of amphetamine synthesis via Hofmann and Curtius rearrangements
الطريقة 4: اصطناع عبر إعادة ترتيب هوفمان وكورتيوس
Diagram of amphetamine synthesis by Knoevenagel condensation
الطريقة 5: اصطناع عن طريق تكاثف كنوفيناغل
Diagram of amphetamine synthesis from phenylacetone and ammonia
الطريقة 6: اصطناع باستعمال الفينيل أسيتون والأمونيا

الكشف عن الأمفيتامين في سوائل الجسم[عدل]

كثيرًا ما يُعاير الأمفيتامين في الدم أو البول جزءً من اختبار تحري المخدرات للرياضة، والتوظيف، وتشخيص حالات التسمم، والطب الشرعي.[المصادر 17] قد تتفاعل تقاطعيَّا تقنيات مثل المقايسة المناعية -وهي التقنية الأكثر شيوعًا لاختبار الأمفيتامين- مع عددٍ من الأدوية مُحاكية الوديّ.[217] تُستخدم طرق استشرابية للأمفيتامين لتفادي النتائج الإيجابية الكاذبة.[218] ويمكن استخدام تقنيات الفصل اللامتناظر للمساعدة في تمييز مصدر الدواء، ما إذا كان أمفيتامين بوصفة طبية أم أدوية أولية للأمفيتامين بوصفة طبية، (على سبيل المثال سيليجيلين)، أم أدوية لاموصوفة طبيًّا محتوية على ليفوميثامفيتامين [الإنجليزية] أم أمفيتامينات غير مشروعة.[218][219][220] تُقدِّم أدوية موصوفة طبيًّا عديدة الأمفيتامين مُستقلَبًا، بما في ذلك بنزفيتامين، وكلوبينزوريكس، وفامبروفازون، وفينبروبوريكس [الإنجليزية]، ولسدكسامفيتامين، وميسوكارب، وميثامفيتامين، وبرينيلامين [الإنجليزية]، وسيليجيلين من بين الأدوية الأُخرى.[3][221][222] وقد تُقدِّم هذه المركبات نتائج إجابية للأمفيتامين في اختبارات تحري المخدرات.[221][222] لا يُمكن الكشف عن الأمفيتامين عمومًا إلا باستخدم اختبار تحري المخدرات القياسي مُدةَ 24 ساعة تقريبًا، على الرغم من أنه يمكن الكشف عن الجرعة الكبيرة مُدةَ 2–4 أيام.[217]

أما بالنسبة للمقايسات فقد أشارت إحدى الدراسات إلى أن مُقايسة تقنية المقايسة المناعية متعددة الإنزيمات (EMIT) للأمفيتامين والميثامفيتامين قد تُقدِّم نتائج إيجابية خاطئة أكثر من استشراب السائل مع مطيافية الكتلة المتوالية.[219] فيما تُمكِّن تقنية استشراب غازي مع مطيافية الكتلة (GC–MS) للأمفيتامين والميثامفيتامين مع عامل الاشتقاق كلوريد (S)-(−)-ثلاثي فلورو أسيتيل البروليل من كشف الميثامفيتامين في البول.[218] كما تُمكِّن التقنية للأمفيتامين والميثامفيتامين مع عامل الاشتقاق اللامتناظر كلوريد حمض موشر من الكشف عن كلٍ من الدِكستروأمفيتامين والديكسامفيتامين في البول.[218] ولذلك تُستخدم الطريقة الأخيرة على العينات التي تختبر النتائج الإيجابية باستعمال طرق أخرى للمساعدة في التمييز بين بين المصادر المتنوعة للدواء.[218]

التاريخ والثقافة والمجتمع[عدل]

التقديرات العالمية لمُتعاطيِّ المخدرات في عام 2016
(لملايين المُتعاطين)[223]
المادة أفضل
تقدير
أقل
تقدير
أعلى
تقدير
المُنبِّهات الأمفيتامينيَّة [الإنجليزية] 34.16 13.42 55.24
الحَشيش 192.15 165.76 234.06
الكُوكَائِين 18.20 13.87 22.85
الإكستاسي 20.57 8.99 32.34
الأَفْيُونِيَّات 19.38 13.80 26.15
المُسكِّنات الأَفْيُونِيَّة 34.26 27.01 44.54

اُصطُنِع الأمفيتامين أولَ مرةٍ في عام 1887 على يد الكيميائي الروماني إديلينو [الإنجليزية] الذي سمَّاه فينيل إيزوبروبيل أمين؛[204][224][225] وظلَّت تأثيراته المُنبِّهة مجهولة حتى عام 1927، عندما أعاد غوردون أليس [الإنجليزية] اصطناعه اصطناعًا مُستقِلًا، وأبلغ عن خصائصه مُحاكية الوديّ.[225] لم يكن للأمفيتامين أي استخدام طبي حتى أواخر عام 1933 عندما شرعت شركة سميث، كلاين آند فرنش [الإنجليزية] في بيعه مُزيلًا للاحتقان بالاسم التجاري بنزيدرين.[28] وبعدَ ثلاث سنين قُدِّمت كبربتات البنزيدرين، واستُخدِمت لعلاج مجموعة واسعة من الحالات الطبية، بما في ذلك التَّغْفيق (النوم القهري) والسِّمْنَة وانخفاض ضغط الدم وانخفاض الشَّهوة والألم المُزْمِن، من بين الأمراض الأُخرى.[28][48] استعملت قوى المحور والحُلفاءُ الأمفيتامين والميثامفيتامين خلالَ الحرب العالمية الثانية على نطاقٍ واسعٍ لتأثيراتهما المُنبِّهة والمُعزِّزة للأداء.[204][226][227] وعندما برزت خصائص الأمفيتامين الإدمانية شرعت الحكومات في وضع ضوابط صارمة لبيعه.[204] فمثلًا أصبح الأمفيتامين في الولايات المتحدة مادة خاضعة للرقابة من الجدول الثاني بموجب قانون المواد الخاضعة للرقابة [الإنجليزية] خلال أوائل السبعينات.[228][229]

لا يزال الأمفيتامين يُصطنع اصطناعًا غير مشروع في المُختبرات السريَّة ويُباع في السوق السوداء، لا سيما في الدول الأوروبيَّة.[230] استخدم 11.9 مليون شخص بالغ في سن العمل الأمفيتامين أو الميثامفيتامين مرةً واحدةً على الأقل في حياتهم من بين الدول الأعضاء في الاتحاد الأوروبي في عام 2018، واستخدم 1،7 مليون أيًّا منهما في عام السابق له.[231] كما ضُبِط خلال عام 2012 ما يقرُب من 5،9 طن من الأمفيتامين غير المشروع داخل الدول الأعضاء في الاتحاد الأوروبي؛[232] وراوحت «أسعار السوق» للأمفيتامين غير المشروع داخل الاتحاد الأوروبي من 6 إلى 38 يورو للجرام خلال نفس الفترة.[232] السوق غير المشروع للأمفيتامين خارج الاتحاد الأوروبي أصغرُ بكثيرٍ من سوق الميثامفيتامين والإكستاسي.[230] يُستخدَم الأمفيتامين استخدامًا مشروعًا أو غير مشروع أُناسٌ مُختلِفة تخصصاتُهم أمثال المؤلفين،[233] والموسيقيين،[234] وعلماء الرياضيات،[235] والرياضيين،[26] على الرغم من الضوابط الحكومية الصارمة.

الوضع القانوني[عدل]

أصبح الأمفيتامين مادة خاضعة للرقابة من الجدول الثاني نتيجة اتفاقية الأمم المتحدة للمؤثرات العقلية لسنة 1971 في جميع الدول الأطراف البالغ عددها 183 دولة، كما هو موضح في المعاهدة.[29] لذا، فهو شديد الإحكام في معظم البلدان.[236][237] ولقد حظرت بعض البلدان -مثل كوريا الجنوبية واليابان- استخدام الأمفيتامينات المستبدلة حتى للاستخدام الطبي.[238][239] فيما تُدرج دولٌ أُخر الأمفيتامينَ على جدول الأدوية القوميَّة المقيَّدة الذي يسمح باستخدامه للعلاج الطبي مثل كندا (دواء من الجدول الأول)[240] وهولندا (دواء من القائمة الأولى)[241] والولايات المتحدة (دواء من الجدول الثاني) وأستراليا (من الجدول الثامن)[242] وتايلاند (مخدر من التصنيف الأول)[243] والمملكة المتحدة (دواء من الصنف ب).[230][244][30]

المنتجات الدوائيَّة[عدل]

يحتوي العديد من تركيبات الأمفيتامين المسوقة حاليًّا على كل من المصاوغين المرآتين، بالأسماء التجارية أديرال،[ملاحظة 20] وأديرال إكس آر،[ملاحظة 21] ومايداس،[ملاحظة 22] وأدزينيس إي آر،[ملاحظة 23] وأدزينيس إكس آر-أو دي تي،[ملاحظة 24] وديانافيل إكس آر،[ملاحظة 25] وإيفيكيو،[ملاحظة 26] وإيفيكيو أو دي تي.[ملاحظة 27] أدوية إيفيكيو (بما في ذلك إيفيكيو أو دي تي) هي المنتجات الوحيدة التي تحتوي على الأمفيتامين العنقودي (في صورة كبريتات الأمفيتامين)، من بين الأدوية الأخرى. ولذلك فهي الأدوية الوحيدة التي يمكن أن يُشار بدقة إلى جزئها النشِط باسم «أمفيتامين».[2][34][81] دِكستروأمفيتامين، المسوق بالاسمين التجاريين ديكسيدرين[ملاحظة 28] وزنزيدي،[ملاحظة 29] هو الدواء الوحيد المصاوغ المرآتي النقي [الإنجليزية] للأمفيتامين المتوفر حاليًّا. يتوفر أيضًا أحد أشكال الأدوية الأولية لدِكستروأمفيتامين ولِسدكسامفيتامين، ويُسوَّق بالاسم التجاري فيفانس[ملاحظة 30]. يختلف لسدكسامفيتامين عن دكستروأمفيتامين بصفته دواء أوليًّا، ويبقى خاملًا حتى يَستقلب إلى دِكستروأمفيتامين.[35][179]

كانت القاعدة الحرة للأمفيتامين العنقودي متاحة سابقًا بالأسماء التجارية بنزيدرين وسيكيدرين[ملاحظة 31] وسيمبيدرين[ملاحظة 32].[3] فيما كان ليفوأمفيتامين متاحًا سابقًا بالاسم التجاري سيدرِل (بالإنجليزية: Cydril)‏.[3] توجد مستحضرات صيدلانية حالية للأمفيتامين في صورة أملاح بسبب التطايرية العالية نسبيًا للقاعدة الحرة.[3][35][46] ومع ذلك طُرِحت أشكال تجريع للمُستَعْلَق الفموي والقُرْص المُتَفَتِّت فمويًّا (ODT) المكون من القاعدة الحرة في عامي 2015 و2016 بالتتابع.[81][245][246] تُجدول بعض العلامات التِجارية الحالية وأنواعها المكافئة أدناه.

أدوية الأمفيتامين
الاسم التِجاري الاسم المُعتمد الأمريكي النِّسْبَة التَّصاوغيَّة المرآتيَّة
الشكل
الصيدلاني
تاريخ
بداية التسويق
المصادر
Adderall 3:1 (أملاح) قُرْص 1996 [3][35]
Adderall XR 3:1 (أملاح) كبسولة 2001 [3][35]
Mydayis 3:1 (أملاح) كبسولة 2017 [247][248]
Adzenys ER أمفيتامين 3:1 (قاعدة) مُستَعْلَق 2017 [249]
Adzenys XR-ODT أمفيتامين 3:1 (قاعدة) قُرْص مُتَفَتِّت فمويًّا 2016 [246][250]
Dyanavel XR أمفيتامين 3.2:1 (قاعدة) مُستَعْلَق 2015 [81][245]
Evekeo كبريتات الأمفيتامين 1:1 (أملاح) قُرْص 2012 [34][251]
Evekeo ODT كبريتات الأمفيتامين 1:1 (أملاح) قُرْص مُتَفَتِّت فمويًّا 2019 [252]
Dexedrine كبريتات الدِكستروأمفيتامين 1:0 (أملاح) كبسولة 1976 [3][35]
Zenzedi كبريتات الدِكستروأمفيتامين 1:0 (أملاح) قُرْص 2013 [35][253]
Vyvanse ثنائي ميسيلات الليسديكسامفيتامين 1:0 (دواء أولي) كبسولة 2007 [3][179][254]
قُرْص
Xelstrym دِكستروأمفيتامين 1:0 (قاعدة) لاصِقة 2022 [255]
قاعِدة الأمفيتامين في أدوية الأمفيتامين المسوَّقة
العقار الصيغة الجزيئية الكُتلة الموليَّة
[ملاحظة 33]
قاعِدة الأمفيتامين
[ملاحظة 34]
قاعدة الأمفيتامين بجرعات متساوية الجرعات مع محتوى قاعدة متساوية
[ملاحظة 35]
(غ/مول) (النِّسبة المئويَّة) (جرعة 30 ملغ)
الإجمالي القاعِدة الإجمالي دِكسترو- ليفو- دِكسترو- ليفو-
كبريتات الدِكستروأمفيتامين[257][258] (C9H13N)2•H2SO4
368.49
270.41
73.38%
73.38%
22.0 ملغ
30.0 ملغ
كبريتات الأمفيتامين[259] (C9H13N)2•H2SO4
368.49
270.41
73.38%
36.69%
36.69%
11.0 ملغ
11.0 ملغ
30.0 ملغ
أديرال
62.57%
47.49%
15.08%
14.2 ملغ
4.5 ملغ
35.2 ملغ
25% كبريتات الدِكستروأمفيتامين[257][258] (C9H13N)2•H2SO4
368.49
270.41
73.38%
73.38%
25% كبريتات الأمفيتامين[259] (C9H13N)2•H2SO4
368.49
270.41
73.38%
36.69%
36.69%
25% سكرات الدِكستروأمفيتامين[260] (C9H13N)2•C6H10O8
480.55
270.41
56.27%
56.27%
25% أسبارتات الأمفيتامين أُحادِيَّة الإِماهَة[261] (C9H13N)•C4H7NO4•H2O
286.32
135.21
47.22%
23.61%
23.61%
ثنائي ميسيلات اللِسدكسامفيتامين[179] C15H25N3O•(CH4O3S)2
455.49
135.21
29.68%
29.68%
8.9 ملغ
74.2 ملغ
مُسْتَعْلَق قاعدة أمفيتامين [81] C9H13N
135.21
135.21
100%
76.19%
23.81%
22.9 ملغ
7.1 ملغ
22.0 ملغ


هوامش[عدل]

  1. ^ Adderall ومَنتوجات أملاح الأمفيتامين المُختلطة الأُخرى مثل Mydayis ليست أمفيتامينات عنقودية – بل هي مزيجٌ مُكوَّن من راسيمات أجزاء متساوية ودِكستروأمفيتامين.
    انظر أملاح الأمفيتامين المختلطة لمعلوماتٍ أكثر عن هذا المزيج، وهذا القسم لمعلومات حول المخاليط المختلفة لمُصاوغات الأمفيتامين المرآتية المُسوَّقة حاليًّا.
  2. ^ من الإنجليزية amphetamine، وهي مُقتضبَة من alpha-methylphenethylamine.
  3. ^ المصاوغات المرآتية هي جُزيئات يعكس مرآتيًّا بعضَها البعض؛ فهي مُتطابقة بنيويًّا، ولكن في الاتجاه المعاكس.[23]
    ليفوأمفيتامين ودِكستروأمفيتامين يُعرفان أيضًا باسم L-amph أو لیفامفیتامین (INN) وD-amph أو ديكسامفيتامين (INN) على الترتيب.[24]
  4. ^ بالإنجليزية Benzedrine
  5. ^ يُستخدم الاسم التجاري Adderall (أديرال) في هذه المقالة برمتها للإشارة إلى خليط الأمفيتامين رُباعي الملح (كبريتات الدِكستروأمفيتامين 25%، وسكرات الدِكستروأمفيتامين 25%، وكبريتات الأمفيتامين 25%، وأسبارتات الأمفيتامين 25%). الاسم غير مسجل الملكية الذي يُدرِج المواد الكيميائية المكوِّنة النشطة الأربع كافةً مطوَّل للغاية.[35]
  6. ^ يُشير مُصطلح «أمفيتامينات» أيضًا إلى صِنف كيميائي، ولكن بخلاف صِنف «الأمفيتامين المستبدلة»،[7] فليس لصِنف «الأمفيتامينات» تعريفٌ مُوحَّدٌ في المؤلفات الأكاديميَّة.[21] يشمل أحد التعريفات الأكثر تقييدًا الراسيمات (المزيج العنقودي) ومصاوغي الأمفيتامين والميثامفيتامين المرآتين.[21] ويشمل التعريف الأعم للصنف مجموعة واسعة من المركبات المرتبطة دوائيٍّا وبنيويًّا.[21]
    تَستخدِم هذه المقالة المُصطلحين «أمفيتامين» و«أمفيتامينات» فقط للإشارة إلى الأمفيتامين الراسيمي (العنقودي) وليفوأمفيتامين ودِكستروأمفيتامين، وتبقي مصطلح «أمفيتامينات مستبدلة» لصنفها البنيوي لدرء الالتباس الذي قد يحصل عند استخدام مُصطلح «أمفيتامينات».
  7. ^ جاءت البيانات المدعومة من إدارة الغذاء والدواء الأميركية من المعلومات الموصوفة، وهي ملكية فكرية محمية بحقوق الطبع والنشر للشركة المصنعة، ومُعتمَدة من إدارة الغذاء والدواء الأميركية. ولا تهدف موانع الاستعمال تلك بالضرورة إلى الحد من الممارسات الطبية، ولكنها تَحد من مطالبات الشركات الدوائية.[76]
  8. ^ وفقًا لإحدى المراجعات يمكن وصف الأمفيتامين طبيًّا للأشخاص ذوي سوابق لمعاقرة المخدرات إذا ما اُستخدِمت ضوابط الدواء المناسبة، مثل إلزام الطبيب الواصف بتناول الدواء يوميًّا.[3]
  9. ^ إذا انقطعت المُعالجة المنبهة لفترة وجيزة للأشخاص الذين يُعانون من زيادة في الوزن والطول دون السواء فعسى أن تعود أطوالهم وأوزانهم إلى المستويات الطبيعية.[42][53][80] يبلُغ متوسط الانخفاض في الطول النهائي للبالغين بعد 3 سنوات من المُعالجة المنبهة المستمرة 2 سم.[80]
  10. ^ عوامل النسخ هي بروتينات تزيد أو تُنقص من التعبير عن جينات محددة.[108]
  11. ^ الإسم الكامل لـ FOSB هو FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B ويترجم النديد ب للجين الورمي الفيروسي المسبب للساركوما العظمية الفأرية FBJ أو النديد ب للجين الورمي لفيروس الساركوما العظمية الفأرية FBJ.
    • البروتين Fos  [لغات أخرى]‏ الذي سُميت العائلة باسمه مختصر من "FBJ osteosarcoma virus"[109] وأحيانا يضاف إليه حرف c ويُقصد به cellular (خلوي) لتمييزه عن نظيره v-Fos الفيروسي.[110]
  12. ^ بعبارة أبسط تعني العلاقة "ضروري وكافٍ" أن التعبير المفرط عن دلتا فوسبِ في النواة المتكئة والتكيفات العصبية والسلوكية المرتبطة بالإدمان تحدث دائما معا ولا يمكن أبدا أي يحدث أحدها بمعزل عن الآخر.
  13. ^ مستقبلات نمدا هي قنوات أيونية مبوبة بالربيطة معتمدة على الفولطية وتتطلب الارتباط المتزامن للغلوتامات وناهض مساعد (د-سيرين أو الغليسين) لتنفتح.[123]
  14. ^ أشارت المراجعة إلى أن L-أسبارتات المغنيسيوم وكلوريد المغنيسيوم يسببان تغيرات معتبرة في السلوك الإدماني، [98] ولم يتم ذكر مركبات المغنيسيوم الأخرى.
  15. ^ تُشير فترة الثقة 95% إلى احتمالية بنسبة 95% بأن عدد الوفيات الحقيقي يراوح بين 3،425 و4،145.
  16. ^ أ ب يحتوي ناقل الدوبامين البشري على موقع ارتباط خارج خلوي تفارغي بألفة عالية لأيون الزنك Zn2+، والذي بعد ارتباط الزنك به يثبط استرداد الدوبامين ويمنع استدخال ناقل الدوبامين المسبَّبِ بالأمفيتامين، ويزيد من خروج الناقل العصبي المسبَّبِ بالأمفيتامين.[141][142][143][144] لا يحتوي ناقل السيروتونين وناقل النورإبينفرين البشريان على موقع ارتباطٍ للزنك.[143]
  17. ^ تبين أن 4-هيدروكسي أمفيتامين يُستقلب إلى 4-هيدروكسينورإفدرين بواسطة بيتا-هيدروكسيلاز الدوبامين (DBH) في المختبر ويُفترض أن استقلابا مماثلا يحدث في الجسم الحي.[7][185] تقترح أدلةٌ من دراسات قامت بقياس تأثير تراكيز DBH في المصل على استقلاب 4-هيدروكسي أمفيتامين في البشر إلى احتمال وجود إنزيم مختلف يتوسط تحويل 4-هيدروكسي أمفيتامين إلى 4-هيدروكسي إيفيدرين.[185][187] ورغم ذلك، تشير أدلة أخرى من دراساتٍ على الحيوانات إلى أن هذا التفاعل يُحفَّز بواسطة DBH في حويصلات المشبكية داخل العصبونات نُورأدرينالينة الفعل في الدماغ.[188][189]
  18. ^ هناك اختلاف جوهري في تكوين الميكروبيوم والتركيزات الميكروبية حسب الموقع التشريحي.[190][191] يحتوي سائلٌ من القولون البشري -الذي يكون فيه تركيز الميكروبات أعلى من أي موقع تشريحي آخر- على ما يقرب من تريليون (1012) خلية بكتيرية لكل ميليلتر.[190]
  19. ^ المصاوغات المرآتية هي جُزيئات تعكس مرآتيًّا بعضَها البعض؛ فهي مُتطابقة بنيويًّا، ولكن في الاتجاه المعاكس.[23]
  20. ^ بالإنجليزية Adderall
  21. ^ بالإنجليزية Adderall XR
  22. ^ بالإنجليزية Mydayis
  23. ^ بالإنجليزية Adzenys ER
  24. ^ بالإنجليزية Adzenys XR-ODT
  25. ^ بالإنجليزية Adzenys XR-ODT
  26. ^ بالإنجليزية Evekeo
  27. ^ بالإنجليزية Evekeo ODT
  28. ^ بالإنجليزية Dexedrine
  29. ^ بالإنجليزية Zenzedi
  30. ^ بالإنجليزية Vyvanse
  31. ^ بالإنجليزية Psychedrine
  32. ^ بالإنجليزية Sympatedrine
  33. ^ حُسِبت الكتل المولية باستخدام حاسبة الوزن الجزيئي للنتك[256] وكانت في 0.01 غ/مول من القيم الدوائية المنشورة.
  34. ^ النسبة المئوية لقاعدة الأمفيتامين= الكتلة الجزيئيةللقاعدة / الكتلة الجزيئيةالكلية. النسبة المئوية لقاعدة الأمفيتامين في الأديرال= مجموع النسب المئوية للعنصر / 4.
  35. ^ الجُرعة = (1 / النسبة المئوية لقاعدة الأمفيتامين) × العامل الوزني = (الكتلة الجزيئيةالكلية / الكتلة الجزيئيةللقاعدة) × العامل الوزني. عُيرت القيم في هذا العمود بمقدار جرعة 30 ملغ من كبريتات الدكستروأمفيتامين. لا تُعد القيم المدرجة جُرعات متساوية الفاعلية بسبب الاختلافات الدوائية بين هذه الأدوية.

المراجع المجمّعة[عدل]

روابط خارجية[عدل]

  • "أمفيتامين". بوابة المعلومات الدوائية. المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 2023-09-29.
  • CID 5826 من بَب كيم – دِكستروأمفيتامين
  • CID 32893 من بَب كيم – ليفوأمفيتامين
  • المادة Amphetamine في قاعدة بيانات علم الجينوم السُمِّي المقارن
  • المادة CARTPT في قاعدة بيانات علم الجينوم السُمِّي المقارن

إخلاء مسؤولية طبية
  1. ^ Shobha Phansalkar; Amrita A Desai; Douglas Bell; Eileen Yoshida; John Doole; Melissa Czochanski; Blackford Middleton; David W Bates (26 Apr 2012). "High-priority drug-drug interactions for use in electronic health records". Journal of the American Medical Informatics Association (بالإنجليزية). 19 (5): 735–743. DOI:10.1136/AMIAJNL-2011-000612. ISSN:1067-5027. PMC:3422823. PMID:22539083. QID:Q17505343.
  2. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر Stahl SM (مارس 2017). "Amphetamine (D,L)". Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology (ط. 6th). Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press. ص. 45–51. ISBN:9781108228749. اطلع عليه بتاريخ 2017-08-05.
  3. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش Heal DJ، Smith SL، Gosden J، Nutt DJ (يونيو 2013). "Amphetamine, past and present – a pharmacological and clinical perspective". Journal of Psychopharmacology. ج. 27 ع. 6: 479–496. DOI:10.1177/0269881113482532. PMC:3666194. PMID:23539642. The intravenous use of d-amphetamine and other stimulants still pose major safety risks to the individuals indulging in this practice. Some of this intravenous abuse is derived from the diversion of ampoules of d-amphetamine, which are still occasionally prescribed in the UK for the control of severe narcolepsy and other disorders of excessive sedation. ... For these reasons, observations of dependence and abuse of prescription d-amphetamine are rare in clinical practice, and this stimulant can even be prescribed to people with a history of drug abuse provided certain controls, such as daily pick-ups of prescriptions, are put in place (Jasinski and Krishnan, 2009b).
  4. ^ أ ب Wishart DS، Djombou Feunang Y، Guo AC، Lo EJ، Marcu A، Grant JR، Sajed T، Johnson D، Li C، Sayeeda Z، Assempour N، Iynkkaran I، Liu Y، Maciejewski A، Gale N، Wilson A، Chin L، Cummings R، Le D، Pon A، Knox C، Wilson M. "Dextroamphetamine | DrugBank Online". درغ بنك. 5.0.
  5. ^ أ ب ت ث ج ح خ د Wishart DS، Djombou Feunang Y، Guo AC، Lo EJ، Marcu A، Grant JR، Sajed T، Johnson D، Li C، Sayeeda Z، Assempour N، Iynkkaran I، Liu Y، Maciejewski A، Gale N، Wilson A، Chin L، Cummings R، Le D، Pon A، Knox C، Wilson M. "Amphetamine | DrugBank Online". درغ بنك. 5.0.
  6. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ "Adderall XR Prescribing Information" (PDF). United States Food and Drug Administration. Shire US Inc. ديسمبر 2013. ص. 12–13. اطلع عليه بتاريخ 2013-12-30.
  7. ^ أ ب ت ث ج ح خ د Glennon RA (2013). "Phenylisopropylamine stimulants: amphetamine-related agents". Foye's principles of medicinal chemistry (ط. 7th). Philadelphia, US: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ص. 646–648. ISBN:9781609133450.
  8. ^ أ ب Taylor KB (يناير 1974). "Dopamine-beta-hydroxylase. Stereochemical course of the reaction" (PDF). Journal of Biological Chemistry. ج. 249 ع. 2: 454–458. PMID:4809526. اطلع عليه بتاريخ 2014-11-06.
  9. ^ أ ب ت Krueger SK، Williams DE (يونيو 2005). "Mammalian flavin-containing monooxygenases: structure/function, genetic polymorphisms and role in drug metabolism". Pharmacology & Therapeutics. ج. 106 ع. 3: 357–387. DOI:10.1016/j.pharmthera.2005.01.001. PMC:1828602. PMID:15922018.
    Table 5: N-containing drugs and xenobiotics oxygenated by FMO
  10. ^ أ ب Cashman JR، Xiong YN، Xu L، Janowsky A (مارس 1999). "N-oxygenation of amphetamine and methamphetamine by the human flavin-containing monooxygenase (form 3): role in bioactivation and detoxication". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. ج. 288 ع. 3: 1251–1260. PMID:10027866.
  11. ^ أ ب ت ث "Adderall- dextroamphetamine saccharate, amphetamine aspartate, dextroamphetamine sulfate, and amphetamine sulfate tablet". DailyMed. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. 8 نوفمبر 2019. مؤرشف من الأصل في 2023-07-12. اطلع عليه بتاريخ 2019-12-22.
  12. ^ أ ب ت ث ج ح "Metabolism/Pharmacokinetics". Amphetamine. Hazardous Substances Data Bank. مؤرشف من الأصل في 2017-10-02. اطلع عليه بتاريخ 2017-10-02. {{استشهاد بموسوعة}}: |عمل= تُجوهل (مساعدة)
  13. ^ AMPHETAMINE (بالإنجليزية), QID:Q278487
  14. ^ Amphetamine. American Chemical Society. مؤرشف من الأصل في 2023-05-30. اطلع عليه بتاريخ 2022-10-25. {{استشهاد بموسوعة}}: |عمل= تُجوهل (مساعدة)
  15. ^ أ ب "Chemical and Physical Properties". Amphetamine. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. اطلع عليه بتاريخ 2013-10-13. {{استشهاد بموسوعة}}: |عمل= تُجوهل (مساعدة)
  16. ^ أ ب ت ث Santagati NA، Ferrara G، Marrazzo A، Ronsisvalle G (سبتمبر 2002). "Simultaneous determination of amphetamine and one of its metabolites by HPLC with electrochemical detection". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. ج. 30 ع. 2: 247–255. DOI:10.1016/S0731-7085(02)00330-8. PMID:12191709.
  17. ^ "Pharmacology". amphetamine/dextroamphetamine. WebMD. اطلع عليه بتاريخ 2016-01-21. Onset of action: 30–60 min {{استشهاد بموسوعة}}: |موقع= تُجوهل (مساعدة)
  18. ^ أ ب ت Millichap JG (2010). "Chapter 9: Medications for ADHD". في Millichap JG (المحرر). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (ط. 2nd). New York: Springer. ص. 112. ISBN:9781441913968.
    Table 9.2 Dextroamphetamine formulations of stimulant medication
    Dexedrine [Peak:2–3 h] [Duration:5–6 h] ...
    Adderall [Peak:2–3 h] [Duration:5–7 h]
    Dexedrine spansules [Peak:7–8 h] [Duration:12 h] ...
    Adderall XR [Peak:7–8 h] [Duration:12 h]
    Vyvanse [Peak:3–4 h] [Duration:12 h]
  19. ^ Brams M، Mao AR، Doyle RL (سبتمبر 2008). "Onset of efficacy of long-acting psychostimulants in pediatric attention-deficit/hyperactivity disorder". Postgraduate Medicine. ج. 120 ع. 3: 69–88. DOI:10.3810/pgm.2008.09.1909. PMID:18824827. S2CID:31791162.
  20. ^ أ ب Mignot EJ (أكتوبر 2012). "A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes". Neurotherapeutics. ج. 9 ع. 4: 739–752. DOI:10.1007/s13311-012-0150-9. PMC:3480574. PMID:23065655.
  21. ^ أ ب ت ث ج Yoshida T (1997). "Chapter 1: Use and Misuse of Amphetamines: An International Overview". في Klee H (المحرر). Amphetamine Misuse: International Perspectives on Current Trends. Amsterdam, Netherlands: Harwood Academic Publishers. ص. 2. ISBN:9789057020810. Amphetamine, in the singular form, properly applies to the racemate of 2-amino-1-phenylpropane. ... In its broadest context, however, the term [amphetamines] can even embrace a large number of structurally and pharmacologically related substances.
  22. ^ "Density". Amphetamine. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. 5 نوفمبر 2016. مؤرشف من الأصل في 2023-12-27. اطلع عليه بتاريخ 2016-11-09. {{استشهاد بموسوعة}}: |عمل= تُجوهل (مساعدة)
  23. ^ أ ب "Enantiomer". IUPAC Compendium of Chemical Terminology. International Union of Pure and Applied Chemistry. 2009. DOI:10.1351/goldbook.E02069. ISBN:9780967855097. مؤرشف من الأصل في 2013-03-17. اطلع عليه بتاريخ 2014-03-14. One of a pair of molecular entities which are mirror images of each other and non-superposable. {{استشهاد بكتاب}}: |عمل= تُجوهل (مساعدة)
  24. ^ أ ب "Compound Summary". Amphetamine. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. 11 أبريل 2015. اطلع عليه بتاريخ 2015-04-17. {{استشهاد بموسوعة}}: |عمل= تُجوهل (مساعدة)
  25. ^ أ ب ت ث ج Malenka RC، Nestler EJ، Hyman SE (2009). "Chapter 13: Higher Cognitive Function and Behavioral Control". Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ط. 2nd). New York, USA: McGraw-Hill Medical. ص. 318, 321. ISBN:9780071481274. Therapeutic (relatively low) doses of psychostimulants, such as methylphenidate and amphetamine, improve performance on working memory tasks both in normal subjects and those with ADHD. ... stimulants act not only on working memory function, but also on general levels of arousal and, within the nucleus accumbens, improve the saliency of tasks. Thus, stimulants improve performance on effortful but tedious tasks ... through indirect stimulation of dopamine and norepinephrine receptors. ...
    Beyond these general permissive effects, dopamine (acting via D1 receptors) and norepinephrine (acting at several receptors) can, at optimal levels, enhance working memory and aspects of attention.
  26. ^ أ ب ت ث اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع Ergogenics
  27. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي أأ أب أت أث أج أح أخ أد أذ اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع FDA
  28. ^ أ ب ت ث Rasmussen N (يوليو 2006). "Making the first anti-depressant: amphetamine in American medicine, 1929–1950". Journal of the History of Medicine and Allied Sciences. ج. 61 ع. 3: 288–323. DOI:10.1093/jhmas/jrj039. PMID:16492800. S2CID:24974454. However the firm happened to discover the drug, SKF first packaged it as an inhaler so as to exploit the base's volatility and, after sponsoring some trials by East Coast otolaryngological specialists, began to advertise the Benzedrine Inhaler as a decongestant in late 1933.
  29. ^ أ ب "Convention on psychotropic substances". United Nations Treaty Collection. United Nations. مؤرشف من الأصل في 2016-03-31. اطلع عليه بتاريخ 2013-11-11.
  30. ^ أ ب Wilens TE، Adler LA، Adams J، Sgambati S، Rotrosen J، Sawtelle R، Utzinger L، Fusillo S (يناير 2008). "Misuse and diversion of stimulants prescribed for ADHD: a systematic review of the literature". Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. ج. 47 ع. 1: 21–31. DOI:10.1097/chi.0b013e31815a56f1. PMID:18174822. Stimulant misuse appears to occur both for performance enhancement and their euphorogenic effects, the latter being related to the intrinsic properties of the stimulants (e.g., IR versus ER profile) ...

    Although useful in the treatment of ADHD, stimulants are controlled II substances with a history of preclinical and human studies showing potential abuse liability.
  31. ^ أ ب ت Montgomery KA (يونيو 2008). "Sexual desire disorders". Psychiatry. ج. 5 ع. 6: 50–55. PMC:2695750. PMID:19727285.
  32. ^ "Amphetamine". Medical Subject Headings. United States National Library of Medicine. مؤرشف من الأصل في 2023-07-10. اطلع عليه بتاريخ 2013-12-16.
  33. ^ "Guidelines on the Use of International Nonproprietary Names (INNS) for Pharmaceutical Substances". World Health Organization. 1997. مؤرشف من الأصل في 2015-01-09. اطلع عليه بتاريخ 2014-12-01. In principle, INNs are selected only for the active part of the molecule which is usually the base, acid or alcohol. In some cases, however, the active molecules need to be expanded for various reasons, such as formulation purposes, bioavailability or absorption rate. In 1975 the experts designated for the selection of INN decided to adopt a new policy for naming such molecules. In future, names for different salts or esters of the same active substance should differ only with regard to the inactive moiety of the molecule. ... The latter are called modified INNs (INNMs).
  34. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ "Evekeo- amphetamine sulfate tablet". DailyMed. Arbor Pharmaceuticals, LLC. 14 أغسطس 2019. مؤرشف من الأصل في 2018-07-10. اطلع عليه بتاريخ 2019-12-22.
  35. ^ أ ب ت ث ج ح خ د "National Drug Code Amphetamine Search Results". National Drug Code Directory. United States Food and Drug Administration. مؤرشف من الأصل في 2013-12-16. اطلع عليه بتاريخ 2013-12-16.
  36. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي أأ أب Miller GM (يناير 2011). "The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity". Journal of Neurochemistry. ج. 116 ع. 2: 164–176. DOI:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC:3005101. PMID:21073468.
  37. ^ أ ب ت ث ج Grandy DK، Miller GM، Li JX (فبراير 2016). ""TAARgeting Addiction"-The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference". Drug and Alcohol Dependence. ج. 159: 9–16. DOI:10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMC:4724540. PMID:26644139.
  38. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع Westfall
  39. ^ أ ب ت ث ج Shoptaw SJ، Kao U، Ling W (يناير 2009). Shoptaw SJ, Ali R (المحرر). "Treatment for amphetamine psychosis". Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 2009 ع. 1: CD003026. DOI:10.1002/14651858.CD003026.pub3. PMC:7004251. PMID:19160215.
  40. ^ أ ب ت ث ج Bramness JG، Gundersen ØH، Guterstam J، Rognli EB، Konstenius M، Løberg EM، Medhus S، Tanum L، Franck J (ديسمبر 2012). "Amphetamine-induced psychosis—a separate diagnostic entity or primary psychosis triggered in the vulnerable?". BMC Psychiatry. ج. 12: 221. DOI:10.1186/1471-244X-12-221. PMC:3554477. PMID:23216941.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  41. ^ أ ب ت Greydanus D. "Stimulant Misuse: Strategies to Manage a Growing Problem" (PDF). American College Health Association (Review Article). ACHA Professional Development Program. ص. 20. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2013-11-03. اطلع عليه بتاريخ 2013-11-02.
  42. ^ أ ب ت ث ج Huang YS، Tsai MH (يوليو 2011). "Long-term outcomes with medications for attention-deficit hyperactivity disorder: current status of knowledge". CNS Drugs. ج. 25 ع. 7: 539–554. DOI:10.2165/11589380-000000000-00000. PMID:21699268. Several other studies,[97-101] including a meta-analytic review[98] and a retrospective study,[97] suggested that stimulant therapy in childhood is associated with a reduced risk of subsequent substance use, cigarette smoking and alcohol use disorders. ... Recent studies have demonstrated that stimulants, along with the non-stimulants atomoxetine and extended-release guanfacine, are continuously effective for more than 2-year treatment periods with few and tolerable adverse effects. The effectiveness of long-term therapy includes not only the core symptoms of ADHD, but also improved quality of life and academic achievements. The most concerning short-term adverse effects of stimulants, such as elevated blood pressure and heart rate, waned in long-term follow-up studies. ... The current data do not support the potential impact of stimulants on the worsening or development of tics or substance abuse into adulthood. In the longest follow-up study (of more than 10 years), lifetime stimulant treatment for ADHD was effective and protective against the development of adverse psychiatric disorders.
  43. ^ أ ب ت Malenka RC، Nestler EJ، Hyman SE، Holtzman DM (2015). "Chapter 16: Reinforcement and Addictive Disorders". Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ط. 3rd). New York: McGraw-Hill Medical. ISBN:9780071827706.
  44. ^ أ ب Kollins SH (مايو 2008). "A qualitative review of issues arising in the use of psycho-stimulant medications in patients with ADHD and co-morbid substance use disorders". Current Medical Research and Opinion. ج. 24 ع. 5: 1345–1357. DOI:10.1185/030079908X280707. PMID:18384709. S2CID:71267668.
  45. ^ أ ب ت ث ج ح خ Broadley KJ (مارس 2010). "The vascular effects of trace amines and amphetamines". Pharmacology & Therapeutics. ج. 125 ع. 3: 363–375. DOI:10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID:19948186.
  46. ^ أ ب ت ث "Amphetamine". European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. مؤرشف من الأصل في 2023-07-12. اطلع عليه بتاريخ 2013-10-19.
  47. ^ أ ب ت Hagel JM، Krizevski R، Marsolais F، Lewinsohn E، Facchini PJ (2012). "Biosynthesis of amphetamine analogs in plants". Trends in Plant Science. ج. 17 ع. 7: 404–412. DOI:10.1016/j.tplants.2012.03.004. PMID:22502775. Substituted amphetamines, which are also called phenylpropylamino alkaloids, are a diverse group of nitrogen-containing compounds that feature a phenethylamine backbone with a methyl group at the α-position relative to the nitrogen (Figure 1). ... Beyond (1R,2S)-ephedrine and (1S,2S)-pseudoephedrine, myriad other substituted amphetamines have important pharmaceutical applications. ... For example, (S)-amphetamine (Figure 4b), a key ingredient in Adderall and Dexedrine, is used to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) [79]. ...
    [Figure 4](b) Examples of synthetic, pharmaceutically important substituted amphetamines.
  48. ^ أ ب Bett WR (أغسطس 1946). "Benzedrine sulphate in clinical medicine; a survey of the literature". Postgraduate Medical Journal. ج. 22 ع. 250: 205–218. DOI:10.1136/pgmj.22.250.205. PMC:2478360. PMID:20997404.
  49. ^ Berman S، O'Neill J، Fears S، Bartzokis G، London ED (أكتوبر 2008). "Abuse of amphetamines and structural abnormalities in the brain". Annals of the New York Academy of Sciences. ج. 1141 ع. 1: 195–220. DOI:10.1196/annals.1441.031. PMC:2769923. PMID:18991959.
  50. ^ Hart H، Radua J، Nakao T، Mataix-Cols D، Rubia K (فبراير 2013). "Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects". JAMA Psychiatry. ج. 70 ع. 2: 185–198. DOI:10.1001/jamapsychiatry.2013.277. PMID:23247506.
  51. ^ أ ب Spencer TJ، Brown A، Seidman LJ، Valera EM، Makris N، Lomedico A، Faraone SV، Biederman J (سبتمبر 2013). "Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies". The Journal of Clinical Psychiatry. ج. 74 ع. 9: 902–917. DOI:10.4088/JCP.12r08287. PMC:3801446. PMID:24107764.
  52. ^ أ ب ت Frodl T، Skokauskas N (فبراير 2012). "Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects". Acta Psychiatrica Scandinavica. ج. 125 ع. 2: 114–126. DOI:10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x. PMID:22118249. Basal ganglia regions like the right globus pallidus, the right putamen, and the nucleus caudatus are structurally affected in children with ADHD. These changes and alterations in limbic regions like ACC and amygdala are more pronounced in non-treated populations and seem to diminish over time from child to adulthood. Treatment seems to have positive effects on brain structure.
  53. ^ أ ب ت ث ج Millichap JG (2010). "Chapter 9: Medications for ADHD". في Millichap JG (المحرر). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (ط. 2nd). New York, USA: Springer. ص. 121–123, 125–127. ISBN:9781441913968. Ongoing research has provided answers to many of the parents' concerns, and has confirmed the effectiveness and safety of the long-term use of medication.
  54. ^ Arnold LE، Hodgkins P، Caci H، Kahle J، Young S (فبراير 2015). "Effect of treatment modality on long-term outcomes in attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review". PLOS One. ج. 10 ع. 2: e0116407. DOI:10.1371/journal.pone.0116407. PMC:4340791. PMID:25714373. The highest proportion of improved outcomes was reported with combination treatment (83% of outcomes). Among significantly improved outcomes, the largest effect sizes were found for combination treatment. The greatest improvements were associated with academic, self-esteem, or social function outcomes.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)Figure 3: Treatment benefit by treatment type and outcome group
  55. ^ أ ب ت Malenka RC، Nestler EJ، Hyman SE (2009). "Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin". Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ط. 2nd). New York, USA: McGraw-Hill Medical. ص. 154–157. ISBN:9780071481274.
  56. ^ أ ب ت ث ج Bidwell LC، McClernon FJ، Kollins SH (أغسطس 2011). "Cognitive enhancers for the treatment of ADHD". Pharmacology Biochemistry and Behavior. ج. 99 ع. 2: 262–274. DOI:10.1016/j.pbb.2011.05.002. PMC:3353150. PMID:21596055.
  57. ^ Parker J، Wales G، Chalhoub N، Harpin V (سبتمبر 2013). "The long-term outcomes of interventions for the management of attention-deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a systematic review of randomized controlled trials". Psychology Research and Behavior Management. ج. 6: 87–99. DOI:10.2147/PRBM.S49114. PMC:3785407. PMID:24082796. Only one paper53 examining outcomes beyond 36 months met the review criteria. ... There is high level evidence suggesting that pharmacological treatment can have a major beneficial effect on the core symptoms of ADHD (hyperactivity, inattention, and impulsivity) in approximately 80% of cases compared with placebo controls, in the short term.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  58. ^ Millichap JG (2010). "Chapter 9: Medications for ADHD". في Millichap JG (المحرر). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD (ط. 2nd). New York, USA: Springer. ص. 111–113. ISBN:9781441913968.
  59. ^ "Stimulants for Attention Deficit Hyperactivity Disorder". WebMD. Healthwise. 12 أبريل 2010. مؤرشف من الأصل في 2016-09-20. اطلع عليه بتاريخ 2013-11-12.
  60. ^ أ ب Castells X، Blanco-Silvente L، Cunill R (أغسطس 2018). "Amphetamines for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults". Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 8: CD007813. DOI:10.1002/14651858.CD007813.pub3. PMC:6513464. PMID:30091808.
  61. ^ Punja S، Shamseer L، Hartling L، Urichuk L، Vandermeer B، Nikles J، Vohra S (فبراير 2016). "Amphetamines for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents". Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 2: CD009996. DOI:10.1002/14651858.CD009996.pub2. PMID:26844979.
  62. ^ Osland ST، Steeves TD، Pringsheim T (يونيو 2018). "Pharmacological treatment for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children with comorbid tic disorders". Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 6: CD007990. DOI:10.1002/14651858.CD007990.pub3. PMC:6513283. PMID:29944175.
  63. ^ أ ب Spencer RC، Devilbiss DM، Berridge CW (يونيو 2015). "The Cognition-Enhancing Effects of Psychostimulants Involve Direct Action in the Prefrontal Cortex". Biological Psychiatry. ج. 77 ع. 11: 940–950. DOI:10.1016/j.biopsych.2014.09.013. PMC:4377121. PMID:25499957. مؤرشف من الأصل في 2020-05-02. The procognitive actions of psychostimulants are only associated with low doses. Surprisingly, despite nearly 80 years of clinical use, the neurobiology of the procognitive actions of psychostimulants has only recently been systematically investigated. Findings from this research unambiguously demonstrate that the cognition-enhancing effects of psychostimulants involve the preferential elevation of catecholamines in the PFC and the subsequent activation of norepinephrine α2 and dopamine D1 receptors. ... This differential modulation of PFC-dependent processes across dose appears to be associated with the differential involvement of noradrenergic α2 versus α1 receptors. Collectively, this evidence indicates that at low, clinically relevant doses, psychostimulants are devoid of the behavioral and neurochemical actions that define this class of drugs and instead act largely as cognitive enhancers (improving PFC-dependent function). ... In particular, in both animals and humans, lower doses maximally improve performance in tests of working memory and response inhibition, whereas maximal suppression of overt behavior and facilitation of attentional processes occurs at higher doses.
  64. ^ Ilieva IP، Hook CJ، Farah MJ (يونيو 2015). "Prescription Stimulants' Effects on Healthy Inhibitory Control, Working Memory, and Episodic Memory: A Meta-analysis". Journal of Cognitive Neuroscience. ج. 27 ع. 6: 1069–1089. DOI:10.1162/jocn_a_00776. PMID:25591060. مؤرشف من الأصل في 2020-04-21. Specifically, in a set of experiments limited to high-quality designs, we found significant enhancement of several cognitive abilities. ... The results of this meta-analysis ... do confirm the reality of cognitive enhancing effects for normal healthy adults in general, while also indicating that these effects are modest in size.
  65. ^ Bagot KS، Kaminer Y (أبريل 2014). "Efficacy of stimulants for cognitive enhancement in non-attention deficit hyperactivity disorder youth: a systematic review". Addiction. ج. 109 ع. 4: 547–557. DOI:10.1111/add.12460. PMC:4471173. PMID:24749160. Amphetamine has been shown to improve consolidation of information (0.02 ≥ P ≤ 0.05), leading to improved recall.
  66. ^ Devous MD، Trivedi MH، Rush AJ (أبريل 2001). "Regional cerebral blood flow response to oral amphetamine challenge in healthy volunteers". Journal of Nuclear Medicine. ج. 42 ع. 4: 535–542. PMID:11337538.
  67. ^ Malenka RC، Nestler EJ، Hyman SE (2009). "Chapter 10: Neural and Neuroendocrine Control of the Internal Milieu". Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ط. 2nd). New York, USA: McGraw-Hill Medical. ص. 266. ISBN:9780071481274. Dopamine acts in the nucleus accumbens to attach motivational significance to stimuli associated with reward.
  68. ^ أ ب Wood S، Sage JR، Shuman T، Anagnostaras SG (يناير 2014). "Psychostimulants and cognition: a continuum of behavioral and cognitive activation". Pharmacological Reviews. ج. 66 ع. 1: 193–221. DOI:10.1124/pr.112.007054. PMC:3880463. PMID:24344115.
  69. ^ "Commonly Abused Prescription Drugs Chart". National Institute on Drug Abuse. مؤرشف من الأصل في 2023-07-09. اطلع عليه بتاريخ 2012-05-07.
  70. ^ "Stimulant ADHD Medications – Methylphenidate and Amphetamines". National Institute on Drug Abuse. مؤرشف من الأصل في 2012-05-02. اطلع عليه بتاريخ 2012-05-07.
  71. ^ أ ب ت ث ج "National Institute on Drug Abuse. 2009. Stimulant ADHD Medications – Methylphenidate and Amphetamines". National Institute on Drug Abuse. مؤرشف من الأصل في 2023-07-10. اطلع عليه بتاريخ 2013-02-27.
  72. ^ أ ب ت Wilson، Andrew (2008). "Mixing the Medicine: The Unintended Consequence of Amphetamine Control on the Northern Soul Scene" (PDF). The Internet Journal of Criminology. SSRN:1339332. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2011-07-13.
  73. ^ Schultz W (2015). "Neuronal reward and decision signals: from theories to data". Physiological Reviews. ج. 95 ع. 3: 853–951. DOI:10.1152/physrev.00023.2014. PMC:4491543. PMID:26109341.
  74. ^ Canadian ADHD Practice Guidelines (PDF) (ط. Fourth). Canadian ADHD Resource Alliance. 2018. ص. 67. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2023-05-02. اطلع عليه بتاريخ 2023-07-09.
  75. ^ Bright، GM (7 مايو 2008). "Abuse of medications employed for the treatment of ADHD: results from a large-scale community survey". Medscape Journal of Medicine. ج. 10 ع. 5: 111. PMC:2438483. PMID:18596945.
  76. ^ Kessler S (يناير 1996). "Drug therapy in attention-deficit hyperactivity disorder". Southern Medical Journal. ج. 89 ع. 1: 33–38. DOI:10.1097/00007611-199601000-00005. PMID:8545689. S2CID:12798818. statements on package inserts are not intended to limit medical practice. Rather they are intended to limit claims by pharmaceutical companies. ... the FDA asserts explicitly, and the courts have upheld that clinical decisions are to be made by physicians and patients in individual situations.
  77. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز Heedes G، Ailakis J. "Amphetamine (PIM 934)". INCHEM. International Programme on Chemical Safety. مؤرشف من الأصل في 2023-07-10. اطلع عليه بتاريخ 2014-06-24.
  78. ^ Feinberg SS (نوفمبر 2004). "Combining stimulants with monoamine oxidase inhibitors: a review of uses and one possible additional indication". The Journal of Clinical Psychiatry. ج. 65 ع. 11: 1520–1524. DOI:10.4088/jcp.v65n1113. PMID:15554766.
  79. ^ Stewart JW، Deliyannides DA، McGrath PJ (يونيو 2014). "How treatable is refractory depression?". Journal of Affective Disorders. ج. 167: 148–152. DOI:10.1016/j.jad.2014.05.047. PMID:24972362.
  80. ^ أ ب ت ث Vitiello B (أبريل 2008). "Understanding the risk of using medications for attention deficit hyperactivity disorder with respect to physical growth and cardiovascular function". Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America. ج. 17 ع. 2: 459–474. DOI:10.1016/j.chc.2007.11.010. PMC:2408826. PMID:18295156.
  81. ^ أ ب ت ث ج ح "Dyanavel XR- amphetamine suspension, extended release". DailyMed. Tris Pharma, Inc. 6 فبراير 2019. مؤرشف من الأصل في 2023-07-10. اطلع عليه بتاريخ 2019-12-22. وسم <ref> غير صالح؛ الاسم "Dyanavel" معرف أكثر من مرة بمحتويات مختلفة.
  82. ^ Ramey JT، Bailen E، Lockey RF (2006). "Rhinitis medicamentosa" (PDF). Journal of Investigational Allergology & Clinical Immunology. ج. 16 ع. 3: 148–155. PMID:16784007. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2023-04-16. اطلع عليه بتاريخ 2015-04-29. Table 2. Decongestants Causing Rhinitis Medicamentosa
    – Nasal decongestants:
     – Sympathomimetic:
       • Amphetamine
  83. ^ أ ب "FDA Drug Safety Communication: Safety Review Update of Medications used to treat Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in children and young adults". United States Food and Drug Administration. 1 نوفمبر 2011. مؤرشف من الأصل في 2019-08-25. اطلع عليه بتاريخ 2019-12-24.
  84. ^ Cooper WO، Habel LA، Sox CM، Chan KA، Arbogast PG، Cheetham TC، Murray KT، Quinn VP، Stein CM، Callahan ST، Fireman BH، Fish FA، Kirshner HS، O'Duffy A، Connell FA، Ray WA (نوفمبر 2011). "ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults". New England Journal of Medicine. ج. 365 ع. 20: 1896–1904. DOI:10.1056/NEJMoa1110212. PMC:4943074. PMID:22043968.
  85. ^ أ ب "FDA Drug Safety Communication: Safety Review Update of Medications used to treat Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults". United States Food and Drug Administration. 12 ديسمبر 2011. مؤرشف من الأصل في 2019-12-14. اطلع عليه بتاريخ 2013-12-24.
  86. ^ Habel LA، Cooper WO، Sox CM، Chan KA، Fireman BH، Arbogast PG، Cheetham TC، Quinn VP، Dublin S، Boudreau DM، Andrade SE، Pawloski PA، Raebel MA، Smith DH، Achacoso N، Uratsu C، Go AS، Sidney S، Nguyen-Huynh MN، Ray WA، Selby JV (ديسمبر 2011). "ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults". JAMA. ج. 306 ع. 24: 2673–2683. DOI:10.1001/jama.2011.1830. PMC:3350308. PMID:22161946.
  87. ^ O'Connor PG (فبراير 2012). "Amphetamines". Merck Manual for Health Care Professionals. Merck. مؤرشف من الأصل في 2023-07-11. اطلع عليه بتاريخ 2012-05-08.
  88. ^ أ ب Childs E، de Wit H (مايو 2009). "Amphetamine-induced place preference in humans". Biological Psychiatry. ج. 65 ع. 10: 900–904. DOI:10.1016/j.biopsych.2008.11.016. PMC:2693956. PMID:19111278.
  89. ^ اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع Addiction glossary
  90. ^ أ ب ت Renthal W, Nestler EJ (سبتمبر 2009). "Chromatin regulation in drug addiction and depression". Dialogues in Clinical Neuroscience. ج. 11 ع. 3: 257–268. PMC:2834246. PMID:19877494.
    Figure 2: Psychostimulant-induced signaling events
  91. ^ Broussard JI (يناير 2012). "Co-transmission of dopamine and glutamate". The Journal of General Physiology. ج. 139 ع. 1: 93–96. DOI:10.1085/jgp.201110659. PMC:3250102. PMID:22200950.
  92. ^ Kanehisa Laboratories (10 أكتوبر 2014). "Amphetamine – Homo sapiens (human)". KEGG Pathway. اطلع عليه بتاريخ 2014-10-31.
  93. ^ Cadet JL، Brannock C، Jayanthi S، Krasnova IN (2015). "Transcriptional and epigenetic substrates of methamphetamine addiction and withdrawal: evidence from a long-access self-administration model in the rat". Molecular Neurobiology. ج. 51 ع. 2: 696–717 (Figure 1). DOI:10.1007/s12035-014-8776-8. PMC:4359351. PMID:24939695.
  94. ^ أ ب ت Robison AJ, Nestler EJ (نوفمبر 2011). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Nature Reviews Neuroscience. ج. 12 ع. 11: 623–637. DOI:10.1038/nrn3111. PMC:3272277. PMID:21989194.
    Figure 4: Epigenetic basis of drug regulation of gene expression
  95. ^ أ ب ت Nestler EJ (ديسمبر 2012). "Transcriptional mechanisms of drug addiction". Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. ج. 10 ع. 3: 136–143. DOI:10.9758/cpn.2012.10.3.136. PMC:3569166. PMID:23430970.
  96. ^ Nestler EJ (أكتوبر 2008). "Transcriptional mechanisms of addiction: Role of ΔFosB". Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. ج. 363 ع. 1507: 3245–3255. DOI:10.1098/rstb.2008.0067. PMC:2607320. PMID:18640924.
  97. ^ Kanehisa Laboratories (10 أكتوبر 2014). "Amphetamine – Homo sapiens (human)". KEGG Pathway. مؤرشف من الأصل في 2023-07-12. اطلع عليه بتاريخ 2014-10-31.
  98. ^ أ ب ت ث ج ح Nechifor M (مارس 2008). "Magnesium in drug dependences". Magnesium Research. ج. 21 ع. 1: 5–15. DOI:10.1684/mrh.2008.0124 (غير نشط 31 ديسمبر 2022). PMID:18557129. مؤرشف من الأصل في 2022-10-22.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: وصلة دوي غير نشطة منذ 2022 (link)
  99. ^ أ ب ت ث اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع Cellular basis
  100. ^ أ ب ت ث ج Ruffle JK (نوفمبر 2014). "Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?". The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. ج. 40 ع. 6: 428–437. DOI:10.3109/00952990.2014.933840. PMID:25083822. S2CID:19157711. ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure.
  101. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز Robison AJ، Nestler EJ (نوفمبر 2011). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Nature Reviews Neuroscience. ج. 12 ع. 11: 623–637. DOI:10.1038/nrn3111. PMC:3272277. PMID:21989194.
  102. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك Olsen CM (ديسمبر 2011). "Natural rewards, neuroplasticity, and non-drug addictions". Neuropharmacology. ج. 61 ع. 7: 1109–1122. DOI:10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. PMC:3139704. PMID:21459101.
  103. ^ أ ب ت ث Lynch WJ، Peterson AB، Sanchez V، Abel J، Smith MA (سبتمبر 2013). "Exercise as a novel treatment for drug addiction: a neurobiological and stage-dependent hypothesis". Neuroscience & Biobehavioral Reviews. ج. 37 ع. 8: 1622–1644. DOI:10.1016/j.neubiorev.2013.06.011. PMC:3788047. PMID:23806439.
  104. ^ أ ب ت Zhou Y، Zhao M، Zhou C، Li R (يوليو 2015). "Sex differences in drug addiction and response to exercise intervention: From human to animal studies". Frontiers in Neuroendocrinology. ج. 40: 24–41. DOI:10.1016/j.yfrne.2015.07.001. PMC:4712120. PMID:26182835.
  105. ^ أ ب ت Linke SE، Ussher M (يناير 2015). "Exercise-based treatments for substance use disorders: evidence, theory, and practicality". The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. ج. 41 ع. 1: 7–15. DOI:10.3109/00952990.2014.976708. PMC:4831948. PMID:25397661.
  106. ^ Hyman SE، Malenka RC، Nestler EJ (يوليو 2006). "Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory" (PDF). Annual Review of Neuroscience. ج. 29: 565–598. DOI:10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009. PMID:16776597. S2CID:15139406. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2018-09-19.
  107. ^ أ ب ت Steiner H، Van Waes V (يناير 2013). "Addiction-related gene regulation: risks of exposure to cognitive enhancers vs. other psychostimulants". Progress in Neurobiology. ج. 100: 60–80. DOI:10.1016/j.pneurobio.2012.10.001. PMC:3525776. PMID:23085425.
  108. ^ Malenka RC، Nestler EJ، Hyman SE (2009). "Chapter 4: Signal Transduction in the Brain". Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ط. 2nd). New York, USA: McGraw-Hill Medical. ص. 94. ISBN:9780071481274.
  109. ^ Fos على موقع The Free Dictionary نسخة محفوظة 2023-07-13 على موقع واي باك مشين.
  110. ^ الأسماء الكاملة لمختصرات بعض عوامل النسخ والكينازات نسخة محفوظة 2023-07-15 على موقع واي باك مشين.
  111. ^ Kanehisa Laboratories (29 أكتوبر 2014). "Alcoholism – Homo sapiens (human)". KEGG Pathway. مؤرشف من الأصل في 2023-07-13. اطلع عليه بتاريخ 2014-10-31.
  112. ^ Kim Y، Teylan MA، Baron M، Sands A، Nairn AC، Greengard P (فبراير 2009). "Methylphenidate-induced dendritic spine formation and DeltaFosB expression in nucleus accumbens". Proceedings of the National Academy of Sciences. ج. 106 ع. 8: 2915–2920. DOI:10.1073/pnas.0813179106. PMC:2650365. PMID:19202072.
  113. ^ أ ب Nestler EJ (يناير 2014). "Epigenetic mechanisms of drug addiction". Neuropharmacology. ج. 76 ع. Pt B: 259–268. DOI:10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. PMC:3766384. PMID:23643695.
  114. ^ أ ب Biliński P، Wojtyła A، Kapka-Skrzypczak L، Chwedorowicz R، Cyranka M، Studziński T (2012). "Epigenetic regulation in drug addiction". Annals of Agricultural and Environmental Medicine. ج. 19 ع. 3: 491–496. PMID:23020045. مؤرشف من الأصل في 2023-06-30.
  115. ^ Kennedy PJ، Feng J، Robison AJ، Maze I، Badimon A، Mouzon E، Chaudhury D، Damez-Werno DM، Haggarty SJ، Han MH، Bassel-Duby R، Olson EN، Nestler EJ (أبريل 2013). "Class I HDAC inhibition blocks cocaine-induced plasticity by targeted changes in histone methylation". Nature Neuroscience. ج. 16 ع. 4: 434–440. DOI:10.1038/nn.3354. PMC:3609040. PMID:23475113.
  116. ^ Whalley K (ديسمبر 2014). "Psychiatric disorders: a feat of epigenetic engineering". Nature Reviews. Neuroscience. ج. 15 ع. 12: 768–769. DOI:10.1038/nrn3869. PMID:25409693. S2CID:11513288.
  117. ^ أ ب Blum K، Werner T، Carnes S، Carnes P، Bowirrat A، Giordano J، Oscar-Berman M، Gold M (مارس 2012). "Sex, drugs, and rock 'n' roll: hypothesizing common mesolimbic activation as a function of reward gene polymorphisms". Journal of Psychoactive Drugs. ج. 44 ع. 1: 38–55. DOI:10.1080/02791072.2012.662112. PMC:4040958. PMID:22641964.
  118. ^ Pitchers KK، Vialou V، Nestler EJ، Laviolette SR، Lehman MN، Coolen LM (فبراير 2013). "Natural and drug rewards act on common neural plasticity mechanisms with ΔFosB as a key mediator". The Journal of Neuroscience. ج. 33 ع. 8: 3434–3442. DOI:10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013. PMC:3865508. PMID:23426671.
  119. ^ Beloate LN، Weems PW، Casey GR، Webb IC، Coolen LM (فبراير 2016). "Nucleus accumbens NMDA receptor activation regulates amphetamine cross-sensitization and deltaFosB expression following sexual experience in male rats". Neuropharmacology. ج. 101: 154–164. DOI:10.1016/j.neuropharm.2015.09.023. PMID:26391065. S2CID:25317397.
  120. ^ أ ب ت ث Chan B، Freeman M، Kondo K، Ayers C، Montgomery J، Paynter R، Kansagara D (ديسمبر 2019). "Pharmacotherapy for methamphetamine/amphetamine use disorder-a systematic review and meta-analysis". Addiction. ج. 114 ع. 12: 2122–2136. DOI:10.1111/add.14755. PMID:31328345. S2CID:198136436.
  121. ^ Stoops WW، Rush CR (مايو 2014). "Combination pharmacotherapies for stimulant use disorder: a review of clinical findings and recommendations for future research". Expert Review of Clinical Pharmacology. ج. 7 ع. 3: 363–374. DOI:10.1586/17512433.2014.909283. PMC:4017926. PMID:24716825.
  122. ^ أ ب Jing L، Li JX (أغسطس 2015). "Trace amine-associated receptor 1: A promising target for the treatment of psychostimulant addiction". European Journal of Pharmacology. ج. 761: 345–352. DOI:10.1016/j.ejphar.2015.06.019. PMC:4532615. PMID:26092759.
  123. ^ أ ب Malenka RC، Nestler EJ، Hyman SE (2009). "Chapter 5: Excitatory and Inhibitory Amino Acids". Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ط. 2nd). New York, USA: McGraw-Hill Medical. ص. 124–125. ISBN:9780071481274.
  124. ^ أ ب De Crescenzo F، Ciabattini M، D'Alò GL، De Giorgi R، Del Giovane C، Cassar C، Janiri L، Clark N، Ostacher MJ، Cipriani A (ديسمبر 2018). "Comparative efficacy and acceptability of psychosocial interventions for individuals with cocaine and amphetamine addiction: A systematic review and network meta-analysis". PLOS Medicine. ج. 15 ع. 12: e1002715. DOI:10.1371/journal.pmed.1002715. PMC:6306153. PMID:30586362.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  125. ^ أ ب ت Carroll ME، Smethells JR (فبراير 2016). "Sex Differences in Behavioral Dyscontrol: Role in Drug Addiction and Novel Treatments". Frontiers in Psychiatry. ج. 6: 175. DOI:10.3389/fpsyt.2015.00175. PMC:4745113. PMID:26903885.
  126. ^ Perez-Mana C، Castells X، Torrens M، Capella D، Farre M (سبتمبر 2013). "Efficacy of psychostimulant drugs for amphetamine abuse or dependence". Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 9 ع. 9: CD009695. DOI:10.1002/14651858.CD009695.pub2. PMID:23996457.
  127. ^ "Amphetamines: Drug Use and Abuse". Merck Manual Home Edition. Merck. فبراير 2003. مؤرشف من الأصل في 2007-02-17. اطلع عليه بتاريخ 2007-02-28.
  128. ^ أ ب ت ث Shoptaw SJ، Kao U، Heinzerling K، Ling W (أبريل 2009). Shoptaw SJ (المحرر). "Treatment for amphetamine withdrawal". Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 2009 ع. 2: CD003021. DOI:10.1002/14651858.CD003021.pub2. PMC:7138250. PMID:19370579.
  129. ^ أ ب Spiller HA، Hays HL، Aleguas A (يونيو 2013). "Overdose of drugs for attention-deficit hyperactivity disorder: clinical presentation, mechanisms of toxicity, and management". CNS Drugs. ج. 27 ع. 7: 531–543. DOI:10.1007/s40263-013-0084-8. PMID:23757186. S2CID:40931380. Amphetamine, dextroamphetamine, and methylphenidate act as substrates for the cellular monoamine transporter, especially the dopamine transporter (DAT) and less so the norepinephrine (NET) and serotonin transporter. The mechanism of toxicity is primarily related to excessive extracellular dopamine, norepinephrine, and serotonin.
  130. ^ Collaborators (2015). "Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013". The Lancet. ج. 385 ع. 9963: 117–171. DOI:10.1016/S0140-6736(14)61682-2. hdl:11655/15525. PMC:4340604. PMID:25530442. Amphetamine use disorders ... 3,788 (3,425–4,145)
  131. ^ Greene SL، Kerr F، Braitberg G (أكتوبر 2008). "Review article: amphetamines and related drugs of abuse". Emergency Medicine Australasia. ج. 20 ع. 5: 391–402. DOI:10.1111/j.1742-6723.2008.01114.x. PMID:18973636. S2CID:20755466.
  132. ^ Albertson TE (2011). "Amphetamines". Poisoning & Drug Overdose (ط. 6th). New York: McGraw-Hill Medical. ص. 77–79. ISBN:9780071668330.
  133. ^ Advokat C (يوليو 2007). "Update on amphetamine neurotoxicity and its relevance to the treatment of ADHD". Journal of Attention Disorders. ج. 11 ع. 1: 8–16. DOI:10.1177/1087054706295605. PMID:17606768. S2CID:7582744.
  134. ^ أ ب ت ث Bowyer JF، Hanig JP (نوفمبر 2014). "Amphetamine- and methamphetamine-induced hyperthermia: Implications of the effects produced in brain vasculature and peripheral organs to forebrain neurotoxicity". Temperature. ج. 1 ع. 3: 172–182. DOI:10.4161/23328940.2014.982049. PMC:5008711. PMID:27626044. Hyperthermia alone does not produce amphetamine-like neurotoxicity but AMPH and METH exposures that do not produce hyperthermia (≥40 °C) are minimally neurotoxic. Hyperthermia likely enhances AMPH and METH neurotoxicity directly through disruption of protein function, ion channels and enhanced ROS production. ... The hyperthermia and the hypertension produced by high doses amphetamines are a primary cause of transient breakdowns in the blood-brain barrier (BBB) resulting in concomitant regional neurodegeneration and neuroinflammation in laboratory animals. ... In animal models that evaluate the neurotoxicity of AMPH and METH, it is quite clear that hyperthermia is one of the essential components necessary for the production of histological signs of dopamine terminal damage and neurodegeneration in cortex, striatum, thalamus and hippocampus.
  135. ^ "Amphetamine". United States National Library of Medicine – Toxicology Data Network. Hazardous Substances Data Bank. مؤرشف من الأصل في 2017-10-02. اطلع عليه بتاريخ 2017-10-02. Direct toxic damage to vessels seems unlikely because of the dilution that occurs before the drug reaches the cerebral circulation.
  136. ^ Malenka RC، Nestler EJ، Hyman SE (2009). "Chapter 15: Reinforcement and addictive disorders". Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (ط. 2nd). New York, USA: McGraw-Hill Medical. ص. 370. ISBN:9780071481274. Unlike cocaine and amphetamine, methamphetamine is directly toxic to midbrain dopamine neurons.
  137. ^ اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع pmid22392347
  138. ^ Sulzer D، Zecca L (فبراير 2000). "Intraneuronal dopamine-quinone synthesis: a review". Neurotoxicity Research. ج. 1 ع. 3: 181–195. DOI:10.1007/BF03033289. PMID:12835101. S2CID:21892355.
  139. ^ Miyazaki I، Asanuma M (يونيو 2008). "Dopaminergic neuron-specific oxidative stress caused by dopamine itself" (PDF). Acta Medica Okayama. ج. 62 ع. 3: 141–150. DOI:10.18926/AMO/30942. PMID:18596830. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2024-01-21.
  140. ^ Hofmann FG (1983). A Handbook on Drug and Alcohol Abuse: The Biomedical Aspects (ط. 2nd). New York, USA: Oxford University Press. ص. 329. ISBN:9780195030570.
  141. ^ Hasenhuetl PS، Bhat S، Freissmuth M، Sandtner W (مارس 2019). "Functional Selectivity and Partial Efficacy at the Monoamine Transporters: A Unified Model of Allosteric Modulation and Amphetamine-Induced Substrate Release". Molecular Pharmacology. ج. 95 ع. 3: 303–312. DOI:10.1124/mol.118.114793. PMID:30567955. S2CID:58557130.
  142. ^ Krause J (أبريل 2008). "SPECT and PET of the dopamine transporter in attention-deficit/hyperactivity disorder". Expert Review of Neurotherapeutics. ج. 8 ع. 4: 611–625. DOI:10.1586/14737175.8.4.611. PMID:18416663. S2CID:24589993.
  143. ^ أ ب Scholze P، Nørregaard L، Singer EA، Freissmuth M، Gether U، Sitte HH (يونيو 2002). "The role of zinc ions in reverse transport mediated by monoamine transporters". Journal of Biological Chemistry. ج. 277 ع. 24: 21505–21513. DOI:10.1074/jbc.M112265200. PMID:11940571. S2CID:10521850.
  144. ^ Kahlig KM، Lute BJ، Wei Y، Loland CJ، Gether U، Javitch JA، Galli A (أغسطس 2006). "Regulation of dopamine transporter trafficking by intracellular amphetamine". Molecular Pharmacology. ج. 70 ع. 2: 542–548. DOI:10.1124/mol.106.023952. PMID:16684900. S2CID:10317113.
  145. ^ Scassellati C، Bonvicini C، Faraone SV، Gennarelli M (أكتوبر 2012). "Biomarkers and attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analyses". Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. ج. 51 ع. 10: 1003–1019.e20. DOI:10.1016/j.jaac.2012.08.015. PMID:23021477.
  146. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص Eiden LE، Weihe E (يناير 2011). "VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse". Annals of the New York Academy of Sciences. ج. 1216 ع. 1: 86–98. DOI:10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMC:4183197. PMID:21272013.
  147. ^ أ ب ت ث Sulzer D، Cragg SJ، Rice ME (أغسطس 2016). "Striatal dopamine neurotransmission: regulation of release and uptake". Basal Ganglia. ج. 6 ع. 3: 123–148. DOI:10.1016/j.baga.2016.02.001. PMC:4850498. PMID:27141430.
  148. ^ أ ب Ledonne A، Berretta N، Davoli A، Rizzo GR، Bernardi G، Mercuri NB (يوليو 2011). "Electrophysiological effects of trace amines on mesencephalic dopaminergic neurons". Frontiers in Systems Neuroscience. ج. 5: 56. DOI:10.3389/fnsys.2011.00056. PMC:3131148. PMID:21772817.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  149. ^ اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع Genatlas TAAR1
  150. ^ أ ب ت ث ج ح Underhill SM، Wheeler DS، Li M، Watts SD، Ingram SL، Amara SG (يوليو 2014). "Amphetamine modulates excitatory neurotransmission through endocytosis of the glutamate transporter EAAT3 in dopamine neurons". Neuron. ج. 83 ع. 2: 404–416. DOI:10.1016/j.neuron.2014.05.043. PMC:4159050. PMID:25033183. وسم <ref> غير صالح؛ الاسم "EAAT3" معرف أكثر من مرة بمحتويات مختلفة.
  151. ^ أ ب Vaughan RA، Foster JD (سبتمبر 2013). "Mechanisms of dopamine transporter regulation in normal and disease states". Trends Pharmacol. Sci. ج. 34 ع. 9: 489–496. DOI:10.1016/j.tips.2013.07.005. PMC:3831354. PMID:23968642. وسم <ref> غير صالح؛ الاسم "DAT regulation review" معرف أكثر من مرة بمحتويات مختلفة.
  152. ^ أ ب Maguire JJ، Davenport AP (2 ديسمبر 2014). "TA1 receptor". IUPHAR database. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. مؤرشف من الأصل في 2015-06-29. اطلع عليه بتاريخ 2014-12-08.
  153. ^ Borowsky B، Adham N، Jones KA، Raddatz R، Artymyshyn R، Ogozalek KL، Durkin MM، Lakhlani PP، Bonini JA، Pathirana S، Boyle N، Pu X، Kouranova E، Lichtblau H، Ochoa FY، Branchek TA، Gerald C (يوليو 2001). "Trace amines: identification of a family of mammalian G protein-coupled receptors". Proceedings of the National Academy of Sciences. ج. 98 ع. 16: 8966–8971. Bibcode:2001PNAS...98.8966B. DOI:10.1073/pnas.151105198. PMC:55357. PMID:11459929.
  154. ^ أ ب "SLC18 family of vesicular amine transporters". IUPHAR database. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. مؤرشف من الأصل في 2023-09-29. اطلع عليه بتاريخ 2015-11-13.
  155. ^ أ ب ت ث "SLC1A1 solute carrier family 1 (neuronal/epithelial high affinity glutamate transporter, system Xag), member 1 [ Homo sapiens (human) ]". NCBI Gene. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. مؤرشف من الأصل في 2023-07-20. اطلع عليه بتاريخ 2014-11-11.
  156. ^ Zhu HJ، Appel DI، Gründemann D، Markowitz JS (يوليو 2010). "Interaction of organic cation transporter 3 (SLC22A3) and amphetamine". Journal of Neurochemistry. ج. 114 ع. 1: 142–149. DOI:10.1111/j.1471-4159.2010.06738.x. PMC:3775896. PMID:20402963.
  157. ^ Rytting E، Audus KL (يناير 2005). "Novel organic cation transporter 2-mediated carnitine uptake in placental choriocarcinoma (BeWo) cells". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. ج. 312 ع. 1: 192–198. DOI:10.1124/jpet.104.072363. PMID:15316089. S2CID:31465243.
  158. ^ Inazu M, Takeda H, Matsumiya T (Aug 2003). "[The role of glial monoamine transporters in the central nervous system]". Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi (باليابانية). 23 (4): 171–178. PMID:13677912.
  159. ^ أ ب ت Vicentic A، Jones DC (فبراير 2007). "The CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) system in appetite and drug addiction". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. ج. 320 ع. 2: 499–506. DOI:10.1124/jpet.105.091512. PMID:16840648. S2CID:14212763.
  160. ^ Zhang M، Han L، Xu Y (يونيو 2012). "Roles of cocaine- and amphetamine-regulated transcript in the central nervous system". Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. ج. 39 ع. 6: 586–592. DOI:10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x. PMID:22077697. S2CID:25134612.
  161. ^ أ ب Rogge G، Jones D، Hubert GW، Lin Y، Kuhar MJ (أكتوبر 2008). "CART peptides: regulators of body weight, reward and other functions". Nature Reviews Neuroscience. ج. 9 ع. 10: 747–758. DOI:10.1038/nrn2493. PMC:4418456. PMID:18802445.
  162. ^ Lin Y، Hall RA، Kuhar MJ (أكتوبر 2011). "CART peptide stimulation of G protein-mediated signaling in differentiated PC12 cells: identification of PACAP 6–38 as a CART receptor antagonist". Neuropeptides. ج. 45 ع. 5: 351–358. DOI:10.1016/j.npep.2011.07.006. PMC:3170513. PMID:21855138.
  163. ^ Monoamine oxidase (Homo sapiens). Technische Universität Braunschweig. 1 يناير 2014. مؤرشف من الأصل في 2023-09-03. اطلع عليه بتاريخ 2014-05-04. {{استشهاد بموسوعة}}: |عمل= تُجوهل (مساعدة)
  164. ^ أ ب ت "Targets". Amphetamine. University of Alberta. مؤرشف من الأصل في 2023-08-15. اطلع عليه بتاريخ 2015-02-24. {{استشهاد بموسوعة}}: |موقع= تُجوهل (مساعدة)
  165. ^ أ ب Toll L، Berzetei-Gurske IP، Polgar WE، Brandt SR، Adapa ID، Rodriguez L، Schwartz RW، Haggart D، O'Brien A، White A، Kennedy JM، Craymer K، Farrington L، Auh JS (مارس 1998). "Standard binding and functional assays related to medications development division testing for potential cocaine and opiate narcotic treatment medications". NIDA Research Monograph. ج. 178: 440–466. PMID:9686407.
  166. ^ أ ب Finnema SJ، Scheinin M، Shahid M، Lehto J، Borroni E، Bang-Andersen B، Sallinen J، Wong E، Farde L، Halldin C، Grimwood S (نوفمبر 2015). "Application of cross-species PET imaging to assess neurotransmitter release in brain". Psychopharmacology. ج. 232 ع. 21–22: 4129–4157. DOI:10.1007/s00213-015-3938-6. PMC:4600473. PMID:25921033.
  167. ^ أ ب Loseth GE، Ellingsen DM، Leknes S (ديسمبر 2014). "State-dependent μ-opioid modulation of social motivation". Frontiers in Behavioral Neuroscience. ج. 8: 430. DOI:10.3389/fnbeh.2014.00430. PMC:4264475. PMID:25565999.
  168. ^ أ ب Colasanti A، Searle GE، Long CJ، Hill SP، Reiley RR، Quelch D، Erritzoe D، Tziortzi AC، Reed LJ، Lingford-Hughes AR، Waldman AD، Schruers KR، Matthews PM، Gunn RN، Nutt DJ، Rabiner EA (سبتمبر 2012). "Endogenous opioid release in the human brain reward system induced by acute amphetamine administration". Biological Psychiatry. ج. 72 ع. 5: 371–377. DOI:10.1016/j.biopsych.2012.01.027. PMID:22386378. S2CID:18555036.
  169. ^ أ ب ت Gunne LM (2013). "Effects of Amphetamines in Humans". Drug Addiction II: Amphetamine, Psychotogen, and Marihuana Dependence. Berlin, Germany; Heidelberg, Germany: Springer. ص. 247–260. ISBN:9783642667091. اطلع عليه بتاريخ 2015-12-04.
  170. ^ أ ب ت Oswald LM، Wong DF، McCaul M، Zhou Y، Kuwabara H، Choi L، Brasic J، Wand GS (أبريل 2005). "Relationships among ventral striatal dopamine release, cortisol secretion, and subjective responses to amphetamine". Neuropsychopharmacology. ج. 30 ع. 4: 821–832. DOI:10.1038/sj.npp.1300667. PMID:15702139. S2CID:12302237.
  171. ^ أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر Angeli A، Vaiano F، Mari F، Bertol E، Supuran CT (ديسمبر 2017). "Psychoactive substances belonging to the amphetamine class potently activate brain carbonic anhydrase isoforms VA, VB, VII, and XII". Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. ج. 32 ع. 1: 1253–1259. DOI:10.1080/14756366.2017.1375485. PMC:6009978. PMID:28936885.
  172. ^ Lewin AH، Miller GM، Gilmour B (ديسمبر 2011). "Trace amine-associated receptor 1 is a stereoselective binding site for compounds in the amphetamine class". Bioorganic & Medicinal Chemistry. ج. 19 ع. 23: 7044–7048. DOI:10.1016/j.bmc.2011.10.007.